PL61531B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 02.VII.1966 Niemiecka Republika Federalna Opublikowano: 5. II. 1971 61531 KI. 12 p, 8/01 MKP C 07 d, 49/18 UKD Wspóltwórcy wynalazku: Volker Koppe, Karl Schulte, Siegmund Som- mer, Helmut Muller Calgan Wlasciciel patentu: E. Merck Aktiengesellschaft, Darmstadt (Niemiecka Republika Federalna) Sposób wytwarzania 3-(piperazynoalkilo)-pirazoli Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 3-(piperazynoalkilo)-pirazoli o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, Ar oznacza rod¬ nik fenylowy, ewentualnie podstawiony jediny/m lub kilkoma rodnikami alkilowymi i/lub grupami alkoksylowymi o 1—4 atomach wegla, grupa trój- fluorometylowa d/lub atomami chlorowca, zas n oznacza liczbe calkowita 1—4, jak równiez soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami.

Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1, w którym R, Ar i n maja wyzej podane znaczenie, maja cen¬ ne wlasciwosci farmakologiczne. Substancje te sa dobrze znoszone przez organizmy, a równoczesnie dzialaja tluimiaco na uklad centralny, na przy¬ klad powoduja przedluzenie narkozy i jej spote¬ gowanie, dzialaja uspokajajaco i/lub neuroleptycz- nie. Stwierdzono takze, ze zwiazki te powoduja obnizenie cisnienia krwi, poteguja wzglednie pobu- budzaja wydzielanie adrenaliny albo noradrenali¬ ny, na przyklad pobudzaja dzialanie grasicy i przeciwdzialaja tetrabenzynie, a poza tym maja wlasciwosci przeciwhistaminowe i przeciwdzialaja skurczowi oskrzeli.

Wyniki, jakie osiaga .sie przy stosowaniu itych zwiazków w próbach potegowania .narkozy, wy¬ konanych w oparciu o metode Jansson'a i im.

[J. Med. Pharm. Chem. 1. 2&1-297 (1959)] w odnie¬ sieniu do szczurów przy uzyciu nie siegajacych progu narkozy dawek 7,5 mg/kg szesciobarbitalanu 25 sodowego dozylnie, podano w ponizszej tabeli. W tabeli tej podano wielkosc dawek EDso podskór¬ nie w mg/kg, a w nawiasach podano graniczne wartosci dawek EDso ustalone metoda statystyczna.

T a Substancja 3-2-(N'-m-chlorofeny- lo-piperaizyno)-etylo- -5-metylopirazol 3-2-(N'-im-,tolilopipeira- syno)-etylo-5-rnetylopi- razol Dhlcropromazyna 'substancja porównaw¬ cza) b 1 i c a Czas dziala¬ nia (minut) 30 30 30 60 ED50 w mg/kg 1,5 (1,2—1,9) , 3,4 (2,7—4,2) 6,1 (5,3—7,1) 1 7,0 (6,2—7,9) 1 Z taiblicy tej wynika, ze zwiazki otrzymywa¬ ne sposobem wedlug wynalazku sa dwukrotnie, a niektóre nawet prawie czterokrotnie sku¬ teczniejsze niz chloroprornazyna. Zwiazki te mo¬ ga byc stosowane jako srodki lecznicze, a takze jako produkty posrednie do wytwarzania innych srodków leczniczych.

Sposó.b wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazki o wzorze 2, w iktórym R i n maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe wodomtle- 6153161531 nowa, ewentualnie zeatryfikowana tak, iz jest zdolna do reakcji, poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze 3, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie lub zwiazek o wzorze 4, w którym R i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie rea¬ kcji ze zwiazkiem o wzorze 5, w którym Ar i X maja wyzej podane znaczenie, przy czym obie gru¬ py oznaczone symbolami X moga takze razem o- znaczac atom tlenu, albo tez zwiazek o wzorze 6, w którym R i n maja wyzej podane znaczenie, a X ma znaczenie podane dla wzoru 5, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 7, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie lub zwiazek o wzorze 8, w którym R, Ar i n maja wyzej podane znacze¬ nie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 9, w którym X ma znaczenie podane dla wzoru 5 albo zwiazek o wzorze 10, w którym R, Ar i r.i maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z hydrazyna, albo tez zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym R, Ar i n maja wyzej podane znaczenie i któ¬ ry zawiera dodatkowo jedna lub kilka grup daja¬ cych sie zastepowac wodorem i/lub jedno albo kilka wiazan wielokrotnych pomiedzy atomami wegla, poddaje sie dzialaniu wodoru lub znanych zwiazków redukujacych.

Otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie traktuje sie kwasem, przeprowadzajac go w fi¬ zjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwascm lub tez z otrzymanej soli addycyjnej z kwasem uwalnia sie zasade* o wzorze 1.

Jako rodniki alkilowe w resztach R oraz Ar brane sa pod uwage rodniki -metylowe, etylowe, n-propylowe, izopropylowe, n-butylowe, izobuty- lowe, a takze II-rzed. -butylowe oraz III-rzed. -butylowe.

Reszta Ar oznacza korzystnie rodnik fenylowy, o-, m- lub p-'tclilowy, 2,4-dwumetylofenylowy, o-, m- lub p-etylofenylowy, p-izoprcpylofenylowy, 2-metylo-5-izopropylofenylowy, o:, m- lub p-rne- toksyfenylowy, 3,4-dwumetoksyfemylowy, 3,4,5-trój- metoksyfenylowy, 2-imeitolksy-5-imetylofenyLowy, o-, m- lub p-etoksyfenylowy, o-, m- lub p->trój- fluorometylofenylowy, o-, m- lub p-fluorofenylo- wy, o-, m- lub p-chlorofenylowy, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- lub 3,5-dwuchlorofenylowy, 2,4,6-trójchlo- rofenylowy, c-, m- lub p-bromofenylowy, 2,4-dwu- bromofenylowy, o-, m- lub p-jodofenylowy.

Rodnik -CnH2n — oznacza korzystnie rodnik -(CH2)n-, na przyklad rodnik -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2CH2CH2- lub -CH2CH2CH2CH2-. Moze on tez oznaczac rodnik -CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(C2H5)-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)OH2-, -CH2CH2CH CH2-,-CH2CH(C2H5)-, -CH(n-C3H7)- lub -CH(izo- -C3H7)-.

Przy okreslaniu symbolu X pod mianem zestry- fikowanych i zdolnych do reakcji grup wodorotle¬ nowych nalezy rozumiec takie, które przy reakcji z amina moga byc zastepowane grupa aminowa, korzystnie grupy acyloksylowe, jak grupa aceto- ksylowa, metaincsulfonyloksylowa, p-toluenosulfo- nyloksylowa, a takze chlor, brom lub jod. Mozna takze, w warunkach redukujacych, stosowac ta¬ kie zwiazki wyjsciowe o wzorach 2,5,6 lub 9, ale które na miejscu jednej lub dwóch reszt CH2X maja grupy aldehydowe, estrowe lub inne grupy 0 wyzszym stopniu utlenienia, które w warun¬ kach reakcji ulegaja redukcji na grupy CH2OH.

Zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie korzystnie 5 przez reakcje 3-(chlorowcoallkilo)-pirazoli lub ich analogów o wzorze 2 z podstawionymi w pozycji 1 piperazynami o wzorze 3.

Jaiko zwiazkll wyjsciowe o wzorze 2 bierze sie pod uwage przede wszystkim pochodne 3-chloro- io metylowe, 3-ibromometylowe, 3-jodometylowe, 3- -hydroiksymeitylowe, 3-i(l-ichlonoetylowe), 3-(l-ibro- moetylowe), 3-(l-jodoeitylowe), 3-i(l-ihydroiksyety- lowe), 3-i(2-ichloiroetylo,we), 3-{2-lbromoeitylowe), 3-<2-j;odoetylowe), 3-i(2-hydiroksyetylowe), 3-(2-chlo- 15 ropropylowe), 3-(3-lbromopropylowe), 3-i(3-ijOdopro- pylowe), 3-(3-hydroksypropylowe), 3-(4-chlorc bu¬ tylowe), 3-(4-bromobutylowe), 3-(4-jodobutylowe), 3-;(4-hydiroiksybutylowe), a takze 5-imetylowe, 5-ety- lowe, 5-n-propylowe, 5-iiizop'ropylowe i 5-m-bu:tylo- 20 we wspomnianych izwiazikóiw oraz estry, zwlaszcza metano- i p-itoluenosulfoniany wspomnianych zwiazków hydroksylowych.

Jako zwiazki o wzorze 3 szczególnie nadaja sie nastepujace piperazyny: N-fenylo-, N-o-tolilo-, N- 25 -m-tolilo-, N-p-tolilo-, N-p-etylofenylo-, N-o-me- toksyfenylo-, N-im-metoksyfenylo, N-p-metoksyfe- nylo-, N-o-trójfluoromeitylofenylo-, N-m-trójfluoro- metylofenylo-, N-p-trójfluorometylofenylo-, N-o- -fluorofenylo-, N-m-fluorofenylo-, N-p-fluorofeny- 30 lo-, N-o-chlorofenylo-, N-m-chlorofenylo-, N-p- -chlorofenylo-, N-o-bromofenylo-, N-m-bromofeny- lo-, N-p-bromofenylo-, N-o-jodofenylo-, N-m-jo- dofenylo-, oraz N-p-jodofenylopiperazyny.

Zwiazki o wzorze 2 i 3 sa albo znane, albo mc- 35 ga byc wytwarzane arnalogicznie do zwiazków zna¬ nych. Na przyklad mozna ester kwa.su pirazolo- - 3-karbonowego redukowac katalitycznie lub za pomoca wodorku liltowoglinowego na 3-hydroksy- meitylopirazole. 2-hydroksy-4-p,irony mozna za po- 40 moca hydrazyny przeprowadzac w hydrazydy kwa¬ su pirazolo-3-octowego, z których przez alkoholize mozna otrzymywac odpowiednie estry, a przez ich redukcje 3-'(2-hydroksyetylo)-piirazole. 3-(3-hydro- ksyprcpylo)-, wzglednie 3-(4-hydroksybutylo)-pira- 45 zole, to jest zwiazki o w^zorze 2, w którym X oz¬ nacza OH, a n = 3 lub 4? mozna otrzymywac przez kondensacje zwiazków Ikanbonylowych R-CO-CH3 z ^-butyrolaktonem lub <5-walerolaktonerr/ aa 2-hydroksy-2-acyloimetyloczterowodorofurany — 50 lub — pirany i nastepujaca po tym reakcje z hy¬ drazyna.

Odpowiednie izwiazki chlorowcowe, to jest zwiaz¬ ki o wzorze 2, w którym X oznacza chlor, brom lub jod, -otrzymuje sie z alkoholi przez dzialr.^ie 55 na przyklad chlorkiem tioinylu, bromowodorem lub jodowodorem, a odpowiednie acylany i estry kwasów sulfonowych otrzymuje sie przez 'znana estryfikacje na przyklad bezwodnikami kwasów lub halogenkami kwasów, na przyklad bezwodni- 60 kiem kwasu octowego, chlorkiem kwasu metano- lub p-toluemo.sulfonowego. Piperazyny o wzorze 3 otrzymuje sie przez reakcje amin o wzorze 7 z dwueltanoloamina, morfolina lub bis-(2-chloro ety- lo)-amina lub itez z piperazyn i halogenków, ko- 65 rzystnie bromków o wizorze ArX.5 Reakcje zwiazku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzo¬ rze 3 prowadzi' sile metodami typowymi dla alki¬ lowania amin. Mozna stapiac ze soba skladniki re¬ akcji bez uzycia iroapusizczalnika, ewentualnie w zamknietej rurze lub w autoklawie, a takze w obecnosci obojetnego' rozpuszczalnika, jak benzen, toluen, ksylen, ketony, ma przyklad aceton lub ,bu- tanon, alkohole, na przyklad metanol, etanol, czte¬ rowodórofur am lub dioksan, a ewentualnie z mie¬ szan ima tych rozpuszczalników lub ich mieszanina z woda.

Wskazane jest stosowanie srodka wiazacego kwas, na przyklad wodorotlenku, weglanu, kwasnego weglanu luib innej soli slabego kwasu ii metali al¬ kalicznych lub metali ziem alkalicznych, korzyst¬ nie sodu, potasu lub wapnia, wzglednie organicz¬ nej zasady, na przyklad trójetyloaimiiny, dwume- tyloaniliny, pitydyny lub chinoliny, alfbo tez pro¬ wadzic reakcje wobec nadmiaru pochodnej pipe¬ razyny o wzorze 3.

Czas trwania procesu izalezy od warunków, w jakich proces ten jest prowadzony i wynosi od kilku minut do 14 dni, a temperatura reakcji wa¬ ha sile w granicach O—200°C, a zwykle wynosi 100—130°C. Jezeli reakcje prowadzi sie bez roz¬ puszczalnika w temperaturze okolo 120°C, to do¬ biega ona konca w ciagu 1/2 — 2 godzin. Przy stosowaniu rozpuszczalników, dla osiagniecia dobrej wydajnosci konieczne jest ogrzewanie w ciagu 12 — 24 godzin.

Odmiana opisanego wyzej sposobu polega na tym, ze aldehyd o wzorze 11, w którym R ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 ato¬ mach wegla, a n oznacza iliczlbe 1—4, poddaje sie reakcji z piperazyna o wzorze 3 w warunkach stosowanych do katalitycznego uwodorniania i od¬ powiadajacych warunkom stosowanym dla [reduk¬ cyjnego alkilowania. Aldehydy o wzorze 11 otrzy¬ muje sie przez utlenianie odpowiednich alkoholi pierwszoirzedowych o wzorze 2, w którym X ozna¬ cza grupe wodorotlenowa.

Zwilaizki o wzorze 1 mozna tez otrzymywac przez reakcje 3-(aiminoalk:lo)-piirazolu o wzorze 4 ze zwiazkiem azotowym o wzorze 5. 3-'(aminoalkilo)- -pirazóle otrzymuje sie ze wspomnianych wyzej 3-(chlorowcoalkiilo)-pirazol:l o wzorze 2 przez re¬ akcje z amoniakiem lub z sola potasowa imidu kwasu ftalowego. Nadaja sie tu zwlaszcza: 3-am.i- nometylopirazol, 3-(i2-aimiinoetylo)-piiraizol, 3-i(3-a- miinopropylo)-piraizol, 3-i(4-iami!nobutylo)-pirazol •oraz pochodne 5-metylowe, 5-etylowe, 5-m-propy- lowe, 5-iizopropylowe oraz 5-n-butylowe tych zwiazków.

