PL57759B1 - - Google Patents

Description

Reakcja barwna z odczynnikiem Kellera (0,2 mg) — zabarwienie oliwkowo-zielone.Reakcja barwna z odczynnikiem Van Urk'a (1 mg): przed naswietleniem zabarwienie liliowe, a nastepnie ciemnoliliowo-fioletowe.Przyklad II. l-metylo-4-(2-hydroksy-3-izopro- pyloamino-propoksy)-indol.Postepuje sie analogicznie do przepisu podanego dla przykladu I, uzywajac 2,73 g wodorotlenku so¬ du w 65 ml wody, 10,0 g l-metylo-4-hydroksyin- dolu i z 7,4 ml epichlorohydryny. Temperatura topnienia 79 do 81° (z mieszaniny octan etylu—eter).Reakcja barwna z odczynnikiem Kellera (0,2 mg): zabarwienie ciemnoniebieskie. Reakcja barwna z odczynnikiem Van Urk'a (1 mg): zabarwienie czer- wono-fioletowe. l-metylo-4-hydroksyindol (tempe¬ ratura topnienia 89 do 91°), wiazki krysztalów z mieszaniny benzen-ligroina uzyskuje sie przez od¬ czepienie grupy benzylowej z l-metylo-4-benzylo- ksy-indolu (temperatura topnienia 71 do 73°, slup¬ ki z eteru), dzialaniem wodoru w obecnosci tlenku glinu i 5% palladu jako katalizatora. 1-metylo- -4-benzyloksyindol uzyskuje sie droga metylowa- nia 4-benzyloksyindolu jodkiem metylu w cieklym amoniaku w obecnosci amidku sodu.Przyklad III. 3-metylo-4-(2-hydroksy-3-izo- propyloaminopropoksy)-indol.Do roztworu zawierajacego 5,8 g wodorotlenku sodu w 140 ml wody dodaje sie w atmosferze azo¬ tu, przy stalym mieszaniu 21,2 g 3-metylo-4-hydro- ksyindolu, a nastepnie 17 ml epichlorohydryny.Roztwór miesza sie dalej w temperaturze poko¬ jowej w ciagu 15 godzin, a nastepnie mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie czterokrotnie 100 ml chlo¬ roformu, po czym polaczone wyciagi organiczne, wysuszone nad siarczanem magnezu odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Jako pozostalosc otrzymuje sie olej, który ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 3 dni z 90 ml toluenu i 90 ml izopro¬ pyloaminy. Nastepnie odparowuje sie do sucha w prózni, pozostalosc wytrzasa 3-krotnie z octanem etylu i In kwasem winowym, po czym do polaczo¬ nych ekstraktów (w roztworze kwasu winowego) dodaje sie 5n lugu sodowego do reakcji alkalicz¬ nej. Alkaliczny roztwór wytrzasa sie czterokrot¬ nie 100 ml chloroformu, ekstrakty suszy nad siar¬ czanem magnezu, po czym odparowuje rozpusz- 6 czalnik w prózni. Oleista gesta pozostalosc mozna wykrystalizowac z benzenu z odrobina ligroiny.Temperatura topnienia 95 do 97°. Reakcja barw¬ na z odczynnikiem Kellera (0,2 mg): zabarwienie 5 oliwkowe. Reakcja barwna z odczynnikiem Van Urk'a (1 mg): zabarwienie niebiesko-fioletowe. Sto¬ sowany jako produkt wyjsciowy 3-metylo-4-hydro- ksyindol otrzymuje sie droga uwodornienia 4-ben- zyloksy graminy (temperatura topnienia 194 do 10 198°, blaszki z chloroformu) w obecnosci tlenku glinu i 5% palladu jako katalizatora, przy czym równoczesnie zostaja odczepione grupa dwumetylo- aminowa i grupa benzylowa. Po krystalizacji z benzenu otrzymuje sie produkt o temperaturze 15 topnienia 122 do 124°.Przyklad IV. 4-(2-hydroksy-3-cyklopropylo- amino-propoksy)-indol.Do roztworu zawierajacego 2,15 g wodorotlenku sodu w 40 ml wody dodaje sie w atmosferze azo- 20 tu, przy stalym mieszaniu 7,0 g 4-hydroksyindolu, a nastepnie 6,3 ml epichlorohydryny. Roztwór mie¬ sza sie dalej w temperaturze pokojowej w ciagu 20 godzin, mieszanine reakcyjna ekstrahuje czte¬ rokrotnie chlorkiem metylenu, po czym polaczone 25 wyciagi