PL60705B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 20. X. 1970 60705 KI. 12 q, 32/01 MKP C 07 c, 91/34 czyt: :iih |¥i^BL Petitowego Wspóltwórcy wynalazku: Otto Thoma, Herbert Kóppe, Gerhard Ludwig, Anton Mentrup, Karl Zeile Wlasciciel patentu: C. H. Boehringer Sohn, Ingelheim n.Renem (Niemiec¬ ka Republika Federalna) Sposób wytwarzania nowych l-fenoksy-2-aminoalkanów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych l-fenoksy-2-aminoalkanów o wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru, R2 ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik alkilowy zawieraja¬ cy 1—4 atomów wegla, a R3 grupe cyjanowa lub grupe 3,4^metylenodwuoksy przy czym atom we¬ gla zwiazany z grupa aminowa jest asymetryczny oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli ad¬ dycyjnych. Nowe zwiazki dzialaja hamujaco na apetyt.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwa¬ rza sie przez reakcje zwiazku o wzorze 2, w któ¬ rym R3 ma wyzej podane znaczenie, a M oznacza atom wodoru lub kation, korzystnie jon metalu alkalicznego, z zwiazkiem o wzorze 3, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie, a Z oznacza gru¬ pe o wzorze 4, w którym X oznacza reszte zdol¬ nego do reakcji estru, na przyklad atom chlo¬ rowca jak chlor lub brom, a R2 ma wyzej po¬ dane znaczenie, albo Z oznacza grupe o wzorze 5, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a ko¬ rzystnie oznacza atom wodoru.Substancje wyjsciowe o wzorze 3 wytwarza sie sposobami znanymi na przyklad z brytyjskiego opisu patentowego nr 765849 lub z wydawnictwa „Houben Weyl" naklad 4 (1958) tom XI/2 strony 228—230.Inny sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 polega na tym, ze zwiazki o wzorze 6, w któ¬ rym Rx i R3 maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy zawie¬ rajacy 1—4 atomów wegla, grupe OH lub NH2, traktuje sie srodkami redukujacymi. W przypadku stosowania jako substancji wyjsciowej zwiazku 5 o wzorze 6, w którym R3 oznacza grupe cyjano- wa, jako srodki redukujace stosuje sie korzystnie proste lub kompleksowe wodorki metali. W przy¬ padku stosowania jako substancji wyjsciowej zwiazku o wzorze 6 podstawionego grupa 3,4-me- 10 tylenodwuoksy, jako srodek redukujacy stosuje sie równiez katalitycznie zaktywowany wodór.Substancje wyjsciowe o wzorze 6 otrzymuje sie na drodze reakcji amoniaku, hydroksyloaminy lub hydrazyny z odpowiednio podstawionymi 1-feno- ksy-2-ketoalkanami, otrzymanymi przez reakcje fenolanów o wzorze 2 z 1-chlorowco-2Hketoalka- nami o odpowiedniej dlugosci lancucha. Reakcje amoniaku, hydroksyloaminy lub hydrazyny z pod¬ stawionymi l-fenoksy^2-ketoalkanami przy zasto¬ sowaniu warunków redukujacych mozna prowa¬ dzic dalej az do otrzymania zwiazków o wzorze 1.Inny sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 polega na odszczepieniu jednej jednowartosciowej, dwóch jednowartosciowych lub jednej dwuwar- 25 tosciowej latwo odszczepialnej grupy ochronnej od zwiazków o wzorze 7, w którym Ri i R3 maja wyzej podane znaczenie, a A oznacza drugorze- dowa grupe aminowa, podstawiona jedna jedno- wartosciowa grupa ochronna lub trzeciorzedowa 30 grupa aminowa podstawiona dwiema jednowar- 15 20 60705• .; 3 . . ; r ...