Jako zwiazki wyjsciowe o wzorze 5 nalezy wy¬ mienic przede wszysitkilm biis-i(2-€hloroetylo)-aini- line, bis-(2-ibroimoetylio)-1ainilliine, N-fenylomorfoli- ne oraz ich pochodne, podstawione w pierscieniiu aromatycznym analogicznie do wspomnianych wy¬ zej piperazyn o wzorze 3.

W celu wytwarzania izwiazków o wzorze 1 mo¬ zna tez postepowac odwrotnie, stosujac zwiazki azotowe o wzorze 6, wytworzone na przyklad przez reakcje 3-chlorowcoalkilopiirazoli o wzorze 2, w którym X oznacza chlor, brom lub jod, z dwueita- noloamina lub aminy o wzorze 4 z etyleinochloro- 61531 6 hydryna albo tlenkiem etylenu ii nastepujaca po tym przemiane grup wodorotlenowych w atomy chlorowca, na przyklad za pomoca chlorku tioriylu i poddawac je reakcji z aminami o wzorze 7 w 5 podolbnyclrwarunkach.

Jako zwiazki o wzorze 6 bierze sie pod uwage na przyklad 3-[ibis^(2-chloroetylo)-aiminometylo]- piilrazol, 3-[2-i(lbis-i(2-lchloroetylo)-amiino)-ertylo]-pi- razol, 3-[3-(bis-(2-chloroetylo)-amino)-propylo]-pi- ]0 razol i 3-[4-(bis—(2-chloroetylo)-amino)-butylo]-pi- razol oraz ich pochodne 5-imetylowe, 5-etylowe-, 5-in-propylowe, 5-izopropylowe i 5-n-ibutylowe, odpowiednie zwiazkil bis-'(2-foromoetylowe) i 3- -(morfolinoalkilo)-pirazole, które latwo mozna, otrzy- 15 mywac z 3-i(chlorowcoia4kilo)-[pdiraizoli i morfoliny, zas jako zwiazki o wzorze 7 stosuje sile na przy¬ klad aniline i jej pochodne, podstawione w aroma¬ tycznym pierscienóu grupa metylowa, etylowa, me- toksyloiwa, trójfluoirometylowa, fluorem, chlorem, 20 bromem i/lulb jodem.

Zwiazki o wzorze 1 mozna tez otrzymywac w ten sposób, ze NVpodstawione 3-(2-aminoetyloamino- alkilo)-ipi,raizole o wzoirtze 8 poddaje sie reakcji z dwuhalogenkami etylenu o wzorze 9, korzystnie, 25 z chlorkiem albo .bromkiem etylenu lub zwiazka¬ mi analogicznymi, celowo w obecnosdl czynników wiazacych kwas. Zwiazki o iwzorze 8 otrzymuje sie w wyniku reakcji aldehydu o wzorze 11 z pod¬ stawiona pochodna etylenodwuaminy o wzorze Ar- 30 -,NHCH2CH2NH2 i po katalitycznym uwodornieniu powstalej zasady Schiffa.

Ze zwiazków o wzorze 8 nalezy wymienic na pnzyklad 3-(2-ainii::ncetylO'amiino!metylo)-pirazol, 3-[2-(2-ainilinoetyloamiino)-etylio]-pi:lrazoll, 3-[3-<2- 35 -anilLnoe|tylO'amiino)^propylo]-piirazol, 3-[4-<2-ainil:- noetyloamiiino)-lbutylo]-piiraizol i ich pochodne pod¬ stawione w pierscieniu aromatycznym jak wyzej podano, jak równiez pochodne 5-metylowe, 5-ety¬ lowe, 5-in-propylowe, 5-izoipropylowe i 5-n-buty- 40 lowe tych izwiajzków. iReakcje zwiazków o wzorze 4 ze zwiazkami o wzorze 5, wzglednie zwiazków o wzorze 6 ze izwlilaz- kami 7 przebiegaja z reguly w warunkach opisa¬ nych wyzej w odniesieniu do reakcji zwiazków o 45 wzorze 2 i 3. Przy reakcji zwiazków o wzorze 8 i 9 stosuje sie na ogól nieco oistrzejlsize warunki, na przyklad ogrzewa sie, ewentualnie w obecnosci wyzej wrzacego, obojetnego rozpuszczalnika i moc¬ nej zasady, jak wodorotlenek sodowy lub weglan 50 sodowy i miesza w ciagu 6—18 godzin w tempera¬ turze 120—160°C.

Jezeli jako produkt wyjsciowy stosuje sie N- -podstawiona rnorfoline, Ito korzystnie gest ogrze¬ wac jej chlorowodorek wraz iz 3-(amimoalkiHo)-pi- 55 razolem w temperaturze 230—240°C, przy równo¬ czesnym oddestyloiwywaniu wody powstajacej w czasie reakcji.

Wedlug wynalazku mozna równiez poddawac reakcji zwiazek l,3^dwukar'bonylowy o wzorze 10 * 60 z hydrazyna. Proces ten przeibiega wedlug meted znanych w odniesieniu do wytwarzanlila pirazoli- ze zwiazków p-kanbonylowych i hydrazyn. Z re¬ guly wytwarza sie hydrazyny w warunkach reak¬ cji w rten sposóib, ze wodny lub alkoholowy roz- 65 twór siarczanu luib chlorowodorku traktuje sie61531 8 30 równowazna iloscia wodorotlenku sodowego lub potasowego. Do tego roztworu wkrapla sie zwia¬ zek o wzorze 10 ewentualnie w obojetnym, orga¬ nicznym rozpuszczalniku, jalk metanol, etanol, czterowodorofuran lub dioksan i/lub stosuje chlo- 5 dzemie, po czym konczy sie przez pozostawianie w spokoju lub mieszajac i/lub ogrzewajac.

Reakcja przebiega z reguly w temperaturze od 0° do temperatury wrzenia uzytego rozpuszczalni¬ ka ii dobiega konca po uplywie kilku minut do 10 10 godzin.

Zwiazki wyjsciowe o wzorze 10 mozna otrzymy¬ wac na przyklad przez reakcje zwiazków 1,3-idwu- karbonylowych chlorowcowanych w polozeniach koncowych, jak 1-bromo- lub 1-chloiropentanodion- 15 -(2,4), z arylopiperazymami o wzorze 3. Jako zwiaz¬ ki wyjsciowe o wzorze 10 bierze siiie pod uwage przede wszystkim l-(N'-fenylopiperazyno)-peinta- nodion-(2,4), -heksancdion-(2,4), -heptanodion-(2,4), -oktanodion-(2,4), -heksanodion-(3,5), -heptanodion- 20 -(3,5), -oktanodion-<3,5), no;nanodion-(3,5), -hepta- nod:on-(4,6), -oktanodion-(4,6), okta,nodiom-(5,7), i ich pochodne, podstawione jak wyzej podano w pierscieniu aromatycznym.

