PL57532B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 30.VI.1969 57532 KI. 12 p, l/Ol MKP C 07 d l%0 UKD Wspóltwórcy wynalazku: dr Herbert Merz, dr Hans-Detlef Schroeder, dr Adolf Langbein, prof. dr Karl Zeile Wlasciciel patentu: C. H. Boehringer Sohn, Ingelheim (Niemiecka Repu¬ blika Federalna) Sposób wytwarzania nowych 1-cykloalkenylopiperydyn Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 1-cykloalkenylopiperydyn o wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru, chloru lub bro¬ mu, R2 — atom wodoru lub rodnik metylowy (a lub /?), R3 — rodnik meta- lub para-hydroksylo- wy lub meta- lub para-metoksylowy, R4 — rodnik metylowy, etylowy, propylowy, metoksylowy, eto- ksylowy lub propyloksylowy, a n — liczbe 1, 2, 3 lub 4, jak równiez ich soli,.addycyjnych z kwasami.Zwiazki te wykazuja cenne wlasciwosci farmaceu¬ tyczne.Wedlug wynalazku nowe zwiazki otrzymuje sie na drodze alkilowania drugorzedowej pochodnej pi- perydyny o wzorze 2, w którym R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, zwiazkiem o wzorze 3, w którym R: i n maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlorowca lub grupe tozyloksylowa.Reakcje prowadzi sie korzystnie w srodowisku rozpuszczalnika organicznego w obecnosci slabej zasady, na przyklad kwasnego weglanu sodu, ko¬ rzystnie w temperaturze 50—150°C. Skladniki re¬ akcji stosuje sie w stosunku molowym 1 : 1, ko¬ rzystnie jednak stosuje sie nadmiar srodka alki¬ lujacego. Jak rozpuszczalniki stosuje sie alkohole lub mieszanine dwumetyloformamidu i czterowo- dorofuranu.Ewentualnie obecna w otrzymanym produkcie koncowym grupe hydroksylowa mozna zmetylowac lub postepowac odwrotnie, odmetylowujac ewentu- 30 alnie obecny w pierscieniu fenylowym rodnik me¬ toksylowy.Zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem, na przyklad dzialajac kwasem organicz¬ nym lub nieorganicznym jak kwasy mineralne, kwas octowy, metanosulfonowy, winowy, fumaro¬ wy, maleinowy, cytrynowy, askorbinowy, kapro- nowy lub propionowy.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie na przyklad nizej podane produkty koncowe lub ich sole addycyjne: chlorowodorek l-(2-cyklopentenylo)-4-(3-hydroksy- fenylo)-4-propionylopiperydyny, chlorowodorek l-(2-cyklopentenylo)-4-(3-hydroksy- fenylo)-4-metoksykarbonylopiperydyny, chlorowodorek l-(2-cykloheksenylo)-4-(3-hydroksy- fenylo)-4-butyrylopiperydyny, chlorowodorek l-(2-cykloheksenylo)-4-(3-metoksy- fenylo)-4-propionylopiperydyny, chlorowodorek l-(2-cykloheksenylo)-4-(4-hydroksy- fenylo)-4-etoksykarbonylopiperydyny, chlorowodorek l-(2-cykloheksenylo)-3a-metylo-4- -(3-hydroksyfenylo) - 4-etoksykarbonylopipery- dyny, chlorowodorek l-(2-cykloheptenylo)-4-(3-hydroksy- fenylo)-4-propionylopiperydyny, chlorowodorek l-(2-cykloheptenylo)-4-(3-metoksyfe- nylo)-4-acetylopiperydyny, 57 53257 532 3 chlorowodorek l-(2-cyklooktenylo)-4-(3-hydroksy- fenylo)-4-(metoksykarbonylopiperydyny, chlorowodorek