organiczne, osuszane nad siarczanem mag¬ nezu, odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pólkrystaliczna pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml toluenu i w 50 ml cyklopropyloaminy, po czym ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w lazni so o temperaturze 70* w ciagu 2,5 dni. Nastepnie od¬ parowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do su¬ cha, a pozostalosc wytrzasa czterokrotnie z octanu etylu i In roztworem kwasu winowego, po czym do polaczonych kwasnych wyciagów dodaje sie 5n 35 lugu sodowego do reakcji alkalicznej. Alkaliczny roztwór ekstrahuje sie 4-krotnie chlorkiem me¬ tylenu, po czym polaczone wyciagi wysuszone nad siarczanem magnezu odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymany surowy 4-(2-hydro- 40 ksy-3-cyklopropyloamino-propoksy)-indol krystali¬ zuje z octanu etylu w postaci wiazek igiel o tem¬ peraturze topnienia 118—120°. Reakcja barwna z odczynnikiem Kellera (0,2 mg): zabarwienie oliw¬ kowo-zielone. Reakcja barwna z odczynnikiem Van 45 Urk'a (1 mg): zabarwienie jasno-fioletowe.Przyklad V. 4-(2-hydroksy-3-H-rzedowy bu- tyloamino-propoksy)-indol.Postepuje sie analogicznie do przepisu podane¬ go dla przykladu IV, z tym, ze zamiast cyklopro- 50 pyloaminy stosuje sie drugorzedowa butyloamine, uzywajac 2,15 g wodorotlenku sodu w 40 ml wo¬ dy, 7,0 g 4-hydroksyindolu i 6,3 ml epichlorohy¬ dryny. Po krystalizacji z mieszaniny metanol-oc- tan etylu otrzymuje sie produkt w postaci slup- 55 ków o temperaturze topnienia 154—156°. Reakcja barwna z odczynnikiem Kellera (0,2 mg); zabar¬ wienie oliwkowo-zielone. Reakcja barwna z od¬ czynnikiem Van Urk'a (1 mg): zabarwienie liliowe.Przyklad VI. 4-(2-hydroksy-3-izopropyloami- 60 no-propoksy)-2-metyloindol.Do roztworu 3,1 g wodorotlenku sodu w 150 ml wody dodaje sie w atmosferze azotu, przy stalym mieszaniu 11,6 g 4-hydroksy-2-metyloindolu, a nastepnie 12,4 ml epichlorohydryny. Roztwór mie- 65 sza sie dalej w temperaturze pokojowej w ciaguSZT9t 24 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna ekstra¬ huje sie czterokrotnie chlorkiem metylenu, po czym polaczone wyciagi organiczne, osuszone nad siar¬ czanem magnezu, odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem.Otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w 150 ml dioksanu i 50 ml izopropyloaminy i ogrzewa do wrzenia w ciagu 6 godzin. Nastepnie odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, a po¬ zostalosc wytrzasa czterokrotnie z octanem etylu i In roztworem wodnym kwasu winowego. Do po¬ laczonych kwasnych wyciagów dodaje sie 5n lu¬ gu sodowego do reakcji alkalicznej. Alkaliczny roztwór ekstrahuje sie szesciokrotnie z chlorkiem metylenu, suszy polaczone wyciagi nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowuje pod próz¬ nia. Oleista, lepka pozostalosc krystalizuje z octa¬ nu etylu, Otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 95—97°. Reakcja barwna z odczynnikiem Kellera (0,2 mg): zabarwienie szaro-fioletowe.Reakcja barwna z odczynnikiem Van Urk'a (1 mg): zabarwienie czerwono-brunatne. Zastosowany jako produkt wyjsciowy 4-hydroksy-2-metyloindol kry¬ stalizowany z mieszaniny benzen-octan etylu o temperaturze topnienia 112—115° otrzymuje sie przez uwodornienie 4-benzyloksy-2-dwumetylo- aminometyloindolu. Zwiazek ten krystalizowany z benzenu w obecnosci katalizatora palladowego osa¬ dzonego w ilosci 5% na tlenku glinowym, ma po¬ stac zbitych igiel o temperatura* topnienia. 