PL59697B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 13.IV.1966 Szwajcaria Opublikowano: 15.Y.1970 59697 KI. 12 p, 7/01 MKP C07d &4 UKD Wlasciciel patentu: J. R. Geigy A. G., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych pochodnych sulfanilamidu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych sulfanilamidu.Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja wodór, atomy chlorowca, nizsze grupy alkilowe lub alkoksylowe lub grupe cyklopropylowa, a R3 oznacza wodór, nizsza grupe alkilowa lub alko- ksylowa, albo grupe cyklopropylowa, przy czym zawsze tylko jeden z podstawników Ri, R2 lub R3 oznacza grupe cyklopropylowa, posiadaja do¬ skonale dzialanie przeciwbakteryjne. Wlasciwosc ta pozwala na zastosowanie wymienionych zwiaz¬ ków do leczenia chorób zakaznych.W zwiazkach o wzorze ogólnym 1, Ri, R2 i R3 jako grupy alkilowe moga wystepowac na przy¬ klad grupa metylowa, etylowa, propylowa lub izopropylowa, a jako grupy alkoksylowe na przy¬ klad grupa metoksylowa, etoksylowa, propoksy- lowa lub izopropoksylowa.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie na drodze redukcji zwiaz¬ ku o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza grupe dajaca sie przeprowadzic w grupe amino¬ wa, a Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie lub ewentualnie na drodze hydrolizy zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza pod¬ stawiona grupe metylenoaminowa dajaca sie czes¬ ciowo hydrolizowac do grupy Ni-acetylowej.Jako grupa X dajaca sie przeprowadzic za po¬ moca redukcji lub na drodze hydrolizy w grupe 25 aminowa wchodzi w rachube na przyklad grupa benzylooksykarbonyloaminowa (grupa karbobenzy- loksyaminowa), grupa nitrowa, podstawiona gru¬ pa metylenoaminowa, jak benzylidenoaminowa, a takze podstawiona grupa azowa, jak fenyloazo- wa lub p-dwumetyloaminofenyloazowa.,y W wy¬ mienionych zwiazkach azowych, grupa aminowa pochodzi od rodnika nitrylowego N = zwiazanego jedna ze swych trzech wartosciowosci z pierscie¬ niem benzenowym. Odpowiedni rodnik nitrylowy wystepuje takze w N, N^dwuacetylo-azbberizeno- -4,4'-dwusulfonamidach, których obydwiei'/grupy sulfonamidowe, odpowiednio do znaczenia pod¬ stawników Ri, R2 i R3 zawieraja podstawione reszty 2-pirymidynylowe lub 4-pirymidynylówe i przy redukcji których powstaja dwie czasteczki zwiazku o wzorze ogólnym 1. Redukcja grupy X dajacej sie zredukowac do grupy aminowej lub rozszczepic redukcyjnie, moze odbywac sie na drodze katalitycznej, na przyklad za pomoca wo¬ doru w obecnosci katalizatora na przyklad palla¬ du lub niklu Raney'a w obojetnym organicznym rozpuszczalniku takim jak dwuoksan lub meta¬ nol, jak tez chemicznym sposobem na przyklad przez redukcje grupy nitrowej lub grupy azowej za pomoca zelaza w kwasie octowym lub w kwa¬ sie solnym. Jezeli grupe X w zwiazku o wzorze ogólnym 2 oznacza podstawiona grupa metyleno¬ aminowa zwlaszcza grupa benzylidenoaminowa, wówczas daje sie ona na drodze hydrolizy roz- 596973 59697 4 szczepic. Zwiazki o wzorze ogólnym 2 zawierajace te grupe mozna w warunkach umiarkowanych, na przyklad* przez ogrzewanie na lazni wodnej o temperaturze 40°C lub wyzszej, czesciowo zhy- drolizowac do zwiazków o wzorze ogólnym 1.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 wy¬ twarza sie na drodze reakcji pochodnej p-podsta- wionego kwasu benzenosulfonowego o wzorze ogólnym 3 ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 4 lub 5, w których to wzorach jeden z dwóch symboli Ai i A2 oznacza grupe iminowa (-NH-), a drugi — bezposrednie wiazanie a Y i Z oznaczaja da¬ jace sie razem odszczepic zdolne do reakcji rod¬ niki, zas Ri, R2, R3 i X maja wyzej podane zna¬ czenie, ewentualnie w obecnosci srodka wiazace¬ go kwas, otrzymujac posrednio zwiazek o wzorze ogólnym 6, w którym Ri, R2, R3 i X maja zna¬ czenie wyzej podane, który nastepnie wchodzi w reakcje z bezwodnikiem octowym w obecnosci pirydyny w temperaturze pokojowej lub nieznacz¬ nie podwyzszonej. I tak jezeli stosuje sie bez¬ wodnik octowy w wielokrotnym nadmiarze, to razem z pirydyna sluzy on jednoczesnie równiez jako srodowisko reakcyjne.Jezeli otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 6 posiada jako reszty Ri iAub R2 atomy chlorowca, zwlaszcza atomy chloru, to mozna ewentualnie przed acetylowaniem poddac go reakcji ze zwiaz¬ kiem metalu