l-(3-chloro-2-cyklopentenylo)-4-(3- -hydroksyfenylo)-4-propionylopiperydyny, chlorowodorek l-(3-chloiro-2-cyklopentenylo)-4-(3- -hydroksyfenylo) - 4-metoksykarbonylopipery- dyny, chlorowodorek l-(3-chloro-2-cykloheksenylo)-4-(3- -hydroksyfenylo)-4-acetylopiperydyny, chlorowodorek l-(3-chloro-2-cykloheksenylo)-4-(3- -hydroksyfenylo)-4-propionylopiperydyny, chlorowodorek l-(3-chloro-2-cykloheksenylo)-4,-(3- hydroksyfenylo) - 4-metoksykarbonylopiperydy- ny, chlorowodorek l-(3-chloro-2-cykloheptenylo)-4-(3- -hydroksyfenylo) - 4-metoksykarbonylopipery- dyny, chlorowodorek l-(3-chloro-2-cyklooktenylo)-4-(3- -hydroksyfenylo)-4-propionylopiperydyny, chlorowodorek l-(3-chloro-2-cyklooktenylo)-4-(4- -hydroksyfenylo)-4-propionylopiperydyny.Wyjsciowe drugorzedowe pochodne piperydyny wytwarza sie znanymi sposobami, na przyklad spo¬ sobem opisanym w Chemische Berichte, tom 74, strona 1433 (1941), w niemieckim opisie patento¬ wym nr 679 281, szwajcarskim opisie patentowym nr 236 312 lub w opisie patentowym Stanów Zjed¬ noczonych Ameryki nr 3 004 977.Do otrzymywania produktów koncowych wedlug wynalazku mozna na przyklad stosowac nastepuja¬ ce substancje wyjsciowe.Temperatura topnienia a. 4-(3-hydroksyfenylo) -4-acetylopipe- rydyne 205°C b. 4-(3-hydroksyfenylo) - 4-propionylo- piperydyne 223°C c. 4-(3-hydroksyfenylo) - 4-butyrylopi- perydyne 216°C d. chlorowodorek - 4-(3-hydroksyfeny- lo)-4-metoksykarbonylopiperydyny 244°C e. chlorowodorek - 4-(3-hydroksyfeny- lo)-4-etoksykarbonylopiperydyny 192°C f. chlorowodorek - 4-(3-hydroksyfeny- lo)-4 - propyloksykarbonylopipery- dyny 158°C g. chlorowodorek - 4-(3-metoksyfeny- lo)-4-propionylopiperydyny 202°C h. chlorowodorek - 4-(3-metoksyfeny- lo)-4-etoksykarbonylopiperydyny 163°C i. 4-(4-hydroksyfenylo) - 4-propionylo- piperydyne 166°C k. chlorowodorek - 4-(4-hydroksyfeny- lo)-4-etoksykarbonylopiperydyny 199°C 1. a-3-metylo-4 - (3-hydroksyfenylo-4- -propionylopiperydyne 209°C m. chlorowodorek a-3-metylo-4-(3-hy- droksyfenylo) - 4-metoksykarbony- lopiperydyny, 218°C n. chlorowodorek /?-3-metylo-4-(3-hy- droksyfenylo) - 4-metoksykarbonylo- piperydyny 212°C o. a-3-metylo - 4-(3-hydroksyfenylo-4- -etoksykarbonylopiperydyne 175—178°C 45 50 55 60 65 p. /?-3-metylo - 4-(3-hydroksyfenylo)-4- -etoksykarbonylopiperydyne 146—149°C Nowe pochodne piperydyny wykazuja silne dzia¬ lanie antagonistyczne wzgledem morfiny. Niektóre z nich maja poza tym znaczne dzialanie przeciw¬ bólowe. Stosuje sie je w lecznictwie jako srodki analgetyczne nie wywolujace nalogu lub jako do¬ datek do analgetyków wywolujacych stan nalogu, jak morfina, petydyna lub ketobemidon. Mozna je wytwarzac w postaciach zwykle stosowanych w lecznictwie, jak pigulki, tabletki, drazetki, czopki, emulsje, roztwory oraz roztwory injekcyjne.Nastepujace przyklady okreslaja blizej wyna¬ lazek: Przyklad I. Chlorowodorek l-(3-chloro-2- -cykloheksenylo) - 4-(3-hydroksyfenylo)-4-metoksy- karbonylopiperydyny. 