Wedlug wynalazku mozliwe jest równiez wytwa- 25 rzanie zwiazków o wzorze 1 w ten sposób, ze sto¬ suje sie produkt wstepny o takim samym szkie¬ lecie zasadniczym, ale zawierajacy dodatkowo je¬ szcze jedna lub kilka grup dajacych sie wymienic na wodór i/lub podwójnych wiazan C = C i ten produkt wstepny traktuje sie srodkami oddajacy¬ mi wodór.

Na przyklad mozna atomy chloru lub bromu w rdzeniu aromatycznym, w rdzeniu piirazolowym lub w lancuchu alkilemowym zastepowac wodorem przez katalityczne uwodornianie lub traktowanie chemicznymi srodkami redukujacymi. Tak na przy¬ klad mozna 5-chlorowcopirazole przeprowadzac w pochodne pirazolu nie zawierajace chlorowca trak¬ tujac cynkiem i kwasem solnym lub fosforem i jo- dowodcrem. W ten sposób na przyklad 5-bromo- -3-'(N'-fenylcp:perazynometylo)"pirazol, otrzymy¬ wany przez reakcje estru etylowego kwasu }'-N'- -fenylop:perazyno/-Cictowego z hydrazyna i reak¬ cje otrzymanego 3-(N'-fenylopipe1razynomeitylo)-pi- razolonu-(5)- z tlenobromkiem fosforu mozna re¬ dukowac na 3-(N'-fenylcp:perazynometylo)-pira- zol.

Produkty wyjsciowe, stosowane zgodnie z wyna¬ lazkiem, mozna wytwarzac na przyklad poddajac 50 l-ibenzylo-3-formylopirazole reakcji z kwasem raa- lonowym w srodowisku pirydyny lub piperydyny i otrzymane kwasy pirazolilo-3-akrylowe ewentu¬ alnie hydrolizowac, otrzymujac kwasy //-{pirazoLi- lo)-3-propicnowe. Chlorki tych kwasów mozna za 55 pomoca reakcji z 1-podstawionymi piperazynami o wzorze 3 przeprowadzac w odpowiednie amidy kwasowe ii! te, po odszczepieniu grupy benzylowej w sposób nizej podany, za pomoca na przyklad LiAlH4 przeprowadzac w zwiazki o wzorze 1, przy 60 czym w przypadku pochodnej kwasu akrylowego konieczne jest dodatkowe, katalityczne uwodornie¬ nie.

Przy wytwarzaniu zwiazków o wzorze 1 zgodnie z wynalazkiem korzystnie jest niekiedy stosowac 65 35 45 produkty posrednie, które w polozeniu 1 pierscie¬ nia pirazolowego maja wspomniane wyzej grupy ochronne, dajace sie usuwac droga redukcji. Poza tym, na przyklad przez reakcje l-benzylo-3-(3-a- minopropylo)- pirazolu z N,N-bis-(2-chloroetylo)- -aniilina, otrzymuje sie l-benzylo-3-[3-(N'-feny- lopipeirazyno)-ipropylo]-pirazol, który pod dziala¬ niem wodoru w obecnosci katalizatora daje 3- -[3-(N'-fenylopiperazyno)-propylo]-pirazol. Od- s.zczepienie grupy benzylowej mozna tez przepro¬ wadzic jezeli zwiazek benzylowy rozpusci sie lub sporzadzi jego zawiesine w cieklym amoniaku i potraktuje niewielkim nadmiarem sodu.

Do katalitycznego uwodorniania i/lub hydrogeno- liiizy nadaja sie jako katalizatory na przyklad me¬ tale szlachetne, nikiel i kobalt oraz tlenek mie¬ dziowochromowy. Katalizatory z metali szlachet¬ nych moga byc stosowane na nosnikach, na przy¬ klad pallad na weglu, weglanie wapniowym lub weglanie strontowym, lub jako katalizatory tlen¬ kowe, na przyklad tlenek platyny, alfoo tez jako rozdrobnione katalizatory metaliczne. Katalizatory niklowe i kobaltowe korzystnie stosuje sie w po¬ staci metali Raneya, zas nikiel takze na krze¬ mionce lub pumeksie.

Uwodornianie mozna prowadzic w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem normalnym lub tez w temperaturze podwyzszonej i/lub przy podwyz¬ szonym cisnieniu. Korzystnie jest stosowac cisnie¬ nie 1—100 atm. i temperature w granicach —80 do 150°C. Celowo stosuje sie rozpuszczalnik, na przyklad wode, metanol, etanol, izopropanol, III- rzed. -butanol, octan etylu, czterowodorofuran lub kwas octowy. Uwodornianiu mozna poddawac wol¬ ne zasady lub odpowiednie sole, na przyklad chlo¬ rowodorki.

Warunki procesu uwodorniania nalezy dobierac tak, aby nie zostaly naruszone pozostale, znajdu¬ jace sie w czasteczce i dajace sie redukowac gru¬ py lub uklady, na przyklad pierscien pirazolowy i pierscien. aromatyczny. Przy uwodornianiu po¬ dwójnych wiazan C = C i przy hydrogenoLizie grup benzylowych pracuje sie przeto korzystnie pod cisnieniem normalnym tak, ze po przyjeciu obli¬ czonej z góry ilosci wodoru przerywa sie proces.

Redukcje srodkami chemicznymi, jak wyzej wspomniane, prowadzi sie metodami opisanymi w literaturze. Tak na przyklad mozna stosowac wo¬ dorek litowoglinowy w eterze, cztero-wodorofura¬ nie lub eterze dwu-n-;butylowym, korzystnie w temperaturze wrzenia. Zaleca sie przy tym niekie¬ dy trudno rozpuszczalne materialy wyjsciowe eks¬ trahowac w sposób ciagly wrzacym rozpuszczalni¬ kiem metoda Soxleth'a.

Aitomy bromu w pierscieniu piirazolowym zaste¬ puje sie korzystnie wodorem w ten sposób, ze pirazol rozpuszcza sie w stezonym kwasie solnym, dodaje duzy nadmiar cynku i ogrzewa pare godzin w temperaturze 100°C.

Atomy chloru mozna odszczepiac redukcyjnie na przyklad mieszajac zwiazek pirazolowy z taka sa¬ ma iloscia fosforu, dodajac w przyblizeniu 4 czes¬ ci objetosciowe 20% jodowodoru i ogrzewajac w ciagu okolo 10 godzin w rurze w temperaturze 170—180°C. Przy wszystkich tych metodach trze-61 531 10 ba oczywiscie uwazac, aby równoczesnie nie ulegly niepozadanej reakcji inne grupy, ewentualnie znaj¬ dujace sie w czasteczce, na przyklad grupy alko- ksylowe moga ulec rozszczepleniiu przy uzyciu jo- d owodóru.

Zwiazki o wzorze 1, otrzymywane sposobami wedlug wynalazku, wyosabnia sie w zwykly spo¬ sób, ma przyklad przez ekstrahowanie z mieszani¬ ny poreakcyjnej i oczyszczanie przez destylacje lub krystalizacje zasad albo ich soi:!, zwlaszcza chlorowodorków. Moiga 'tez byc do^ tego celu sto¬ sowane metody chromatograficzne.