-¦¦¦,: tpsciowymi grupami ochronnymi, jedna dwuwar- tosciowa grupa ochronna albo jedna jednowar- tosciowa grupa ochronna i rodnikiem alkilowym zawierajacym 1—4 atomów wegla.Jako grupy ochronne stosuje sie na przyklad grupe, benzylowa, ftaloilowa, toluenosulfonylowa lub formylowa. Odszczepianie prowadzi sie w za¬ leznosci od rodzaju grupy ochronnej droga hydro¬ lizy lub redukcji. Na przyklad w przypadku gru¬ py ftalóilowej odszczepianie prowadzi sie za po¬ moca wodziamu hydrazyny. Odszczepianie w przy¬ padku zwiazków o wzorze 7, w którym R3 ozna¬ cza grupe cyjanowa, nalezy prowadzic w szcze¬ gólnie lagodnych warunkach.Zwiazki o wzorze 7 wytwarza sie na drodze reakcji fenolami o wzorze 2 z l-chlorowco-2-ami- noalkanem, podstawionym przy grupie aminowej grupami ochronnymi.Zwiazki o wzorze 1, w którym R2 oznacza rod¬ nik alkilowy zawierajacy 1—4 atomów wegla, otrzymuje sie równiez przez alkilowanie zwiaz¬ ków o wzorze 9, w którym Rx i R3 maja znaczenie wyzej podane. Alkilowanie prowadzi sie w znany sposób, na przyklad za pomoca halogenków alki¬ lowych lub dwuazoallkanów.Zwiazki o wzorze 1 w którym R3 oznacza gru¬ pe cyjanowa otrzymuje sie poza tym jeszcze ze zwiazku o wzorze 8, w którym Ri i R2 maja wy¬ zej podane znaczenie, a R4 oznacza dajacy sie prze¬ prowadzic znanymi sposobami w grupe cyjanowa podstawnik, taki jafc grupa karbonamidowa lub atcrai chlorowca. Grupe karbonaimidowa przepro¬ wadza sie w grupe cyjanowa przez odszczepiemie wody, podczas gdy atom chlorowca przez trakto¬ wanie zwiazku wyjsciowego o wzorze 8 cyjankiem miedziowym w obecnosci polarnego organicznego rozpuszczalnika, ja'k pirydyna, dwumetyloforma- mid lub N-metylopirolidon.Zwiazki o wzorze 1 maja asymetryczny atom wegla i z tej przyczyny wystepuja jalko recema- ty, jak równiez w positaci optycznie czynnej. Re- cematy rozszczepia sie na antypody optyczne w znany sposób, na przyklad za pomoca kwasu D-3-bromolkamfoiio-6-siulfonoweig,o lub dwubenzo- ilo-D-winowego, lub tez stosuje sie optycznie czynna substancje wyjsciowa.Wytwarzane sposobem wedlug wynalaziku 1-fe- noksy-2-aminoalkany o ' wzorze 1 przeprowadza sie w znany sposób w ich farmaceutycznie dopu¬ szczalne sole addycyjne. W tym celu stasuje sie na przyklad kwas solny, bromowodorowy, siarko¬ wy, maleinowy, octowy, szczawiowy, mlekowy, winowy, bursztynowy lub metanosufionowy.Zwiazki o wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne maja cenne wlasci¬ wosci lecznicze. Odznaczaja sie one szczególnie dzialaniem hamujacym apetyt. W przeciwienstwie do zwiazków znanych z brytyjskiego opisu pa¬ tentowego nr 1 014 348, nie wywieraja one pra¬ wie zadnego dzialania pobudzajacego na central¬ ny