PL58580B1 - - Google Patents

Description

.1.1965 dla zastrz. 2 16.VI.1965dla zastrz. 1 Szwajcaria Opublikowano: 29.XI.1969 58580 KI. 12 p, 4/01 MKP C07d UKD M/tt Wlasciciel patentu: CIBA Soci^tc Anonyme, Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania l-/5-nitrotiazolilo-2/-3-nitro-2-ketoczterowodoroimidazolu Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania l-(5- -nitrotiazolilo-2) - 3-nitro-2-ketoczterowodoroiiriida- zdlu o wzorze przedstawionym na rysunku.Zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku ma cenne wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza pasozytobójcze i bakteriobójcze. Jest on skuteczny przede wszystkim przeciwko pierwotniakom i ro¬ bakom, na przyklad u myszy, przeciwko gram- ujieimnym bakteriom, na przyklad Salmonella typhi lub ibalteriom okreznicy, na przyklad Escherichia cdii. Jak wykazaly przeprowadzone doswiadczenia na chomikach, zwiazek ten jest skuteczny zwlasz¬ cza iprzy zwalczaniu 'rzesistka i amelb, a doswiad¬ czenia z myszami i owcami wykazaly skutecz¬ nosc jego przeciwko (przywrom. Zwiazek ten jest tez skuteczny przy zwalczaniu ziarenkowców, a takze pozyteczny jako srodek pasozytobójczy i bak¬ teriobójczy, w szczególnosci przy leczeniu scho¬ rzen wywolanych przez wspomniane czynniki cho¬ robotwórcze.Omawiany zwiazek stanowi ponadto równiez cenny produkt posredni do wytwarzania innych pozytecznych zwiazków. l-(5-nitrotiazolilo-2)-3-ni- tro-2-ketoczterowodoroimidazoil wytwarza sie w ten sposób, ze 2-keto-3-X-czterowodoroimidazole, za¬ wierajace w polozeniu 1 reszte 5-Y-tiazolilowa-(2), gdzie jeden z symboli X lub Y oznacza atom wo¬ doru, a drugi z tych symboli oznacza atom wo¬ doru albo grupe nitrowa, traktuje sie stezonym 10 15 20 30 kwasem azotowym w 'obecnosci stezonego kwasu siarkowego.Powyzsza reakcje, w której jako produkt wyjs¬ ciowy stosuje sie 2-ketoczterowodoroimidazol, ma¬ jacy w polozeniu 1 reszte 5-Y-tiazolilowa-(2), w której Y oznacza atom wodoru lub grupe nitrowa, prowadzi sie na przyklad traktujac produkt wyjs¬ ciowy 96°/o-owym kwasem azotowym w obecnosci stezonego kwasu siarkowego. Dymiacy kwas azo¬ towy stosuje sie przy tym w ilosci stechiometrycz- nej niezbednej do wprowadzenia pozadanych grup nitrowych lub w nadmiarze, a reakcje prowadzi sie w temperaturze pokojowej lub stosujac chlo¬ dzenie.Wedlug wynalazku postepuje sie równiez w ten sposób, ze najpierw wprowadza sie tylko jedna grupe mitrowa i nastepnie poddaje tak otrzyma¬ ny zwiazek dalszemu nitrowaniu. Zwiazki wyjs¬ ciowe mozna równiez stosowac w postaci soli.Stosowane jako zwiazki wyjsciowe 2-keto-3-X- -czterowodoroimidazole, majace w polozeniu 1 reszte 5-Y-tiazolilowa-(2), przy czym X i Y maja podane wyzej znaczenie, otrzymuje sie na przy¬ klad w ten sposób, ze 5-Y-2-aminotiazol, w któ¬ rym Y oznacza atom wodoru lub grupe nitrowa, poddaje sie realteji z izocyjanianietm chlorów co ety¬ lowym i otrzymany N^cMorowcoetylo-iN-tS-Y- ^tiazolilo-(2)]-mocznik, zawierajacy przy atomie azotu atom wodoru, przez zamkniecie pierscienia na przyklad za pomoca traktowania zasada, jak 5858058580 3 wodorotlenkiem sodowym, przeprowadza w nie- podstawiony w polozeniu 3 2-ketoczterowodoro- imidazol, zawierajacy w polozeniu 1 reszte 5-Y- -tiazolilowa-(2).W przypadku gdy w otrzymanym zwiazku Y 5 oznacza atom wodoru, ewentualnie przeprowadza sie go przez traktowanie równowazna iloscia dy¬ miacego kwasu azotowego w warunkach nie po¬ wodujacych hydrolizy, w 3-nitro-2-keto-czterowo- doroimidazol, zawierajacy nie podstawiona w po- 10 lozeniu 5 