2,72 g (0,01 mola) chlorowodorku 4-(3-hydroksy- fenylo)-4-metoksykarbonylopiperydyny, 2,1 g (0,025 mola) kwasnego weglanu sodu i 2,1 g (0,011 mola) l-chloro-3-bromocykloheksenu w 10 ml dwumetylo- formamidu i 25 ml czterowodorofuranu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin.Rozpuszczalnik usuwa sie w prózni, a pozostalosc wytrzasa sie z chloroformem i woda. Oddziela sie warstwe wodna, wytrzasa ponownie z chlorofor¬ mem, a polaczone roztwory chloroformowe przemy¬ wa sie woda i suszy siarczanem magnezu. Po od¬ parowaniu rozpuszczalnika pozostaje surowa zasa¬ da, która mozna krystalizowac w tej postaci lub przeprowadzic w sól.Celowe jest jednak uprzednie oczyszczenie na tlenku glinu (tlenek glinu obojetny, aktywnosc II).Surowa zasade rozpuszcza sie w 20 ml chloroformu i roztwór saczy na kolumnie z 75 g A1203, przemy¬ wajac chloroformem. Eluat zawiera czysta zasade, która mozna krystalizowac lub przeprowadzic w chlorowodorek. Chlorowodorek otrzymuje sie w nastepujacy sposób: pozostalosc po odparowaniu chloroformu rozpuszcza sie w 20 ml etanolu, roz¬ twór zadaje 4 ml 2,5 n etanolowego roztworu HC1, po czym dodaje eteru do chwili wystapienia zmetnienia.Krystalizuje chlorowodorek, który saczy sie po oziebieniu i przemywa eterem. Wydajnosc 2,1 g = 54% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia 231°C. Po krystalizacji z mieszaniny eta- nol-eter otrzymuje sie zwiazek o temperaturze top¬ nienia 233°, który poddaje sie analizie. Otrzymany w znany sposób metanosulfonian wykazuje tempe¬ rature topnienia 201—202°C.Przyklad II. Chlorowodorek l-(3-chloro-2- -cykloheptenylo)-4-(3-hydroksyfenylo)-4 - propiony- lopiperydyny. 2,33 g (0,01 mola) 4-(3-hydroksyfenylo)-4-propio- nylopiperydyny, 1,56 g (0,015 mola) weglanu sodo¬ wego i 2,3 g (0,011 mola) l-chloro-3-bromocyklo- heptenu ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 6 godzin.Dalszy ciag procesu prowadzi sie analogicznie jak w przykladzie I.Wydajnosc 2,0 g = 50°/o wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 2l9°C.W podobny sposób jak w powyzszych przykla¬ dach otrzymano nastepujace zwiazki:57 532 5 6 1 Przyklad III IV V 1 VI I VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII 1 XVIII 1 Zwiazek chlorowodorek l-(2-cyklopentenylo)- -4-(3-hydroksyfenylo) - 4-propiony- lopiperydyny chlorowodorek l-(2-cyklopentenylo)- -4-(3-hydroksyfenylo) - 4-metoksy-1 karbonylopiperydyny chlorowodorek l-(2-cyklopentenylo)- -4-(3-hydroksyfenylo) - 4-etoksykar-" bonylopiperydyny chlorowodorek l-(2-cykloheksenylo)- -4-(3-hydroksyfenylo) - 4-acetylopi- perydyny chlorowodorek l-(2-cykloheksenylo)- -4-(3-hydroksyfenylo) - 4-propiony- lopiperydyny chlorowodorek l-(2-cykloheksenylo)- -4-(3-hydroksyfenylo) - 4-butyrylo- piperydyny chlorowodorek l-(2-cykloheksenylo)- -4-(3-hydroksyfenylo) - 4-metoksy- karbonylopiperydyny chlorowodorek l-(2-cykloheksenylo)- -4-(3-hydroksyfenylo) - 4-etoksykar- bonylopiperydyny chlorowodorek 1-(2-cykloheksenylo)- -4-(3-hydroksyfenylo) - 4-propylo- ksykarbonylopiperydyny