z nizszym alkanolem i atom lub ato¬ my chlorowca zastapic jedna lub dwiema nizszy¬ mi grupami alkoksylowymi.Ponizej wyjasniono i omówiono rózne ewen¬ tualnosci dla podstawników Ai, A2, Y i Z oraz reakcje odpowiedniego zwiazku o wzorze ogól¬ nym 3 ze zwiazkiem o wzorze 4 lub 5, jak rów¬ niez wytwarzanie znanych zwiazków o wzorze 4 i 5.W przypadku, gdy w zwiazku o wzorze ogól¬ nym 3, Ai oznacza grupe iminowa i w zwiazku o wzorze ogólnym 4 lub 5 A2 oznacza wiazanie bezposrednie, to Y stanowi na przyklad jedno- wartosciowy kation, zwlaszcza jon metalu alka¬ licznego lub normalny równowaznik wielowartos- ciowego kationu, a Z stanowi atom chlorowca, zwlaszcza atom chloru lub bromu lub rodnik cy- janoaminowy, nitroaminowy lub nizszy alkilosul- fonylowy alibo równiez ugrupowanie o wzorze 7.Z drugiej strony, jezeli Ai oznacza bezposrednie wiazanie, a A2 grupe iminowa, to Y stanowi atom chlorowca, zwlaszcza atom chloru lub rodnik acy- loksylowy, na przyklad rodnik o wzorze ogólnym 8, w którym X ma wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom wodoru.Reakcje zwiazków o wzorze ogólnym 3 ze zwiaz¬ kami o wzorze ogólnym 4 lub 5 prowadzi sie w obecnosci rozpuszczalnika organicznego takiego, jak dwumetyloformamid, acetamid, N, N-dwume- tyloacetamid, lub sulfotlenek metylu, w podwyz¬ szonej temperaturze.Jezeli podczas tej reakcji jako uboczny produkt mialby powstac zwiazek Y—Z w postaci wolnego kwasu, to reakcje prowadzi sie w obecnosci srod¬ ka wiazacego ten kwas jak na. przyklad pirydyny lub trójmetyloaminy w chlorku metylenu.Reakcje zwiazków o wzorze ogólnym 6, w któ¬ rym Ri i/lub R2 oznaczaja chlorowiec, ze zwiaz¬ kami metali, zwlaszcza ze zwiazkami metali alka¬ licznych, jak na przyklad zwiazkami sodowymi nizszych alkanoli, przebiegaja najlatwiej jezeli 5 alkanole te stanowia równoczesnie srodowisko reakcji, która przebiega w podwyzszonej tempera¬ turze, na przyklad w temperaturze wrzenia lub wyzszej, w zamknietym naczyniu/Równiez jako rozpuszczalnik przy otrzymywaniu zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 6 stosuje sie sulfotlenek metylu lub dwumetyloformamid.W celu wytworzenia zwiazków o wzorze ogól¬ nym 4, w których A2 oznacza bezposrednie wia¬ zanie, Z i Ri maja wyzej podane znaczenie, R2 stanowi reszte cyklopropylowa a R3 — wodór, mozna wyjsc ze znanych nizszych estrów alkilo¬ wych kwasu P-keto-cyklopropanopropionowego, zwlaszcza z estru etylowego lub metylowego.Estry te kondensuje sie tiomocznikiem, nizszymi O-alkiloizomocznikami lub amidynami nizszych kwasów alkanowych, jak formamidyna i acetami¬ dyna do 6-cykkpropylo-2-tiouracylu (6-cyklopro- pylo-2-merkapto-4-pirymidynolu), do nizszych 2- -alkoksy-6-cyklopropylo-4-piryniidynoli lub 6-cy- klopropylo-4-pirymidynolu albo do 2-alkilo-6-cy- klopropylo-4-pirymiidynoli. 6-cyklopropyio-2-tioura- cyl mozna o ile to jest pozadane zredukowac, na przyklad niklem Raney'a w obecnosci amoniaku do 6-cyklopropylo-4-pirymidynolu albo na przy¬ klad przez ogrzewanie do wrzenia z 10% wodnym roztworem kwasu chlorooctowego przeprowadzic w 6-cyklopropylouracyl.Przez potraktowanie wspomnianych pochodnych 4-pirymidynoliu tlenochlorkiem fosforu, w obec¬ nosci dwuetyloaniliny, otrzymuje sie odpowiednie pochodne 4^chloropirymidyny o wzorze ogólnym 4, i przez analogiczne potraktowanie 6-cyklopropy- louracylu równiez otrzymuje sie zwiazek odpowia¬ dajacy temu wzorowi — 2, 4-dwuchloro-6-cyklo- propylopiryiniMyne. Przez reakcje wspomnianych zwiazków monochlorowych z trójmetyloamina otrzymuje sie w pozycji 2- podstawione rodnikiem Ri — (z wyjatkiem rodnika cyklopropylowego) chlorki N-(6-cyklopropylo-4-pirymidynylo)-N, N, N- -trójmetyloamoniowe jako dalsze zwiazki o wzorze ogólnym 4. Wytwarzanie odpowiednich zwiazków o nizszym rodniku alkilosulifonylowym jako daja¬ cym sie odszczepic rodniku Z nastepuje na przy¬ klad przez reakcje 4-chloro-6-cykiopropylopirymi- dyny, 2,4-dwiuchloro-6-cy,klopropylopi!rymidyny lub 2-alkoksy- albo 2-alkilo-4-chloro-6-cyklopropylo- pirymidyny z solami metali alkalicznych i nizszych alkanotioli i przez utlenienie otrzymanych zwiaz¬ ków 4-alkilotio na przyklad za pomoca kwasu nadoctowego. Jezeli wspomniany tok reakcji roz¬ poczyna sie z nizszym estrem alkilowym kwasu a-alkilo- lub a-alkoksy- p-keto-cyklopropanopro- pionowego zamiast z odpowiednimi estrami, bez