uklad nerwowy, co jest szczególnie cenne w przypadku srodków dzialajacych hamujaco na apetyt. Szczególnie korzystne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupe cyjanowa zwlaszcza l-/4,-cyjanofenoksy-2-amino- propan, 1-/4,-cyjano/-fenoksy-2-etyloaminopropan, l-/4,-cyjano/-fenaksy-2Hpropyioaminopropan, oraz 1_/4'_Cyjano/-fenoksy-2-izopropyloamiriopropan wzglednie farmaceutycznie dopuszczane sole ' ad- 5 dycyjne tych zwiazków.Jako jednorazowa dawke zwiazików wytworzo¬ nych sposobem wedlug wynalazku wzglednie ich soli addycyjnych, stosuje sie 10—250 mg, korzy¬ stnie 20—100 mg, przy czym mozna stosowac je 10 same lub zmieszane z innymi farmakologicznie czynnymi substancjami, na przyklad z fenotiazy- na, srodkami przeczyszczajacymi lub uspakajaja¬ cymi. Mozna równiez stosowac kombinacje róz¬ nych substancji o wzorze 1. 15 Deki do podawania doustnego, zawierajace sub¬ stancje czynne otrzymane sposobem. wedlug wy¬ nalazku stosuje sie w postaci na przyklad table¬ tek, drazetek, proszków, roztworów lub w in¬ nych postaciach, stosujac srodki pomocnicze na- 20 dajace sie do podawania doustnego, zwlaszcza srodki powlekajace, wiazace, zwiekszajace poslizg, zageszczajace i/lub rozcienczajace.Sposób wedlug wynalazku objasniono w nizej podanych przykladach, które jednak nie ograni- 25 czaja zakresu wynalazku.Przyklad I. Chlorowodorek l-/3\4'-imeii;yle- nodwuolksyfenoksy/-2-aminoprapanu. 1,5 g /0,05 mola/oksymu l-/3,,4,-metylenodwu- otosyfenio!ksy/-acetonu rozpuszcza sie w 100 ml metanolu i uwodaraia w temperaturze 40°C pod cisnieniem 5 atmosfer nad niklem Raney,a. Po zaabsorbowaniu wyliczonej teoretycznie ilosci wo¬ doru oddziela sie katalizator, a rozpuszczalnik od- destylowuje w prózni. Oleista pozostalosc zadaje sie eterowym roztworem kwasu solnego i odsa¬ cza wytracajacy sie chlorowodorek l-/3\4'-mety- lencdwuoksyfenaksy/-2-amiiicpropanu. Po prze- krystalizowaniu z mieszaniny metanolu i eteru otrzymuje sie 7,5 g chlorowodorku l-/3',4,-metyle- nodwuoksyfenoksy/-2-aminopropanu o temperaturze topnienia 197—198°C.Przyklad II. ChlorowoóTorek l-/4'-cyjano- fenoksy/-2-izopropyloaminopropanu. 45 8,75 g (0,05 mola) p-cyjano-fenoksyacetonu roz¬ puszcza sie w 50 ml absolutnego etanolu, dodaje 9 g (0,15 mola) izopropyloaminy chlodzac woda o temperaturze lodu, po czym miesza w ciagu jednej godziny w temperaturze pokojowej. Na- 50 stepnie wkrapia sie mieszajac w ciagu 20 minut 1,2 g wodorku sodowoborowego rozpuszczonego w 40 ml absolutnego etanolu, po czyim ogrzewa w ciagu jednej godziny do temperatury 40—50 °C.Ochlodzony roztwór zadaje sie nastepnie, stale 55 chlodzac, kwasem solnym az do reakcji obojet¬ nej, po czym etanol oddestylowuje w prózni. Po¬ zostalosc ekstrahuje sie eterem, faze wodna zada¬ je amoniakiem i ponownie ekstrahuje eterem.Wysuszony roztwór eterowy odparowuje sie na- 60 stepnie na lazni wodnej. Pozostalosc rozpuszcza sie w etanolu, zadaje eterowym roztworem kwasu solnego, a wytracajacy sie osad przekrystalizowuje z etanolu i eteru. Otrzymuje sie 4,6 g chlorowo¬ dorku 1-/4'-cyjanofenoksy/-2-izopropyloaminopro- 65 panu o temperaturze topnienia 180—182°C.5 60705 « Przyklad III. Chlorowodorek l-/4'-cyjano- fenoksy/-2-etyloamTnopropanu. 