reszte tiazolilowa-(E).Stosowane jako zwiazki wyjsciowe 3-nitro-2-ke- to-czterowodoroimidazole, zawierajace w polozeniu 1 nie podstawiona w polozeniu 5 reszte tiazolilo- wa-(2), a zwlaszcza 3-nitro-12-keto-l-tiazolilo-(2)- 15 -czterowodoroimidazol, sa zwiazkami nowymi.Otrzymany sposobem wedlug wynalazku zwiazek moze byc stosowany jako srodek leczniczy na przyklad w postaci farmaceutycznych preparatów w (mieszaninie z organicznym lub nieorganicznym, 20 stalym lub cieklym nosnikiem, nadajacym sie do podawania dojelitowego, pozajelitowego lub ze¬ wnetrznego. Do wytwarzania tych preparatów moz¬ na stosowac takie materialy, które nie reaguja z nowym zwiazkiem, na przyklad woda, zelatyna, 25 cukier mlekowy, krochmal, stearynian magnezowy, talki, roslinne oleje, alkohole benzylowe, guma, glikole polietylenowe, wazelina, cholesteryna lub inne znane nosniki srodków leczniczych. 30 Preparaty farmaceutyczne moga miec postac ta¬ bletek, drazetek, masci, kremów, a w postaci ciek¬ lej roztworów, zawiesin i emulsji. Ewentualnie mo¬ ga byc one sterylizowane iAub zawierac srodki pomocnicze, jak srodki konserwujace, stabilizuja¬ ce, zwilzajace lub emulgujace, sole powodujace 35 zmiane cisnienia osmotycznego lub substancje bu¬ forowe. Moga takze zawierac inne cenne substan¬ cje o wlasciwosciach leczniczych.Wspomniany zwiazek mozna równiez stosowac wraz ze znanymi paszami lub nosnikami w po¬ staci preparatów weterynaryjnych lub pasz czy do¬ datków paszowych przy hodowli zwierzat.Wynalazek jest blizej wyjasniony w ponizszych przykladach. 45 Przyklad I. Otrzymany w temperaturze 60—70°C roztwór 34 g l-[tiazolilo-(2)]-2-ketocztero- wodoroimidazolu w 160 ml stezonego (96°/o-owego) kwasu siarkowego chlodzi sie do temperatury —dO°C i w ciagu 30 minut wkrapla don 17,9 ml 50 dymiacego (96°/o-owego) kwasu azotowego, po czym miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu 1 godziny, a nastepnie wylewa, mieszajac, na 1 kg lodu i pozostawia na przeciag 1 godziny. Po od¬ staniu odsacza sie otrzymany 3-nitro-l-.[5-nitro- 55 tiazolilo-(2)]-i2-ketoczterowodoroimidazol i suszy w temperaturze 90°C pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje siie produkt o barwie bialej do jasno- zóltej, rozkladajacy sie w temperaturze 228—230°C.Stosowany tu material wyjsciowy wytwarza sie 60 w ten.sposób, ze roztwór 100 g (1 mokl)-2-animo- tiazolu w 600 ml acetonu chlodzi sie do tempera¬ tury 8—10°C i mieszajac wkrapla don w ciagu 4 godzin 105 g (1 mol) izocyjanianu chlor oetylo- wego. Podczas wkraplania mieszanine reakcyjna 65 40 utrzymuje sie w temperaturze pokojowej, a. na¬ stepnie ogrzewa w celu usuniecia 300 ml acetonu przez oddestylowanie, po czym dodaje sie 530 ml 2n roztworu wodorotlenku sodowego, co powoduje przejsciowe rozpuszczenie sie produktu.Mieszanine ogrzewa sie i oddestylowuje aceton do uzyskania temperatury wrzenia 80°C. Po ochlo¬ dzeniu do temperatury pokojowej miesza sie w ciagu nocy i nastepnie odsacza osad. Otrzymany l-[tiazolillo-(2) ]-2-ketoczterowodoroimidazol przemy¬ wa sie woda i acetonem i suszy w temperaturze 80^ pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 116 g produktu o temperaturze topnienia 212— —214°C. Produkt ten mozna dalej oczyscic na przyklad przez rozpuszczenie w 2n kwasie solnym, dodanie do roztworu wegla aktywowanego, odsa¬ czenie i zobojetnienie przesaczu za pomoca 5 n wo¬ dorotlenku sodowego, stosujac mieszanie.Przyklad II. Otrzymany w temperaturze 20— -^25^0 roztwór 21,5 g l-{5-nitrotiazolilo-(2)]-2-ke- toczterowodoroimidazolu w 55 ml stezonego