a-podstawnika, to otrzymuje sie analogicznie zwiazki o wzorze 4, posiadajace dodatkowa niz¬ sza grupe alkilowa lub alkoksylowa w pozycji — 5.Wspomniane jako skladniki kondensacji, estry al¬ kilowe kwasu a-alkilo P-ketó-cyklopropanopropio- nowego otrzymuje sie na przyklad z estrów alki¬ lowych kwasu P-ketocyklopropanopropionowego 15 20 25 80 85 40 45 50 55 605 mm t i jodków alkilowych w obfcanosci nizszego alko¬ holanu sodowego, a odpowiednie estry alkilowe kwasu a-alkoksy- P-ketocyklopropanopropionowe- go z estrów alkilowych kwasu a-dwuazo- P^keto- cyklopropanopropionowego i nizszego alkanolu w obecnosci miedzi i zwiazku kompleksowego trój- fluorku boru i/eteru.W celu wytworzenia zwiazków o wzorze ogól¬ nym 4, w którym A2 oznacza wiazanie bezposred¬ nie, Z i R2 maja znaczenie podane przy omawia¬ niu wzorów 4 lub 1, Ri oznacza rodnik cyklopro- pylowy a R3 stanowi wodór, kondensuje sie naj¬ pierw cyklopropanokarboksamidyne z nizszymi estrami alkilowymi kwasu alkanoilooctowego lub z nizszymi estrami alkilowymi kwasu malonowe- go do 2-cyklopropylo-4-pirymidynolu lub do 2-cy- klopropylo-6-alkilo-4-pirymidynoli albo do 2-cy- klopropylo-4,6-pirymidyndiolu. Przez reakcje tych hydroksy-zwiazków z nieorganicznymi halogenka¬ mi kwasów, takimi jak tlenochlorek fosforu lub chlorek tionylu, otrzymuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 4, zawierajace chlorowiec, zwlaszcza chlor jako rodnik Z, a mianowicie 2-cyklopropylo-4- -cMorowcopiTymidyne, 2-cyklopropylo-6-alkilo-4- chlorowcopirymidyne lub 2-cyfclopropylo-4-6-dwu- chlorowcopirymidyne. Te ostatnio wymienione zwiazki mozna na przyklad poddac reakcji z rów- nomolowymi ilosciami zwiazków metali alkalicz¬ nych i nizszych alkanóli* otrzymujac 2-cyklopro- pylo-6-alkoksy-4-chlorowcopirymidyny. Zwiazki o wzorze ogólnym 4 posiadajace inne zdolne do reakcji rodniki Z, otrzymuje sie z poprzednio wy¬ mienionych zwiazków chlorowcowych na przyklad przez reakcje z trójmetyloamina, albo przez reak¬ cje z solami metali alkalicznych i nizszych alka- notioli i utlenienie otrzymanych zwiazków 4-alki- lotio na zwiazki 4-alkilosulfonylowe, na przyklad za pomoca kwasu nadoctowego. W celu wytwo¬ rzenia odpowiednich pochodnych pirymidyny z niz¬ szym rodnikiem alkilowym lub ailkoksylowym ja¬ ko Rg, ido poprzednio wymienionego toku reakcji, zamiast nizszych estrów alkilowych kwasu alka¬ noilooctowego wprowadza sie ieh pochodne a-alki- lowe- lub a-alkoksylowe, albo zamiast nizszych estrów dwualkilowych, kwasu malonowego wpro¬ wadza sie nizsze estry alkilowe kwasu a-alkilo- malonowego.Zwiazki o wzorze ogólnym 4, w którym A2 ozna¬ cza wiazanie bezposrednie, Z, Ri i R2 maja zna¬ czenie podane przy omawianiu wzoru 4 lub 1, a R3 stanowi rodnik cyklopropylowy, wytwarza sie na przyklad wychodzac z nizszych estrów alki¬ lowych kwasu cyklopropylomalonowego lub z estrów alkilowych kwasu 2-cyklopropyloalkano- ilooctowego, zwlaszcza z estrów alkilowych kwasu 2-cyklopropyloformylooctowego i kwasu 2-cyklo- propyloacetylooctowego. Przez kondensacje tych estrów z amiidynami nizszych kwasów alkanowych, jak formamidyna i acetamidyna z nizszymi O-alkj- loizomiocznikami otrzymuje sie 5-cyklopropylo-4, 6-pirymidynodiol, -2-alkilo- lub -2-alkoksy, 4,6- -pirymidyndiole lub w pozycji -2 odpowiednio podstawione 5-cyklopropylo-4-pirymidynole lub 6- -alkilo-5-cyklopropylo-4-'pirymidynole. Przez re¬ akcje z organicznymi halogenkami kwasowymi jak z tlenochlorkiem fosforu lub chlorkiem tionylu, grupy hydroksylowe zastepuje sie atomami chlo¬ rowca, zwlaszcza atomami chloru i otrzymuje na przyklad 5-cyklopropylo-4,6-dwuchlorowcopirymi- 5 dyny lub 5-cyklopropylo-4-chlorowcopiryimidyny albo 5-cyklopropylo-6^alkilo-4-chlorowcopirymidy- ny, które moga byc podstawione w pozycji -2 i odpowiadaja ogólnemu wzorowi 4.Dalsze zwiazki o wzorze ogólnym 4, w którym rodnik: Z oznacza atom chlorowca otrzymuje sie z wymienionych powyzej, ewentualnie z podsta¬ wionych w pozycji 2 5-cyklopropylo-4,6-dwuehlo- rowoopirymidyn przez reakcje z równomolowymi ilosciami zwiazków metali alkalicznych z nizszy¬ mi alkanolami. Zwiazki o wzorze ogólnym 4, po¬ siadajace inne zdolne do reakcji rodniki Z, otrzy¬ muje sie na przyklad przez reakcje poprzednio wspomnianych zwiazków, w których Z oznacza atom chlorowca, z trójmetyloamina lub z solami metali alkalicznych nizszych