26,25 g (0,15 mola) p-cyjanofenoksyacetonu roz¬ pieszcza sie w 15 ml etanolu. Nastepnie dodaje sie chlodzac i mieszajac 22,5 g (0,5 mola) etylo- aminy. Po jednogodzinnym mieszaniu w tempera¬ turze 20°C wkrapla sie w ciagu 1 godziny 3,8 g (0,1 mola) wodorku sodowobarowego rozpuszczo¬ nego w 100 ma etaoolu, po czym podgrzewa w ciagu 1 godziny do temperatury 40—50° i chlo¬ dzac, zobojetnia za pomoca kwasu solnego. Etanol oddestylowuje sie w prózni. Pozostalosc zadaje sie amoniakiem, wytrzasa z eterem, a roztwór eterowy przemywa i - suszy. Po oddestylowaniu eteru pozostalosc rozpuszcza sie w etanolu i zada¬ je eterowym roztworem kwasu solnego. Przekry- stalizowany z etanolu i eteru chlorowodorek l-/4,-cyjanofenO;ksy/-2-etyloaminopropanu w ilosci 25,8 g topnieje w temperaturze 147—149°C.Przyklad IV. Chlorowodorek l-/2-cyjanofe- nok!sy/-2-etyloaminoprcpanu. 8,75 g (0,05 mola) 2-cyjanofenoksyacetonu roz¬ puszcza sie w 75 ml metanolu, dodaje 13 ml ety- loaminy i miesza w ciagu dwóch godzin w tem¬ peraturze pokojowej. Nastepnie wkrapla sie w cia¬ gu 15 minut w temperaturze 15—20°~C 1,2 g NaBH4 rozpuszczonego w 50 ml metanolu, po czym ogrzewa sie w czasie 30 minut do tempe¬ ratury 45—50°C. Ochlodzony roztwór zakwasza sie ciagle chlodzac kwasem solnym, po czym zagesz¬ cza w wyparce rotacyjnej. Pozostalosc wstrzasa sie z 75 ml wody i 50 ml eteru, a faze wodna po oddzieleniu ekstrahuje ponownie eterem. Nastep¬ nie alkalizuje sie za pomoca NaOH, wytracajaca sie zasade wprowadza sie do eteru, po czym roztwór eterowy przemywa sie srodkiem zobo¬ jetniajacym. Po wysuszeniu roztwór zageszcza sie z MgS04, pozostalosc rozpuszcza w acetonitrylu i zadaje eterowym roztworem kwasu siolnego. Po- ochlodzeniu wykrystalizowuje chlorowodorek, któ¬ ry dosacza sie, po czym przemywa zimnym ace- tonitrylem i nastepnie eterem. Otrzymuje sie 5,2 g chlorowodorku l-/2-cyjanofenoksy/-2-etyloamino- propanu o temperaturze topnienia 182—183°C.Przyklad V. Chlorowodorek l-/2-cyjanofe- noksy/-2-iizopropyloaminiopropanu.Analogicznie jak w przykladzie IV 8,75 g (0,05 mola) 2-cyjanofenciksyacetonu rozpuszcza sie w metanolu i zadaje 8,85 g (0,15 mola) izopropy- loaminy. Równiez w ten sam sposób przeprowa¬ dza sie redukcje za pomoca NaBH4. Przez doda¬ nie eterowego roztworu chlorowodoru przeprowa¬ dza . sie zasadowa pozostalosc w chlorowodorek.Otrzymuje sie 4 g chlorowodorku l-/2-cyjanofe- noiksy/-2-izopropyloaminopropanu o temperaturze topnienia 188—190°C.Przyklad VI. Chlorowodorek l-/2-cyjanofe- noksy/-2-propyloaminopropanu. 