Zwiazki o wzorze 1 mozna przeprowadzac w znany sposób w sole addycyjne z kwasami. W gre wchodza przy tym kwasy, które tworza sole nie¬ szkodliwe fizjologicznie. Moga to byc kwasy or¬ ganiczne i nieorganiczne, jak na przyklad alifa¬ tyczne, alicykliozne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jedno lub wielazasadowe kwasy karboksylowe lub sulfonowe, jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, piwalinowy, dwuetylo octowy, szczawiowy, malonowy, mlekowy, bursztynowy, plmelinowy, fumarowy, maleinowy, winowy, jabl¬ kowy, kwasy aminokarbomowe, kwas sulfaminowy, . benzoesowy, salicylowy, fenylopropionowy, cytry¬ nowy, glukonowy, askorbinowy, nikotynowy, izo- nikotynowy, metanosulfonowy, etanodwusulfonowy, /j-hydroksyetanosulfonowy, p-toluenosulfcnowy, naftalenomono-i-dwusulfonowy, siarkowy, azoto¬ wy, kwasy chlorowcowodór owe, jak kw;as chloro¬ wodorowy, lub br ornowodorowy lub kwasy fosfo¬ rowe, jak kwas ortofosforowy.

W razie potrzeby mozna otrzymywac wolne za¬ sady o wzorze 1 przez traktowanie ich soli moc¬ nymi zasadami, jak wodorotlenek sodowy albo po¬ tasowy lub weglan sodowy, albo potasowy.

Wedlug wynalaziku korzystnie jest wytwarzac zwiazki o nizej podanych wzorach i ich sole ad¬ dycyjne z kwasami, a mianowicie zwiazki: o wzo¬ rze 12, w którym R1 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, Ar oznacza rodnik fenylowy pod¬ stawiony jednym lub kilkoma rodnikami alkilo¬ wymi: i/lub alkioksykwml o 1—4 atomach wegla, grupami trójfluorometylowymi i/lub atomami chlo¬ rowca, a n oznacza liczbe 1—4, zwiazki o wzorze 13, w którym Ar i n maja znaczenie podane w od¬ niesieniu do wzoru 12, .zwiazki o w.zorze 14, w któ¬ rym Ar1 oznacza rodnik fenylowy o-, m- lub p-tolilcwy, o-, m- lub p-etylofenylowy, o-, m- lub p-metoksyfenylowy, o-, m- lub p-trójfluorome- tylowy, o-, m- lub p-flucrofenylowy, o-, m- lub p-chlorofenylowy, o-, m- lub bromofenylowy, o-, m- lub p- jodofenylowy, R1 oznacza rodnik alki¬ lowy o 1—4 atomach wegla, a n oznacza liczbe 1—4, jak równiez zwiazki o wzorze 15, w którym Ar2 oznacza rodnik fenylowy, o-, m- lub p-tolilo- wy, o-, m- lub chlorofenylowy, a n oznacza liczbe 1—1.

Nowe zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku moga byc wraz ze znanymi nosnikami leków stosowane w medycynie i weterynarii. Jako nosniki bierze sie pod uwage takie substancje or¬ ganiczne lub nieorganiczne, które nadaja sie do podawania pozajelitowego i doustnego i które nie wchodza w reakcje ze wspomnianymi, nowymi zwiazkami.

Nosnikami takimi sa na przyklad: woda, oleje roslinne, glikole polietylenowe, zelatyna, cukier. 5 mlekowy, skrobia, stearynian magnezowy, talk, wazelina, cholesteryna i tp. Do pozajelitowego po¬ dawania nadaja sie zwlaszcza roztwory, korzyst¬ nie roztwory olejowe lub wodme oraz zawiesiny, emulsje lub przeszczepy. Do podawania doustnego 10 nadaja sie uwlaszcza tabletki lub drazetki, które ewentualnie moga byc sterylizowane lub moga zawieirac srodki pomocnicze, jak srodki konserwu¬ jace, stabilizujace lub zwilzajace, albo sole zmie¬ niajace cisnienie osmotyczne, wzglednie substan- 15 cje buforowe. Zwiazki otrzymywane sposobem we¬ dlug wynalazku korzystnie jest stosowac w daw¬ kach zawierajacych 2—100 mg na jednostke po¬ dawania.

Przyklad I. 7,2 g 3-(2-chloroetylo)-5-mety- 20 lopira.zolu i 19,6 g N-(m-ichlorofenylo)-piperazyny miesza sie i ogrzewa w ciagu 2 godzin do tempe¬ ratury 120—130°C. Po ostudzeniu mieszanine roz- . rabia sie z cieklym amoniakiem i ekstrahuje ben¬ zenem. 25 Pozostalosc po ekstrakcji uwalnia sie przez de¬ stylacje od nadmiaru N-(m-chlorofenylo)-piperazy- ny i przesacza przez zel krzemionkowy, stosujac do eluowania mieszanine acetonu, benzenu, chloro¬ formu i metanolu w stosunku 4:4:2:1. Tak 30 otrzymana surowa izasade przeprowadza sie nastep¬ nie w chlorowodorek. Otrzymuje sie 8 g dwuchlo- rowcdcrku 3-[2-(N'-m-chlorofenylopiperazynoety- lo]-5-metylopiira,zolu, który po przekrystalizowaniu z etanolu topnieje w temperaturze 238—240°C. 35 Trójsiarczan tej zasady topnieje w temperaturze 198—200°C.