alkanotioli i nastep¬ ne utlenienie otrzymanych zwiazków 4-alkilotio do zwiazków 4-alkilosulfonylowych na przyklad za pomoca kwasu nadoctowego.Zwiazki o wzorze ogólnym 4, w którym A2 ozna¬ cza grupe iminowa, Z oznacza wodór, a Ri, R2 i R3 maja znaczenie podane przy omawianiu wzo- 50 ru 1, to jest 2-amino-6Kiyklopropylopirymidyne, 4-amino-6-cyklopropylopirymidyne, 4-amino-2-cy- klopropylopicrymidyne, 4-amino-5-cyklopropylopiry- midyne i ich pochodne podstawione w wolnych pozycjach zgodnie z podana definicja otrzymuje 55 sie na przyklad przez reakcje z amoniakiem od¬ powiednich, powyzej wymienionych, ewentualnie podstawionych w pozycji 2 i/lub 6, 4-chlorowcó- lub 4-alkilosulfonyio-6-cyklopropylc^irymidyn, -2- -cyklopropylopirymidyn lub -5-cyklopropylopiry- 60 midyn. Mozna jednak takze w niektórych wyzej wymienionych reakcjach zamkniecia pierscienia wprowadzac a-cyjanoketony zamiast estrów alki¬ lowych kwasu a-acylooctowego, albo estry alkilo¬ we kwasu cyjanooctowego zamiast estrów dwu- e- alkilowych kwasu malonowego i w ten sposób Zamiast wytwarzania bezposrednio pochodnych 10 pirymidynowych przez stosowanie fonmamidyny w odpowiednich dla tego celu, wyzej wymienio¬ nych reakcjach zamkniecia pierscienia, w których to pochodnych pirymidynowych Ri oznacza wodór, mozna jako skladniki reakcji wprowadzac rów- 15 niez tiomocznik. W przypadku tym otrzymuje sie jako produkty posrednie 5-cyklopropylo-2-merkap- to-4,6^pirymidynodiol, 5-cyklopropylo-2-tiouracyl lub nizsze 6^alkilo-5-cyklopropylo-2-tiouracyle.Zwiazki te nastepnie redukuje sie do zwiazków 20 zawierajacych jako Ri wodór, albo na przyklad przez ogrzewanie do wrzenia z 10% wodnym kwa¬ sem chlorooctowym hydrolizuje sie do kwasu 5- -cyklopropyilobarbiturowego, 5-cyklopropylouracylu lub nizszych 6-alkilo-5-cyklopropylouracyli, które to 25 zwiazki zawierajace grupy wodorotlenowe nastep¬ nie przeprowadza sie zwyklym sposobem w odpo¬ wiednie zwiazki chlorowcowe, to jest w 5-cyklo- propylo-2,4,6-trójchlorowcopirymidyny, 5rcyklopro- pyló-2,4-dwuchlorowcopirymidyny lub nizsze 6- 80 -alkilo-5-cyklopropylo-2, 4-dwuchlorowcopirymidy- ny. 40SttNKT 7 & otrzymac podstawione, odpowiadajace ogólnemu wzorowi 4, 4-armnopirymidyny lub podstawione 4-amino-6-pirymidynole. Z tyoh ostatnich otrzy¬ muje sie substancje wyjsciowe o wzorze ogólnym 4 przez przeprowadzenie ich w podstawione 4-ami- no-6-chlorowcopirymidyny i ewentualnie przez dalsza przemiane w podstawione 4-amino-6-alko- ksypirymidyny.W celu wytworzenia pierwszej grupy zwiazków o wzorze ogólnym 5, w którym A2 oznacza wia¬ zanie bezposrednie, Z oznacza nizsza grupe alki- losulfonylowa lub atom chlorowca, Ri i R2 ozna¬ czaja atomy chlorowca lub grupy alkoksylowe, a R3 oznacza grupe cyklopropylowa, wychodzi sie na przyklad z estrów dwualkilowych kwasu cyklo- propylomalonowego, zwlaszcza z estru dwuetylo- wego (por. L. J. Smith i dinini, J. Org. Chem. 15, 73 (1950), i wymienione estry kondensuje sie z tio¬ mocznikiem na 2-merkapto-5-cyklopropylo-4,6-pi- rymidynodiol, który metyluje sie na przyklad siarczanem metylu w obecnosci srodka wiazacego kwasu do 2-metylotio-5-cyklopropylo-4,6-pirymi- dynodiolu, który mozna otrzymac takze w jednym stadium przez kondensacje wspomnianego estru malonowego z S-metylodzotiomocznikiem. (Nastep¬ nie w otrzymanym pirymidynodiolu, przez po¬ traktowanie nieorganicznym halogenkiem kwaso¬ wym, takim jak tlenochlorek fosforu, w obecnosci trzeciorzedowej organicznej zasady, jak N, N-dwu- etyloaniliny, grupy hydroksylowe zastepuje sie chlorem i ewentualnie otrzymana 2-metylotio-5- -cyklopropyio-4,6-dwuchloropirymidyne poddaje re¬ akcji ze zwiazkiem metalu z nizszym alkanolem otrzymujac 2-metylotio-5-cyklopropylo-4,6-dwual- koksypirymidyne. Z wymienionych zwiazków 2- -metylotio otrzymuje sie z srodkiem utleniajacym, na przyklad kwasem nadoctowym, odpowiednie 2-metylosulfonyIo-5-cyklopropy]lo-piryimidyny, to jest 2-metylosulfonylo-5-cyklopropylo-4,6-dwuchlo- rq- i 2-metylosulfonylo-5-cyklopropylo-4,6Tdwual- koksypirymidyny., Analogicznie otrzymuje sie na przyklad takze odpowiednie zwiazki z innym nizszym rodnikiem alkilosulfonylowym w pozycji -2 i/lub atomami bromu w pozycjach -4 i 6.Wyzej wymieniony 2-metylotio-5^cykloproipylo-4, 6-pirymidynodiol przeprowadza sie na przyklad przez ogrzewanie do wrzenia z 10% wodnym kwa¬ sem