8,75 g (0,05 mola) rozpuszczonego w etanolu 2-cy¬ janofenoksyacetonu poddaje sie reakcji z 8,85 g (0,15 mola) propyloaminy i redukuje za pomoca NaBH4 analogicznie jak w przykladzie IV. Po prze- róbce i wytraceniu w postaci chlorowodorku prze- krystalizowuje sie z etanolu z dodatkiem eteru.Wyodrebnia sie 2,8 g chlorowodorku l-/2-cyjano- 5 fenoksy/-2-p!ropyloaminopropa|nu w postaci bia¬ lych krysztalów o temperaturze topnienia 152— 153°C.Przyklad VII. Chlorowodorek l-/3-cyjano- io fenoksy/-2-izopropyloaminopropanu. 8,75 g (0,05 mola) 3-cyjanofenoksyacetonu rozpu¬ szcza sie w 75 ml etanolu i poddaje reakcji z 12 ml izoproyloaminy analogicznie jak w przykla¬ dzie IV, po czym redukuje za pomoca NaBH4. Po 15 wyodrebnieniu zasady otrzymuje sie w znany spo¬ sób chlorowodorek, który przekrystalizowuje sie z etanolu, stosujac dodatek eteru. Otrzymuje sie 6,6 g chlorowodorku l-/3-cyjanofenofcsy/-2-izopro- pyloaminopropanu w postaci krystalicznej substan- 20 cji o temperaturze topnienia 204—206°C.Przyklad VIII. Chlorowodorek l-/3-cyjano- fenoksy/-2 ^metyloaminopropanu. 13,1 g (0,075 mola) 3-cyjanofenoksyaceitonu roz- 25 puszcza sie w etanolu analogicznie jak w przy¬ kladzie IV, zadaje 15 ml metyloaminy, po czym redukuje za pomoca NaBH4. Oleista zasade w roz¬ tworze etanolowym zadaje sie eterowym roztwo¬ rem chlorowodoru, przy czym wytraca sie krysta- 30 liczny chlorowodorek. Dodajac eter, przekrystali¬ zowuje sie z etanolu 11,4 g chlorowodorku l-/3-cy- janofenoksy/-2-metyloaminopropanu o temperatu¬ rze topnienia 191—192°C. 35 Przyklad IX. Chlorowodorek 1-/2-cyjanofe- noksy/-2-metyloaminopropanu. 13,1 g (0,075 mola) 2-cyjanofenoksyacetonu roz¬ puszcza sie w etanolu i poddaje reakcji z mety¬ loamina analogicznie jak w przykladzie IV, po 40 czym redukuje za pomoca NaBH4. Oleista zasa¬ de przeprowadza sie przez dodanie eterowego roz¬ tworu chlorowodoru w chlorowodorek, który prze¬ krystalizowuje sie z etanolu, dodajac eter. Otrzy¬ muje sie 4,9 g chlorowodorku l-/2-cyjanofeno- 45 ksy/-2-metyloaminopropanu w postaci analitycznie czystej substancji o temperaturze topnienia 173— 175°C.Przyklad X. Chlorowodorek l-/3-cyjanofe- 50 noksy/-2-etyloaminopropanu. 8,75 g (0,05 mola) 3-cyjanofenoksyacetonu roz¬ puszcza sie w 100 ml etanolu i poddaje reakcji z etyloamina analogicznie jak w przykladzie IV, a nastepnie redukuje za pomoca NaBH4. Po prze- 55 róbce pozostala w etanolu zasade wytraca sie za pomoca eterowego roztworu chlorowodoru w po¬ staci chlorowodorku. Po przekrystalizowaniu otrzy¬ muje sie 8,4 g chlorowodorku l-/3-cyjanofeno- ksy/-2-etyloaminopropanu o temperaturze topnie- 60 nia 178—179°C.Przyklad XI. Chlorowodorek l-/3-cyjanofe- noksy/-2-propyloamdnopropanu. 8,75 g (0,05 mola) 3-cyjanofenoksyacetonu rozpu- 65 szcza sie w etanolu i analogicznie jak w przykla-80705 8 dzie IV poddaje reakcji z propyloamina, a na¬ stepnie redukuje sie pomoca NaBH4. Znajdujaca sie w roztworze etanolowym zasade przeprowa¬ dza sie za pomoca eterowego roztworu chlorowo¬ doru w chlorowodorek. Przez przeikrystalizowaniie z etanolu, stosujac dodatek eteru, otrzymuje sie 8,0 g bezbarwnego chlorowodonku l-/3-cyjanofe- noksy/-2-propyloaiminopropanu o temperaturze to¬ pnienia 155—156°C.