117—120°.Przyklad VII. 4-(2-hydreksy-&-trzeciorzedo- wy-butyloaminopropoksy)-2^metyloindol.Do roztworu 3,1 g wodorotlenku soflki w 150 ml wody dodaje sie w atmosferze azotu, prsy stalym mieszaniu, 11,6 g 4-hydroksy-2-metykttnclolu, a na¬ stepnie 12,4 ml epichlorohydryny. Roztwór miesza sie dalej, w temperaturze pokojowej w ciagu M go¬ dzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie czterokrotnie chlorkiem metylenu, po czym po¬ laczone wyciagi organiczne, osuszone nad siarcza¬ nem magnezu, odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. 14,6 g pólkrystalicznej pozostalosci roz¬ puszcza sie w 100 ml dioksanu i 21 g trzeciorze¬ dowej butyloaminy i ogrzewa do wrzenia w ciagu 16 godzin. Nastepnie odparowuje sie do sueha pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc wytrzasa czterokrotnie z octanem etylu i In roztworem kwasu winowego. Do polaczonych kwasnych wy¬ ciagów dodaje 5n lugu sodowego do reakcji alka¬ licznej. Alkaliczny roztwór ekstrahuje sie cztero¬ krotnie chlorkiem metylenu, suszy polaczone wy¬ ciagi nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik od¬ parowuje pod próznia. Oleisty surowy produkt sa¬ czy sie nastepnie z benzenem +1% metanolem przez 150 g tlenku glinu% przesacz odparowuje i otrzymany 4-(2-hydroksy-3-trzeciorzedowy-butylp- i aminopropoksy)-2-metyloindol krystalizuje z octa¬ nu etylu. Otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 131—133°. Reakcja barwna z odczynni¬ kiem Kellera (0,2 mg): zabarwienie fioletowe.Reakcja barwna z odczynnikiem Van Urk'a (1 mg): M zabarwienie czerwone.Przyklad galenowej formy leku: tabletki.Ilosc zwiazku w tabletce 4-(2-hydroksy-3-izopropyloamino- 15 -propoksy)-indolu (zwiazek wed¬ lug przykladuI) 0,010 g stearynian magnezu 0,001 g poliwinylopyrolidon 0,004 g talk 0,005 g M skrobia kukurydziana 0,010 g cukier mlekowy 0,128 g olej dwumetylosilikonowy 0,0005 g glikol polietylenowy 6000 0,0015 g K 0,160 g Substancje czynne miesza sie na sucho ze ste¬ arynianem magnezu, poliwinylopirolidonem, tal¬ kiem, skrobia kukurydziana i z cukrem mleko¬ wym. Uzyskana mieszanine zwilza sie wodna za- u wiesina oleju dwumetylosilikonowego i glikolu polietylenowego, mase ugniata, granuluje, po czym wysuszony i rozdrobniony granulat tabletkuje.Ze 100 g masy tabletkowej teoretycznie otrzy¬ muje sie 625 sztuk tabletek, kazda o wadze 0,160 g u i o zawartosci 10 mg substancji czynnej. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu o wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru lub 40 grupe metylowa, a R2 oznacza grupe izopropylowa, cyklopropylowa, drugorzedowa butylowa, lub trze¬ ciorzedowa butylowa, znamienny tym, ze pochod¬ na hydroksy-indolu o wzorze 2, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie w postaci soli 4t metalu alkalicznego reakcji z epichlorohydryna, po czym surowy produkt reakcji ogrzewa sie z amina o wzorze 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza atom wodoru lub grupe benzylowa, w obecnosci srodka wiazacego kwasy, M po czym ewentualnie obecna grupe benzylowa od¬ czepia sie na drodze hydrogenolizy, a uzyskany zwiazek przeprowadza sie ewentualnie w sól dzia¬ laniem kwasu nieorganicznego lub organicznego.KI. 12 p,2 57759 MKP C 07 d H. CU ^N-CH2-CH-CH2-0 R2 " WZÓR 1 HO ^Rl WZÓR 2 WZÓR 3 PL