chlorooctowym lub ze stezonym kwasem sol¬ nym w 5-cyklopropylo-2,4,6-pirymidynotiol (kwas 5-cyklopropylobarbiturowy) i ten z kolei przez po¬ traktowanie nieorganicznym halogenkiem kwaso¬ wym w obecnosci trzeciorzedowej zasady organicz¬ nej, na przyklad tlenochlorkiem fosforu i N, N- -dwuetyloanilina, przeprowadza sie w 2,4,6^trój- chloro-5-cyklopropyllo-pirymidyne. Zwiazek ten od¬ powiadajacy wzorowi ogólnemu 5 mozna stosowac bezposrednio do reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, przy czym jednoczesnie moze powstac izomerycz¬ ny N1-<(2,6-dwuchloro-5-cyklopropylo-4-pirymiidyny- lo)-sulflanilamiidu.W celu wytwarzania drugiej grupy zwiazków o wzorze ogólnym 5, w którym A2 oznacza wia¬ zanie bezposrednie, Z oznacza atom chlorowca lub nizsza grupe alkilosulfonylowa, Ri oznacza atom chlorowca lub.nizsza grupe alkoksylowa, R$ ozna-; cza grupe cyklopropylowa, a R3 oznacza wodór, nizsza grupe alkilowa lub alkoksylowa, wychodzi sie na przyklad ze znanych estrów kwasu -keto- 5 cyklopropanopropionowego, zwlaszcza z estru ety¬ lowego lub metylowego, albo z wymienionych juz powyzej nizszych estrów alkilowych kwasów a-al- kilo-P-keto- lub a-alkoksy- p-keto-cyklopropano- propionowego i wspomniane estry te kondensuje sie z tiomocznikiem do 2-merkapto-6-cyklopropy- lo-, 2-merkapto-5-alkilo-6-cyklopropylo- lub 2- -merkapto-5-alkoksy-4-pirymidynoli. Jezeli jako skladnika w kondensacji z estrami stosuje sie S- -alkilotiomocznik zamiast tiomocznika, to otrzy¬ muje sie zamiast wymienionych 2-merkapto-4-pi- rymidynoli 2-alkilotio-4-pirymidynole. Te posred¬ nie zwiazki mozna analogicznie jak przy wytwa¬ rzaniu pierwszej grupy zwiazków o wzorze ogól¬ nym 5 przeprowadzic w 2-alkilosulfonylopirymi- dyny, albo 2-alkilotiopirymidyny przeprowadza sie poprzez 2-pirymidynole w 2-chlorowcopirymidyny.Analogicznie mozna równiez grupe hydroksylowa w pozycji -4 tych zwiazków zastapic chlorowcem lub grupa alkoksylowa. W powyzszy sposób otrzy¬ muje sie na przyklad nastepujace zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 5: 2-metylosulfonylo-4-chloro-6-cyklo- propylo-, 2-metyiosulfonylo-4-metoksy-6-cykilopro- pylo-, 2-metylosulfonylo-4-bromo-6^cyklopropylo-, 2,4-dwuchloro-6-cyklopropylo- i 2,4-dwubromo-6- -cyklopropylopirymidyny i ich nizsze 5-alkiJo- lub 5^alkoksy^pochodne, jak równiez odpowiednie dal¬ sze 2-alkilosulfonylopirymidyny.W celu wytworzenia trzeciej grupy zwiazków o wzorze ogólnym 5, w którym A2 oznacza wiaza¬ nie bezposrednie, Z oznacza nizsza grupe alkilo- sulfonylowa lub atom chlorowca, Ri, R2 i R3 ozna¬ czaja wodór lub nizsze grupy alkilowe, a jeden z symboli R2 i R3 stanowi grupe cyklopropylowa, zwiazek dwuketo o wzorze ogólnym 9, w którym R'i oznacza wodór lub nizsza grupe alkilowa, Rl2 oznacza wodór lub nizsza grupe alkilowa albo cy¬ klopropylowa, a R3 ma znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, przy czym jeden z symboli R'2 i R3 stanowi grupe cyklopropylowa, albo ace- tol, eter enolu, lub ketal takiego zwiazku, kon¬ densuje sie w obecnosci alkalicznego lub kwasne¬ go srodka kondensujacego z tiomocznikiem albo z S-alkilo4zotiomocznikiem. Otrzymane z S-alki- loizatiomocznikami, ewentualnie alkilowane 2-alki- lotio-5-cyklopropylo- lub 2-a'lkilotio-6-cyklopropy- lo^pirymidyny mozna utlenic na przyklad za po¬ moca kwasu nadoctowego bezposrednio na odpo¬ wiednie 2-alkilosulfonylopirymidyny o wzorze ogólnym 5.Odpowiednie produkty kondensacji z tiomoczni¬ kiem, to jest ewentualnie alkilowane 2-merkapto- -5-cyklopropylo- lub 2-merkapto-6-cyklopropylo- -pirymidyny przeprowadza sie na przyklad przez ogrzewanie do wrzenia z 10% wodnym kwasem chlorooctowym lub ze stezonym kwasem solnym w odpowiednie 2-pirymidynole, a te zwiazki po¬ srednie poddaje sie nastepnie reakcji z nieorga¬ nicznymi halogenkami kwasowymi w obecnosci trzeciorzedowej organicznej zasady, na przyklad z tlenochlorkiem fosforu i N,N-dwuetyloanilina, 15 20 25 30 35 40 45 50 5 5 609 otrzymujac odpowiednie, odpowiadajace wzorowi 5, ewentualnie aikilowane 2-chlorowcopirymidyny, zwlaszcza 2-chloro-5-cyklopropylo- lub 2-chloro- -6-cyklopropylopirymidyny.Przyklady takich zwiaz¬ ków stanowia 2-chloro-5-cyklopropylo- i 2-chloro- -6-cyWopropylo-piryniidyna, a takze ich nizsze 4- i/lub 6- albo 4- i/lub 5-alkilo- lub dwualkilo-po- chodne. Wyzej wymienione 2-merkapto-pirymidy- ny