kwasu siarkowego (96%-owego) chlodzi sie do tempera¬ tury —7°C i w ciagu 10 minut traktuje 4,4 ml stezonego (96%-owego) kwasu azotowego. Miesza¬ nine reakcyjna miesza sie dalej w ciagu l1/2 go¬ dziny w temperaturze 22°C i wylewa na 400 g lodu z 50 ml wody, chlodzac lodem. Po odstaniu w ciagu V2 godziny odsacza sie otrzymany l-[5-ni- trotiazolilo-(2)]-2-keto-3-nitroczterowodoroimidazol, przemywa zimna woda do uzyskania odczynu obo¬ jetnego i suszy w temperaturze 60 °C pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Surowy produkt przekrystali- zowuje sie z wrzacej pirydyny lulb wrzacego dwu- metyloformamidu.Stosowany tu material wyjsciowy otrzymuje sie w ten sposób, ze roztwór 25 g 2-ajmino-5-nitrotia- zolu i 50 g izocyjanianu 2-chlloroetylowego w 250 ml czterowodorofuranu ogrzewa sie w zamknietym naczyniu w ciagu 16 godzin do temperatury 80— —90°C. Po ochlodzeniu odparowuje sie 150 ml czterowodorofuranu, odsacza wytracony produkt na nuczy i przemywa cieplym eterem izopropylowym.Otrzymuje sie N-(2-chloroetylo)-'N1-{5-nitrotiazoli- lo^(2)]-mocznik w postaci krysztalów, które topia sie w temperaturze 140°C z równoczesnym roz¬ kladem. 25 g N- (2-chloroetylo) -'NHS-nitrotiazolilo- (2) ] - -mocznika w 1000 ml wody ogrzewa sie do wrze¬ nia w ciagu 7 godzin mieszajac. Wytracony osad odsacza sie i przekrystalizowuje z mieszaniny dwu- metyloformamiidu z metanolem. Otrzymuje sie 1- - [5-niitrotiazolilo- (2) 1-2-ketoczterowodoroimidazol w postaci zóltych krysztalków o temperaturze top¬ nienia 259—260°C.Przyklad III. 42,8 g (0,2 mola) l-[tiazolilo- -(2) ]-£-keto-3-nitroczterowodoroimidazolu rozpusz¬ cza sie w 200 ml stezonego (96%-owego) kwasu siarkowego. Roztwór chlodzi sie do temperatury —10°C i w ciagu 30 minut Wkrapla don lj,52 ml (0,21 mola) stezonego (63%-owego) kwasu azoto¬ wego. Mieszanine reakcyjna miesza sie dalej w ciagu godziny w temperaturze pokojowej i wylewa mieszajac na 1000 g lodu. Po jednogodzinnym od-58580 staniu odsacza sie otrzymany l-[5-nitrotiazolilo- -(2)]-2-keto-3-nitroczterowodoroimidazol i suszy go w temperaturze 90°C pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Surowy produkt oczyszcza sie przez prze- krystalizowanie z dwumetyloformamidu. Rozklada sie on w temperaturze 238—240°C.Stosowany tu material wyjsciowy otrzymuje sie w ten sposób, ze otrzymany w temperaturze 60— —70°C roztwór 34 g (0,2 mola) l-[tiazolilo-(2)]-2- -ketoczterowodoroimidazolu w 160 ml stezonego (96°/o-owego) kwasu siarkowego chlodzi sie do tem¬ peratury —10°C i w ciagu 30 minut wkrapla don 15,2 ml (0,21 mola) stezonego kwasu azotowego (63%-owego). Mieszanine reakcyjna miesza sie da¬ lej w ciagu godziny i mieszajac wylewa na 1 kg lodu. Po godzinnym odstaniu odsacza sie wytwo¬ rzony l-[tiazolilo-(2)]-2-keto-3-nitroczterowodoro- 10 15 imidazol i suszy w temperaturze 90°C pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Surowy produkt oczyszcza sie 'dalej .przez praefcrystalizowanie z dwaimetylofoir- mamidiu. Rozklada sie on w temperatuirze 224°C. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe ii. Sposób wytwarzania l-(5-nitrotiazolilo-2)-3-ni- tro-2-ketoczterowodoroimidazolu, znamienny tym, ze 2-keto-3-X-imidazole, posiadajace w polozeniu 1. Reszte 5-Y-tiazoQilowa-(2), przy czym jeden z symboli X i Y oznacza atom wodoru, a drugi atom wodoru lub grupe nitrowa, nitruje sie stezonym kwasem azotowym w obecnosci stezonego kwasu siarkowego.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie kwas azotowy o sitezeniu 96°/o. 0r.N- 2 S\ -N fH2 ?H2 -N v N—NOr O PL