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie rów¬ niez nizej podane zwiazki: Ri H H H H 1 H R2 CHS C2H5 C3H7 iC3H7 CH3 C3H7 R3 Temperatura topnienia 1 chlorowodorku 3,4^0^CH2—O— ! 150—152 $4^-0—CH2—O— 126—128 3,4—O—GH2—O— 149—150 4—CN 134^137 4—CN i 137—139 1 PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe Sposób wytwarzania nowych l-fenoksy-2^ami- noalkan6w o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, R2 — atom wodoru lub rodnik alkilowy zawierajacy 1—4 atomów wegla, a R3 — grupe cyjanowa lub grupe 3,4-metylenodwuoiksy, a atom wegla zwiazany z grupa aminowa jest asyme¬ tryczny, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie a M oznacza kation, korzystnie jon metalu alkaliczne- 10 15 20 25 30 35 go, podiiaje sie reakcji z zwiazkiem o wzorze 3, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe o wzorze 4, w którym R2 ma wyr zej podane znaczenie, a X oznacza reszte zdolnego do reakcji estru, jak atom chloru lub bromu, lub Z oznacza grupe o wzorze 5, w którym R2 ma wy¬ zej podane znaczenie, a korzystnie oznacza atom wodoru, albo tez zwiazek o wzorze 6, w którym Ri i R3 maja wyzej podane znaczenie, a Y ozna¬ cza atom wodoru, rodnik alkilowy zawierajacy 1—4 atomów wegla, grupe OH lub NH2, traktuje sie srodkami redukujacymi, albo odszczepia sie grupy ochronne od zwiazku o wzorze 7, w którym Ri i R3 maja wyzej podane znaczenie, a A ozna¬ cza drugorzedowa grupe aminowa podstawiona je¬ dna jednowartosciowa latwo odszczepialna grupa ochronna lub trzeciorzedowa grupe aminowa pod¬ stawiona dwiema latwo odazczepialnymi jedno- wartosciowymi grupami ochronnymi, jedna dwu- wartosciowa latwo odszczepialraa grupa ochronna albo jedna jednowartosciowa latwo odszczepialna grupa ochronna i rodnikiem alkilowym zawiera¬ jacym 1—4 atomów wegla, albo zwiazek o wzo¬ rze 9, w którym Ri i R3 maja wyzej podane zna¬ czenie, alkiluje sie za pomoca znanych srodków alkilujacych, albo w zwiazku o wzorze 8, w któ¬ rym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R4 oznacza grupe dajaca sie przeprowadzic w grupe cyjanowa, taka jak grupa karbonamidowa lub atom chlorowca przeprowadza sie te grupe zna¬ nymi sposobami w grupe cyjanowa, po czym otrzy¬ many zwiazek o wzorze 1 w przypadku, gdy jest racematem ewentualnie rozdziela sie na optycznie czynne antypody przez dzialanie optycznie czyn¬ nym kwasem i uzyskana sól rozszczepia przez frak¬ cjonowana krystalizacje, i/lub ewentualnie prze¬ prowadza w ich farmaceutycznie dopuszczalne so¬ le addycyjne z kwasami.KI. 12 q,32/01 60705 MKP C 07 c, 91/34 "^ — OCH2— CH — CH2R, NHQo WZÓR 1 —OCH,—C— CH*—Ri 2 II N—Y WZÓR 6 OM / R3 WZÓR 2 Z CHp Wj WZÓR 3 f\- D, OCH,—CH —CH2 —R* 2 I A WZÓR 7 CH* CH NHR, WZÓR 4 — OCH,— CH- CH,— R 2 **t NHR2 WZÓR 8 CH„ CH N' i Ro — OCH2— CH— CH2— Ri 2 I NH, WZÓR 5 WZÓR 9 PL PL PL PL