W analogiczny sposób otrzymuje sie 3-[2-(N'-fe- nylopiperazyno)-etylo]-5^me!tylopirazol, którego uwodniony dwuchlorowodorek topi sie w tempe- 40 raturze 174—176°C, 3-[2-(N'-o-chlorofenylopipera- zyno)-etylo]-5-metylopirazol, którego dwuchloro¬ wodorek topnieje w temperaturze 216—218°C, 3-[2- -(N'-p-chiloro1fenylcpiiperazyno)-etylo]-5-meitylop:ra- zol, którego trójchlorowodorek topnieje w tempera- 45 turze 218—220°C, 3-[2-(N'-m-,tró1jfluorometylofeiny- lopiperazyno)-etylo]-5-imetylopirazol, którego trój¬ chlorowodorek topnieje w temperaturze 231—233°C, 3-[2-(N'-im-tolilopipera'Zyno)-eltylo]-5-metyIopirazol, którego diwuwodzian itrójchlorowodorku topnieje w 50 temperaturze 234—236°C, 3-[2-(N'-p-tolilopiperazy- noO-eityloJ-5-tme'tylopirazol, którego dwuwodzian trój chlorowodorku topnieje w temperaturze 226— 22S°C, 3- [2-N'-m-III.-rzed. -butylofenylopiperazy- no)-etylo]-5-metylopirazol, którego trójchlorowodo- 55 rek topnieje w temperaturze 231—233°C, 3-[2-N'-p- -metoksyfenylo) -piperazyno-etylo] -5-metylopirazol- którego wcdzian chlorowodorku 'topnieje w tempe¬ raturze 250—252°C, zas z 3-(3--chloropropylo)-5- -metylopirazolu otrzymuje sie 3-[3-(N'-m-chloro- 6o fenylopiperazyno)-propylo]-5-metylopirazol, które¬ go wodzian chlorowodorku topnieje w temperatu¬ rze 158—160°C oraz 3-[3-(N'-o-'Chilorofenylopipera- zyno)-propylo]-5-imetylopiraiZol, którego wodzian dwuchlorowodórku ima temperature topnienia 152 65 —154°C.61531 11 Przyklad II. 14,4 g 3-<2-chloroetyk>)-5-me- tylopirazolu i 16,2 g N-fenylopiperazyny miesza sie w 200 ml .butanolu w obecnosci 15,2 g bezwodnego weglanu potasowego w ciagu 20 godzin w tempe¬ raturze 100—110°C. Po ochlodzeniu odsacza sie od wydzielonych solii i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc traktuje sie w malej ilosci butanolu eterowym roztworem kwasu solnego i po krótkim ogrzewaniu odsacza od wydzielonych zywic ii pozostawia do ochlodze¬ nia. Otrzymuje sie 10 g wodzianu dwuchlorowo- dor ku 3- [2-N'-fenylopiperazyno)-etylo]-5-metylopi- razolu. Produkt ten, przekrystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 174—176°C Przyklad III. 7,2 g 3-(2-chlo.roetylo)-5-me- tylopirazolu i 16,2 g N-fenylopiperazyny w 75 ml toluenu utrzymuje sie we wrzeniu w ciagu 12 go¬ dzin. Po ostudzeniu odsacza sie wykrystalizowany' chlorowodorek N-fenylopiperazyny, przesacz od¬ parowuje i pozostalosc oczyszcza przez przeprowa¬ dzenie przez chlorowodorek. Otrzymuje sie 9 g wodzianu dwuchlor owodorku 3-[2-i(N'-fenylopipe- raizyno)-etylo]-5-imetylopira;zolu, który po prze- krystalizoiwaniu z etanolu 'topnieje w temperatu¬ rze 174^176°C.

Przyklad IV. 25,3 g m-chlorofenylo-bis- -(2-chloroetylo)-aminy i 42 g 3-(2-aminoetylo)-5- -metylopirazolu, otrzymanego przez reakcje 3-(2- -chloroetylo)-5-metylopirazolu z sola potasowa imi- du kwasu ftalowego i hydrolize, utrzymuje sie w ciagu 24 godzin we wrzeniu w mieszaninie 800 ml acetonu i 800 ml wody. Aceton odparowuje sie na¬ stepnie pod zmniejszonym cisnieniem, wodna mie¬ szanine alkalizuje wodorotlenkiem sodowym i eks¬ trahuje benzenem. Pozostalosc fazy benzenowej traktuje sie kwasem solnym w eterze, uzyskujac dwuchlorowodorek 3-[2-(N'-m-chlorofenylopipera- zyno)-etylo]-5-metylopiperazolu o temperaturze top¬ nienia 238—240°C.

Przyklad V. 10 g 2-(5-metylopirazolilo-3)- -etylo-bis-(2-!chloroetylo)-aminy i 10,6 g aniliny utrzymuje sie we wrzeniu w ciaigu 24 godzin w mieszaninie 300 ml acetonu i 300 ml wody. Mie¬ szanine zageszcza sie, alkalizuje wodorotlenkiem sodowym i ekstrahuje benzenem. Z wyciagu ben¬ zenowego po wysuszeniu i usunieciu rozpuszczal¬ nika, otrzymuje sie 3-[2-N'-fenylopiperazyno)- -etylo]-5-metylopirazol, którego wodzian dwchlo- rowodorku topi sie w temperaturze 174—176°C.

Przyklad VI. 20,9 g 3-(3-[morfolinopropylo)- -5-metylopiraziolu i 13,7 g m-chloiroaniliiny rozpu¬ szcza sie w 20 ml stezonego kwasu solnego. Roz¬ twór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do sucha i pozostalosc ogrzewa w ciagu 4 godzin do temperatury 230—240°C, oddestylowujac po¬ wstajaca wode. Po ostudzeniu traktuje sie wo¬ dorotlenkiem sodowym i ekstrahuje benzenem.

Po usunieciu rozpuszczalnilka otrzymuje sie 3-[3- -(N'-m-chlorofenylopiperazyno)-propylo]-5-metylo- pirazol, którego wodzian chlorowodorku topi sie w temperaturze 158—160°C. 12 Przyklad VII. 2,2 g 3-(2-anilinoetyloami- nometylo)-piraizolu, otrzymywanego przez reakcje l-benzylo-3-formylopirazolu z N-fenyloetylenodwu- amina, uwodornienie powstalej zasady Schiffa na 5 tlenku platyny w etanolu do l-ibenzylo-3-(2-anili- no-etyloaimincme'tylo)-pirazolu i redukcyjne od- szczepienie grupy benzylowej sodem w cieklym amoniaku, miesza sie w ciagu 10 godzin w 500 ml wrzacego ksylenu w obecnosci 2,1 g bromku ety- 10 lenu i 25 g bezwodnego, sproszkowanego weglanu sodowego. Po chromatograficznej obróbce produk¬ tu reakcji otrzymuje sie 3-{iN'-fenylopiperazyno- metylo)-pirazol. 15 Przyklad VIII. Roztwór 6 g l-N'-fenylopi- perazyno)- pentadionu-(2,4), otrzymanego przez re¬ akcje 1-fenylopiperazyny z 1-chlorcpentadionem- -(2,4), w 40 ml etanolu, wkrapla sie mieszajac do roztworu 10 ig wodzianu hydrazyny w 60 ml eta- 20 nolu.

Nastepnie ogrzewa sie w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna, odparowuje, dodaje wodoro¬ tlenku sodowego i benzenu, oddziela i po odpa¬ rowaniu benzenu otrzymuje sie 3-(N'-fenylopi!pera- 25 zynometylo)-5-nietylopirazol o temperaturze top¬ nienia 146—147°C. Wodzian chlorowodorku tego zwiazku topi sie w temperaturze 200°C.

Przyklad IX. 3 g 3-[2-N'-p-chlorofenylo- 30 piperazyno)-etylo]-5-metylopirazolu z dodatkiem 0,5 g 5% katalizatora palladoweglowego uwodornia sie w 40 ml metanolu pod normalnym cisnieniem w temperaturze 55° C az do ustania reakcji. Mie¬ szanine poreakcyjna pozostawia sie do ostudzenia, 35 odsacza katalizator, steza roztwór ii pozostalosc traktuje eterowym roztworem kwasu solnego. Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje sie 2,9 g wodzianu dwuchlorowodorku 3-[2-{N'-fenylopipe- razyno)-etylo]-5-metylopirazolu o temperaturze 40 topnienia 174—176°C.

Przyklad X. Do drobnej zawiesiny 7,1 g l-beinzylo-3-(N'-fenylopi!perazynomeitylo)-pirazolu w 65 ml cieklego amoniaku dodaje sie 1 g sodu w 45 malych kawalkach, a nastepnie dodaje sie 3 g chlorku amonowego i odparowuje amoniak. Po¬ zostalosc traktuje sie mala iloscia wody i ekstra¬ huje chloroformem, a nastepnie pozostalosc po usunieciu chloroformu przekrystalizowuje z ete- 50 ru. Otrzymuje sie 3-(N'-fenylopiperazynometylo)- -pirazol.