mozna takze alkilowac w obecnosci srodka wia¬ zacego kwas z nizszymi siarczanami alkilowymi lub z halogenkami alkili, po czym otrzymane zwiazki 2-alkilotio, podane jak wyzej,. utlenia sie na zwiazki 2-alkilosUlfonylowe. Przykladami ta¬ kich zwiazków o wzorze ogólnym 5 sa metylosul- fonylo-5-cyklopropylo- i 2-metylosulfonylo-6-cyklo- propylo-pirymidyna, a takze ich nizsze 4- i/lub 6- albo 4- i/lub 5-alkilo lub dwualkilo-pochodne.Czwarta grupe zwiazków o wzorze ogólnym 5, w 'którym A2 oznacza grupe iminowa, Z oznacza wodór, a Ri, R2 i Ra maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, otrzymuje sie na przyklad ze zwiazków 2-alkilosulfonylowych o wzorze ogól¬ nym 5, nalezacych do wyzej wspomnianych trzech pierwszych grup, jezeli poddaje sie je reakcji z amoniakiem. Mozna je równiez otrzymac w in¬ ny sposób, ne z estrami alkilowymi kwasu cyklopropylomalo- nowego, kwasu p-ketocyklopropylopropionowego, kwasów a-alkilo- P-ketocyklopropanopropionowych lub kwasów a-alkoksy- p-ketocyklopropylopropio- nowych, po czym produkty reakcji, 2-amino-5-cy- klopropylo-4,6-pirymidynodiol, 2-amino-6-cyklopro- pylo-4-pirymidynol, 2-amino-5-alkilo-6-cyklopro- pylo-4-pirymidynole lub 2-ammo-5-alkoksy-6-cy- klopropylo-4-pirymidynole przeprowadza sie pod dzialaniem tlenochlorku fosforu w 2-amino-5-cy- klopropylo-4,6-dwuchloropirymidyne, 2-amino-4- -chloro-6-cyklopropylopirymidyne, 2-amino-4-chlo- ro-5-alkilo-6-cyklopropylopirymidyny lub 2-amino- ^-chloro-S-alkoksy-e-^yklopropylopirymidyny. Z tych. podstawionych chloropirymidyn mozna zno¬ wu pod dzialaniem sodu i nizszych alkanoli wy¬ tworzyc odpowiednie 'nizsze alkoksypirymidyny.Otrzymane podstawione 2-aminopirymidyny przez, dzialanie kwasem azotowym przeprowadza sie w odpowiednie 2-nitroamino-pirymidyny, któ¬ re stanowia piata grupe zwiazków o wzorze ogól¬ nym 5.Przedstawicielem szóstej grupy zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 5 jest podsitawiona 2-cyjanoamimopi- rymidyna, i tak na przyklad przez reakcje dwu- cyjanodwuamidu z l-cyklopropylo-l,3-butandio- nem otrzymuje sie 2-cyjanoamino-4-metylo-6-cy- klopropylopirymidyne. Dalsze zwiazki tego rodza¬ ju wytwarza sie w analogiczny sposób.Nowe pochodne sulfanilamidu odpowiadajace wzorowi ogólnemu 1 sluza do przyrzadzania pre¬ paratów farmaceutycznych do stosowania we¬ wnetrznego i zewnetrznego, na przyklad do lecze¬ nia zakazen wywolanych przez bakterie gramodo- datnie, jak gronkowce, paciorkowce, pneumokoki, a takze przez bakterie gramoujemne jak Salmo¬ nella typhi, Escherichia coli i Klebsiella pneumo- niae.Przytoczone przyklady wyjasniaja sposób wy- 59S97 10 twarzania nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1 i dotychczas nieopisanych zwiazków posrednich, nie ograniczajac zakresu wynalazku. Temperatury podano w stopniach Celsjusza. 5 Przyklad I. 5 g N^benzyloksykarbonylo-N1- -acetylo-Ni- (6r*cyklopropylo-4-pirymidynylo)-sulfa- nilamidu (temperatura topnienia 100—192°) roz¬ puszcza sie w 500 ml suchego dwuoksanu i uwo- darnia w obecnosci 10 g katalizatora palladu z tlen- 10 kiem glinowym (0,7% Pd). Po 3 godzinach w chro- matogramie warstewkowym nie stwierdzono juz wyjsciowej substancji. Mieszanine przesacza sie, a przesacz liofilizuje. Jako pozostalosc otrzymuje sie praktycznie czysty, w postaci proszku Ni-ace- 15 tylo-N1- (6-cyklopropylo-4-pirymidynylo)-sulfanila- mid. Po przekrystalizowaniu z eteru- czterowodo- rofuranu produkt topnieje w temperaturze 117— 118°, Potrzebny jako substancja wyjsciowa N4-benzy- 20 loksykarbonylo-Ni-acetylo-NM6-cyklopropylo-4-.pi- rymidynylo)-sulfanilamid mozna wytworzyc jak nastepuje: a) Do roztworu 10 g sodu w 220 ml bezwodnego etanolu dodaje sie 23,2 g tiomocznika, a nastepnie 25 34 g estru etylowego kwasu p-ketocyklopropano- propionowego. Mieszanine miesza sie i ogrzewa na lazni olejowej o temperaturze 80—85°. Po 10 mi¬ nutach mieszanina gestnieje po czym dodaje sie nastepne 50 ml bezwodnego etanolu. Nastepnie 30 mieszanine miesza sie w ciagu 7 godzin na lazni o temperaturze 80—85°, po czym mieszanine re¬ akcyjna zageszcza pod osnieniem 12 torów. Po¬ zostalosc po zalaniu woda daje metny roztwór.Roztwór ten ekstrahuje sie trzykrotnie eterem 35 przy czym staje sie on calkowicie klarowny. Na¬ stepnie roztwór wodny zakwasza sie 5 n kwasem solnym do wartosci pH 2—3, wytracony