Uzyty tu material wyjsciowy otrzymuje sie w ten sposób, ze 18,8 g l-ibenzylo-3-hydroksymetylo- pirazolu rozpuszcza sie w 50 ml chloroformu i trak- 55 tuje porcjami 15 ml chórku tionylu. Mieszanine utrzymuje sie we wrzeniu w ciagu 10 minut i na¬ stepnie odparowuje. Pozostalosc traktuje sie 37 g N-fenylopiperazyny i Oigrzewa w ciagu 1 godzimy do temperatury 120—130°C. Po ostudzeniu miesza- 60 nine rozrabia sie z wodnym amoniakiem i ekstra¬ huje benzenem. Pozostalosc po ekstrakcji uwalnia sie od nadmiaru N-fenylopiperazyny i otrzymana zasade oczyszcza przeprowadzajac ja przez chloro¬ wodorek. Otrzymuje sie l-benzylo-3-(N'-fenylopipe- 65 razynometylo)-pirazol.13 Inny sposób otrzymywania tego izwiazku polega na tym, ze 22 g surowego chlorku kwasu l- zylopiirazolilo-3-ikairbonowego w 100 ml bezwod¬ nego eteru wkrapla sie mieszajac i chlodzac do .roztworu 16,2 g N-ienylopiperazyny i 11 g trójety- loamiiny w 500 ml bezwodnego eteru. Po zakonozo- nej reakcjil mieszanine wstrzasa sie z woda, do¬ daje benzenu i oddziela faize organiczna, która na¬ stepnie suszy sie i odparowuje. Amid kwasowy suszy sie, rozpuszcza w 200 ml bezwodnego cztero- wodoirofuranu i roztwór wkrapla sie, mieszajac i przepuszczajac czysty azot, do izawiesilny 5 g wo¬ dorku litowoglinowego w 250* ml bezwodnego ete¬ ru. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie we wrze¬ niu w ciagu 20 godzin, po czym poddaje znanemu oczyszczaniu metoda chromatograficzna, otrzymu¬ jac l-benzylo-3-(N,-fenylopiperazynometylo)-pira- zol.

Przyklad XI. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie VIII l-(benzylo-3-[4-^N'-fe- nylo piperazy no)-butylo ]- 5-mety 1opfrazo 1 r Oizszoze- pia sie za pomoca sodu w cieklym amoniaku na 3-[4-(N'-fenylopiperazyno)-lbuitylo]-5-metylopilrazol.

Uzyty tu material wyjsciowy otrzymuje sie w ten spoisób, ze z 11,9 g N-tfenylo-iNWS-chloroieny- lo)-pipeirazymy i 1,3 g magnezu w 100 ml bezwod¬ nego eteru wytwarza sie zwiazek Grigmardfa. Do tego zwiazku wkrapla sie roztwór 0,3 g 1-foenzy- lo-'3-iormylo-5-metylop:irazolu w 100 ml bezwod¬ nego eteru. Po jednogodzinnym mieszaniu dodaje .sie lodu 1 rozcienczonego kwasu solnego, alkali- zuje wodnym roztworem amoniaku, oddziela roz¬ twór eterowy, suszy go i odparowuje. Surowa po¬ zostalosc, skladajaca sie z (l-ibenzylo-5-imetylopi- razo.lilo-3)-[3-(N,-fenylop:perazyno -propylo]-karbi- nolu obok malej ilosci l-(l-benzylo-5-metylopira- zolilo-3)-4-(N'-fenylopiperazyno)-butenu, uwodor¬ nia sie w obecnosci 5% palladu na weglu pod zwyklym cisnieniem. Postepujac dalej w zwykly ;sposób, otrzymuje sie l-benzylo-3-[4-(N'-fenylopi- perazyno)-butylo]-5-metylopirazol.

P r ,z y k l a d XII. 7,2 g N'-(o-chlorofenylo)- -piperazydu kwasu 5-imeitylopira!zolo-3-karbonowe- wego w 75 ml bezwodnego czteroiwodorofuranu Wkrapla sile do zawiesiny 4,5 g wodorotlenku li¬ towoglinowego w 150 bezwodnego czterowodoro- furan u. Mieszanine utrzymuje sie we wrzeniu w ciagu 20 godzin i nastepnie, po dodaniu 70 ml oc¬ tanu etylu, 4,5 ml wody, 45 ml 15% wodorotlenku sodowego i ponownie 13,5 ml wody, odsacza sie nieorganiczny osad i przemywa eterem. Przesacz odparowuje sie, uzyskujac oleisty 3-(N'-o-chloro- fenylopiperazynometylo)-5-metylopiirazol. Dwuchlo- rowodorek tego zwiazku topnieje w temperaturze 225—227°C.

Uzyty tu material wyjsciowy otrzymuje sie w ten sposób, ze 4,2 g bezwodnika kwasu 5-metylo- piraiZO'lo-3-ikarbonowego, wytworzonego z kwasu 5-metylo-pirazolo-3-karbonowego przez traktowanie chlorkiem tionylu, wraz z 8 g N-(o-chlorofenylo)- -piperazyny ogrzewa sie w ciagu 1 godziny do tem¬ peratury 90—100°C, przy czym stop krzepnie pod¬ czas ogrzewania. Nastepnie stop traktuje sie eta¬ nolem, ogrzewa do wrzenia i po ostudzeniu odsa¬ cza, przemywajac zimnym etanolem. Otrzymuje 531 14 sie N,-(o-€hlorofemylo)-piJperazyd kwasu 5-mety- lopiirazolo-3-kairbonowego o temperaturze topnie¬ nia 194—197°C.

W analogiczny sposób z N,-(m-'chlorofenylo)-pi- 5 perazydu kwasu 5-imetylopirazolo-3-karbonowego o temperaturze topnienia 145—147°C oitrzymuje sie 3-i(1N,-m-€hloroienylopiperaizynoimetylo)H5-metylopii- raizol, którego etanolosolwat trójchlorowodorku topnieje w temperaturze 190—194°C z objawami io rozkladu, z N'-(p-'Chlorofenylo)-pipera,zydu kwasu 5-imetylopirazolo- 3-k arbonowego o temperatur ze topnienia 152—154°C otrzymuje sie 3-(N'-p-chloro- fenyljopiperaizyinoime[tylo)-5Hmetylopirazol o tem¬ peraturze topnienia 138—140°C, którego chlorowo- 15 dorek topnieje w temperaturze 193—195°C, z N'- -(p-itolilo)-piperazydu kwasu 5-metylop:lraizolo-3- -karbonowego jo temperaturze topnienia 175—176°C otrzymuje sie 3-(N'-p-tolilopiperazynometylo)-5- metylopirazol o temperaturze topnienia 140—142°C, 20 którego trój'chlor owodorek topnieje w temperatu¬ rze 195—197°C, z N,-'(p-metoksyfeinylo)-piperazy- du kwasu S-metylopiraizolo-S-karbonowego otrzy¬ muje sile 3-(N'-(p-imetoksyfenylo)-piperazynomety- lo)-5-metylopiirazol o temperaturze topnienia 156 25 —157°C, którego trójchlorowodorek topi sie w temperaturze 218—219°C, z N'-(m-trójfluoromety- lofeinylo)-piperazydu kwasu 5-metylo-pirazolo-3- -karbonowego o temperaturze topnienia 198— 200°C otrzymuje sie 3- 30 nylo)-pipeirazynoimetylo)-5-metylop:razol, którego wodzian trójichlorowodorku topnieje w tempera¬ turze 159—162°Cj a z NMm-toliloj-piperazydu kwa¬ su 5-metylopiirazolo-3-karbonowego o temperatu¬ rze topnienia 130—132°C otrzymuje sie 3-(N'-m- 35 -tollilo)-p:perazynometylo)-5Hmetylopirazol, którego dwuchiloirowodorek topnieje w temperaturze 214 —217°C.

Przyklad XIII. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I z odpowiednich 3-(co- 40 -chlloroalikilo)-pirazoli i N-airylopiperazyn otrzymu¬ je sie 3-[2-N'-fenylopiperazyno)-etylo]-pirazol, 3-[3-(N'-fenylop:!peraizyino)-propylo]-pirazol oraz 3-[4-(N'-fenylopiperazyno)-butylo]-pirazol, jak rów¬ niez nastepujace 5-metylopirazole: 3-[2-(N'-o-toli- 45 lopiperazyno)-etylo]-, ' 3-[2-N'-o-III-rzed.-butylofe- nylopiperazyno)-etylo]-, 3-[2-(N'-p-III-rzed.-buty- lofenylopiperazyno)-etylo]-, 3-[2-(N'-o-metoiksyfe-' nylop:perazyino)-etylol-, 3-[2-(1N'-m-metoksyfenylo- pipeirazyno)-etylo]-, 3-[2-(N,-o-ltirójfluorometylopi- 50 pera:zyno)-etylo]-, 3-[2-{N'-p-.trójfluorometylop'ipe- razyno)-etylo]-, 3-[2-(N'-o-fluorofenylopiperazyno)- -etylo]-, 3-[2-1(N,-m-fluorofenylop:lperazyno)-ety- lo]-, 3-[3-(N'-fenylopiperazyno)-propylo]-, 3-[3-N'~ -[2-(N'-o^biromofenylopiperazyno)-e:tylo]-, 3-[2-(N'- 55 -m-bromofenylop':peraizyino)-etylo]-, 3-[2-(:N'-p-bro- mofenylopiperazyno)-etylo]-, 3-[2-(N'-o-jodofenylo- piperazyno)-etylo]-, 3-[2-(iN'-m-:jodofenylopipera- zyno)-etylo]-, 3-[2-(N'-p-jodofenylopirerazyno)-ety- lo]-, 3-[3-(N'-fenylopiperazyno)-propylo]-, 3-[3-N'- e0 p-chlorofenylopiperazyno)-propylo]-, 3-[4-N'-feny- lopiperazyno)-butylo]-, 3-[4-(N'-o-chlorofenylopipe- razyno)-butylo]-, 3- [4-(N'-m-chlorofenylopiperazy- no)-butylo]-, oraz 3-[4-(N'-p-chlorofenylopiperazy- no)-butylo]-5-metylopirazol, jak równiez nastepu- 65 jace 5-etylopirazole: 3-(N'-fenylopiperazyno-mety-61531 15 lo)-, 3-(N'-o-chlorofenylopiperazynometylo)-, 3-N'- -m-chlorofenylopiperazynometylo)-, 3-(N'-p-chloro- fenylopiperazynometylo)-, 3-[2-(N'-fenylopiperazy- no)-etylo]-, 3-[2-(N'-o-chlorofenylopiperazyno)-ety- lo]-, 3-[2-(N'-p-chlorofenylopiperazyno)-etylo]~, 3- -[3-(N'-fenylopiperazyno)-propylo]-, 3-[3-(N'-o-chlo- rofenylopiperazyno)-propylo]-, 3-[3-(N'-m-chloroie- nylopiperazyno)-propylo]-, 3-[3-(N'-p-chlorofenylo- piperazyno)-propylo]-, 3-[4-(N'-fenylopiperazyno) - -butylo]-, 3-[4-N'-o-chlorofenylopiperazyno)-buty- lo]-, 3- [4-(N'-m-chlorofenylopiperazyno)-tautylo] -, oraz 3-[4-(N'-p-chlorofenylopiperazyno)-butylo]-5- -etylopirazol.

Z a s t r izezenie patentowe Sp o sób wy twarzania 3 - (piperazynoalkilo)-piraizoli o w.zorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub reszte alkilowa o 1—4 atomach wegla, Ar oznacza reszte fenylowa, ewentualnie podstawiona jedno- lub kilkakrotnie grupa alkilowa i/lub grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupa trójfluorometylowa d/lub chlorowcem, a n ozna¬ cza liczbe calkowita 1—4, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R i n maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe wodo¬ rotlenowa, ewentualnie zestryfikowana i zdolna do reakcjil, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo- 16 15 rze 3, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie lub zwiazek o wzorze 4, w którym R i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5, w którym Ar i X maja wyzej podane znaczenie, przy czym obie grupy oznaczone symbolami X moga takze oznaczac ra¬ zem jeden atom tlenu albo zwiazek o wzorze 6, w którym R i n maja wyzej podane znaczenie, a X ma znaczenie podane dla wzoru 5, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 7, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie lub izwiazek o wzorze 8, w którym R, Ar i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze .zwiazkiem o wzorze 9, w którym X ma znaczenie podane dla wzoru 5 albo zwiazek o wzorze 10, w którym R, Ar i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z hy¬ drazyna, albo tez zwiazek o wzorze 1, w którym R, Ar i n maja wyzej podane znaczenie i który zawiera dodatkowo jedna lub kilka grup dajacych sie zastepowac wodorem i/lub wiielokrotnych wia¬ zan C — C, poddaje sie dzialaniu wodoru lub zna¬ nych srodków redukujacych, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1 traktuje sie ewentualnie kwa¬ sem, przeprowadzajac go w fizjologicznie dopu¬ szczalna sól addycyjna z kwasem lub tez z otrzy¬ manej soli addycyjnej z kwasem uwalnia sie za¬ sade o w.zonze 1.

JO r C„H,„ V^ ,X3 Wzor 1 — CnH2n-> H Wzór 2 Cn H2n-N / CH2 CH2 X *CH2CH2X Wzór 6 'H«N-AP Wzór 7 HN N-Ar Wzor 3 -CnH2n-NH, H ,/ Wzor 4 H y CnH2n-NHCH2 CH2NHAr Wzór 8 X-CH2 CH2-X Wzór 9 y-CH2-cH2. t - C H, - C H2 ^ N-Ap Wzór 5 RC0CH2 COCn H2n Wzór 10 K>„ - N N-ArKI. 12 p, 8/01 61 531 MKP C 07 d, 49/18 -Cn_^M2n-2-CH0 «^\/ Wzór 11 *(CH2)n-N N-Ar // \y w ¦ H Wzór 12 (CHo)n - N N-Ar Wzór 13 ,/ (CH2)n - N N-Ar* N h Wzór 14 (cH2;n-N jl7" M N