osad od¬ sacza i suszy nad pieciotlenkiem fosforu w eksy- katorze prózniowym. Otrzymany w ten sposób 6- 40 -cyklopropylo-2-tiouracyl (6-cyklopropylo-2-mer- kapto-4-pirymidynol) topnieje w temperaturze 234—237° z jednoczesnym wywiazywaniem sie ga¬ zu. Jest on dostatecznie czysty dla stosowania do nastepnych reakcji. W celu otrzymania analitycz- 45 nie czystej substancji otrzymany zwiazek prze- krystalizowuje sie z wodnego etanolu, po czym topnieje on w \temperaturze 236—238° z wywiazy¬ waniem sie gazu. b) 14,5 g surowego 6-cyklopropylo-2-tiouracylu 50 miesza w mieszaninie 230 ml wody i 23 ml stezo¬ nego amoniaku i ogrzewa do temperatury 80°. Na¬ stepnie wprowadza sie porcjami 50 g wilgotnego niklu Raney'a, przy czym mieszanina zaczyna sie pienic. Po dodaniu itego metalu mieszanine ogrze- 55 wa sie w ciagu l1/* godziny na lazni o tempera¬ turze 120—130°. Po osadzeniu sie niklu dekantuje sie mozliwie najdokladniej roztwór, a pozostaly roztwór odsysa od katalizatora. Nikiel przemywa sie 2 porcjami po 100 ml wrzacej wody. Przesacze 6o laczy sie i odparowuje. Surowa pozostalosc — 6- -cyklopropylo-4-pirymidynol wazy 7,7 g i topnieje w temperaturze 163—165°. Przy zageszczaniu czesc substancji zostaje uniesiona z para wodna. Dlate¬ go destylat doprowadza sie do wartosci pH = 6—7 66 i ekstrahuje go w ciagu 24 godzin w sposób ciag-59697 li ly eterem. Otrzymuje sie 1,4 g dodatkowego 6-ey- klopropylo-4-pirymidynolu. c) 36 ml tlenochlorku fosforu miesza sie z 7,2 ml NjN-dwuetyloariiiliny, po czym rozprasza w nich 7,2 g surowego 6-cyklopropylo-4-pirymidynólu.Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 30 minut na lazni o temperaturze 90° i otrzymany 'brazowy roztwór odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc wylewa sie na lód, a emulsje ekstra¬ huje trzy razy eterem. Roztwór eterowy przemy¬ wa sie kolejno lodowatym 5% roztworem kwasne¬ go weglanu sodowego i nasyconym roztworem chlorku sodowego. Nastepnie roztwór suszy sie nad siarczanem sodowym i oddestylowuje eter, otrzymujac 6,7 g surowej 4^chloro-6-cyklopropylo- ¦pirymidyny, która destyluje sie przy zastosowa- niu krótkiej kolumny Vigreux zbierajac destylat pod cisnieniem 12 torów w temperaturze 97—98° w postaci 4,3 g bezbarwnego oleju, który po krót¬ kim czasie krystalizuje. d) l3,9 g 4-chloro-6-cyklopropylopirymidyny roz¬ puszcza sie w '60 ml roztworu otrzymanego przez nasycenie bezwodnego etanolu gazowym amonia¬ kiem w trakcie chlodzenia lodem. Roztwór ten ogrzewa sie w ciagu 5 godzin w autoklawie w tem¬ peraturze 90—95°, po czym mieszanine reakcyjna odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do su¬ cha. Pozostalosc wytrzasa sie z 10 ml 2 n kwasu solnego i 30 ml eteru, fazy rozdziela i warstwe eterowa ponownie ekstrahuje 10 ml 2 n kwasu solnego. Wodne kwasne ekstrakty laczy sie i sil¬ nie alkalizuje 10 n roztworem wodorotlenku so¬ dowego w celu wytracenia surowej aminy. Na¬ stepnie rozpuszcza sie ja w eterze, a roztwór ete¬ rowy suszy nad siarczanem sodowym. Przez prze- krystalizowanie z mieszaniny eteru i heksanu otrzymuje sie czysta 4-amino-6-cyklopropylopiry- midyne o temperaturze topnienia 151—153°. e) 3,0 g 4-amino-6-cyklopropylopirymidyny roz¬ puszcza sie w 30 ml suchej pirydyny i zadaje por^ cjami 1,8 g chlorku N-benzyloksykargonylosulfani- lilu (por. H. Gregory, J. Chem. Soc. 1949, 2066).Nastepnie mieszanine reakcyjna miesza sie w cia¬ gu 14 godzin w temperaturze pokojowej, potem przez 2 godziny w temperaturze 60° i na koniec odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do su¬ cha. Pozostalosc rozrabia sie z woda i otrzymana mieszanine silnie zakwasza przez dodanie stezo¬ nego kwasu solnego. Wytracony osad odsacza sie i rozpuszcza w kwasie octowym i N4-benzylotosy- karbonylo- N1-(6-cyklopropylo-4-pirymidynylo)-sul- fanilamid wykrystalizowuje przez dodanie wody.Odsacza sie go i suszy w wysokiej prózni w tem¬ peraturze 90—'100° w ciagu 16 godzin. Tempera¬ tura topnienia tego zwiazku wynosi 203—204°. f) Mieszanine 50 ml pirydyny, 10 ml bezwodni¬ ka octowego i 10 g N^benzyloksykarbonylo-N1- (6-cyklopropylo-4-pirymidynylo)-sulfanilamidu mie¬ sza sie w temperaturze 40° w ciagu 40 godzin, przy czym po 20 godzinach dodaje sie dalsze 5 ml bezwodnika octowego. Po ochlodzeniu rozciencza sie mieszanine reakcyjna 50 ml eteru, wytrzasa z mala iloscia wegla aktywowanego, przesacza i przesacz zadaje powoli 500 ml heksanu. Wytra¬ cony surowy produkt odsysa sie i przekrystalizo- 12 wuje z czterówodorofuranu i eteru. Otrzymuje sie N4-(benzyloksykarbonylo-N1-acetylo-N1-(6-cyklopro- pylo-4-pirymidynylo)-sulfanilamid.Dalej, w analogiczny sposób, mozna wytworzyc 5 nastepujace zwiazki, jezeli w stadium d) wprowa¬ dzic odpowiednio podstawione chloropirymidyny lub w stadium e) odpowiednio podstawione amino- pirymidyny: A) Ni-acetylo-N1- (2-cyklopropylo-4-pirymidynylo)- 10 sulfanilamid (przy zastosowaniu 4-chloro-2-cy- klopropylopirymidyny); B) Ni-acetylo-N1- (6-cyklopropylo-2-metylo-4-pfiry- midynylo)-sulfanilamid (przy zastosowaniu 4- -chloro- 6 - cyklopropylo- 2 - metylopirymidyny, 15 oleistej); C) Ni-acetylo-N1- (2-cyklopropylo-6-metylo-4-piry- midynylo)-sulfanilamid (przy zastosowaniu 4- -chloro- 2 - cyklopropylo- 6 - metylopirymidyny temperatura wrzenia — 104—107°/12 tor/); 20 D) Ni-acetylo-N1 -(6-cyklopropylo-2-pirymidynylo)- sulfanilamid (przy zastosowaniu 2-amino-6-cy- klopropylopirymidyny, [temperatura topnienia 135—137°]); E) Ni-acetylo- N1-((5-cyklopropylo-2-pirymidynylo)- 25 sulfanilamid (przy zastosowaniu 2-amino-5-cy- klopropyloptirymidyny).Przyklad II. W analogiczny sposób jak w przykladzie I, z K4-benzyloksykarbonylo-N1-ace- tylo-N1-(6-cykIoprópylo-5-metoksy-4-pirymidynolo)- so sulfanilamidu otrzymuje sie N1-acetylo-N1-(6-cy- klopropylo-5-metoksy-4-pirymidynylo)-sulfanilamid.Potrzebna do tego substancje wyjsciowa mozna wytworzyc w nastepujacy sposób: a) 17,6 g estru etylowego kwasu a-dwuazo- p- 35 -keto-cyMopropanopropionowego (por. L.J. Smith R. S. Mckenzie, J. Org., Chem. 15, 74 (1950) roz¬ puszcza sie w 135 ml bezwodnego metanolu. Roz¬ twór ten ogrzewa sie z dodatkiem 1 g sproszko¬ wanej miedzi i 4 kropli zwiazku kompleksowego 40 trójfluorku boru i eteru na lazni o temperaturze 60—70°. Rozpoczyna sie poczatkowo silne wywia¬ zywanie sie azotu, które ustaje po 2 godzinach.Nastepnie mieszanine reakcyjna przesacza sie a przesacz odparowuje do sucha. Pozostaly olej 45 frakcjonuje sie, po czym uzyskuje sie czysty ester etylowy kwasu a-metoksy- p-ketocyklopropanopro- pionowego, o temperaturze wrzenia 60—61° przy cisnieniu wynoszacym 0yl tora. b) 2,25 g sodu wprowadza sie do 45 ml bezwód- 50 nego etanolu i dodaje kolejno 8,75 g tiomocznika i 12,25 g estru otrzymanego wedlug przykladu Ha).Nastepnie mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w Ciagu 7 godzin, po czym etanol oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnie- 55 niem, a pozostalosc rozpuszcza w 25 ml cieplej wody i roztwór odbarwia 1 g wegla aktywowanego. Na¬ stepnie wegiel aktywowany odsacza sie, a przesacz doprowadza do wartosci pH = 6 5 n kwasem sol¬ nym. Otrzymana zawiesine pozostawia sie przez 60 1 godzine w temperaturze 0° i odsacza surowy 2-merkapto-5-metoksy-6-cyklopropylo-4-pirymidy- nol. Przemywa sie go woda, suszy pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, przy czym jego temperatura top¬ nienia wynosi 208—210° z rozkladem. Po przekry- 65 stalizowaniu surowego produktu z etanolu otrzy-59697 13 14 muje sie czysty zwiazek o temperaturze topnienia 211—213° z rozkladem. c) 8 g surowego zwiazku merkapto, otrzymanego wedlug przykladu I b) dodaje sie do 100 ml desty¬ lowanej wody i 10 ml 25% PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych sulfa- nilamidu o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja wodór, atomy chlo¬ rowca, nizsze grupy alkilowe Hub alkoksylowe lub grupe cyklopropylowa, a Ba oznacza wodór, niz¬ sza grupe alkilowa lub alkoksylowa albo grupe cyklopropylowa, przy czym zawsze jeden z symboli Ri, R2 lub R3 oznacza grupe cyklopropylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri, R2 i Rs maja wyzej podane zna¬ czenie a X oznacza grupe dajaca sie przez reduk¬ cje przeprowadzic w grupe aminowa, redukuje sie, albo zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza podstawiona grupe metylenoaminowa, czesciowo hydrolizuje sie. CO - CH* I - N — S0. - Rh O h/zór i XI CO-C o I 3 — N— S02 -R, ttzór 2KI. 12 p, 7/01 59697 MKP C 07 d f\ X -(' V-S02 - At - Y JVzo 3 A2-Z h/zor 4 3 V R1 N. A? Z Wzór 5 7 yM — NH —S0, — R, CH- 5 / \ C H ^ CH ^ Nzór 6 / \ so2 — o Wzór 7 Nzór d IV R2' I I 0 = C~ CH~C = 0 I Mzór 9 Zaklady Kartograficzne C/101/70, 230, A4 PL