chlorowodorek l-(2-cykloheksenylo)- -4-(3-metoksyfenylo) - 4-propionylo- piperydyny chlorowodorek 1-(2-cykloheksenylo)- -4-(4-hydroksyfenylo) - 4-etoksykar- bonylopiperydyny chlorowodorek l-(2-cykloheksenylo)- -3a-metylo-4 - (3-hydroksyfenylo)-4- -etoksykarbonylopiperydyny chlorowodorek l-(2-cykloheksenylo)- -3^-metylo - 4-(3-hydroksyfenylo)-4- -etoksykarbonylopiperydyny chlorowodorek l-(2-cykloheksenylo)- -3a-metylo 4-(3-hydroksyfenylo)-4- -propionylopiperydyny chlorowodorek l-(2-cykloheksenylo)- -4-(4-hydroksyfenylo) - 4-propiony- lopiperydyny chlorowodorek l-(2-cykloheptenylo)- -4-(3-hydroksyfenylo) - 4-propiony- lopiperydyny | Wedlug przykladu II I I II II I I I I I I I I II II II Zwiazek wyjsciowy 1 b* d. • e. a. b. c. d. e. f. g. k. 0. p. 1. ¦ i. b.Wydajnosc 45$ 40$ 42$ 68$ 58$ 70$ 71$ 78$ 74$ 60$ 41$ 12$ m 49$ 56$ 53$ Tempera¬ tura topnie¬ nia °C 200 236 ' 182 234 202 150 215 209 216 157 187 187 208 206 232 20457 532 7 8 Przyklad XIX XX XXI XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII XXIX XXX XXXI XXXII XXXIII XXXIV Zwiazek chlorowodorek l-(2-cykloheptenylo)- -4-(3-hydroksyfenylo) - 4-metoksy- karbonylopiperydyny chlorowodorek l-(2-cykloheptenylo)- -4-(3-hydroksyfenylo) - 4-etoksykar- bonylopiperydyny chlorowodorek l-(2-cykloheptenylo)- -4-(3-metoksyfenylo) - 4-propionylo- piperydyny chlorowodorek l-(2-cyklooktenylo)- -4-(3-hydroksyfenylo) - 4-propiony- lopiperydyny chlorowodorek l-(2-cyklooktenylo)- -4-(3-hydroksyfenylo) - 4-metoksy- karbonylopiperydyny chlorowodorek l-(2-cyklooktenylo)- -4-(3-hydroksyfenylo) - 4-etoksykar- bonylopiperydyny chlorowodorek l-(2-cyklooktenylo)- -4-(4-hydroksyfenylo) - 4-etoksykar- bonylopiperydyny chlorowodorek l-(3-chloro-2-cyklo- pentylo) - 4-(3-hydroksyfenylo)-4- -propionylopiperydyny chlorowodorek l-(3-chloro-2-cyklo- pentenylo) - 4-(3-hydroksyfenylo)-4- -metoksykarbonylopiperydyny chlorowodorek l-(3-chloro-2-cyklo- pentenylo) - 4-(3-hydroksyfenylo)-4- -etoksykarbonylopiperydyny chlorowodorek l-(3-chloro-2-cyklo- pentenylo) - 4-(4-hydroksyfenylo)-4- -propionylopiperydyny chlorowodorek l-(3-chloro-2-cyklo- heksenylo) - 4-(3-hydroksyfenylo)-4- acetylopiperydyny chlorowodorek l-(3-chloro-2-cyklo- heksenylo) - 4-(3-hydroksyfenylo)-4- propionylopiperydyny chlorowodorek l-(3-chloro-2-cyklo- heksenylo) - 4-(3-hydroksyfenylo)-4- butyrylopiperydyny chlorowodorek l-(3-chloro-2-cyklo- heksenylo) - 4-(3-hydroksyfenylo)-4- etoksykarbonylopiperydyny chlorowodorek l-(3-chloro-2-cyklo- heksenylo) - 4-(3-hydroksyfenylo)-4- propyloksykarbonylopiperydyny Wedlug przykladu I I I II I I I II I I II 11 II I I I Zwiazek wyjsciowy d e. g. b. d. e. k. b. d. e. i. a. b. c. e. f.Wydajnosc 41$ 403 43$ 42$ 48$ 41$ 41$ 14$ 30$ 18$ 22$ 34$ 49$ 47$ 68$ . 50$ Tempera¬ tura topnie¬ nia °C 222 222 178 211 237 170 229 219 202 205 213 1 225 175 182 195 18857 532 i Przyklad XXXV XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX xxxx 1 XXXXI XXXXII XXXXIII XXXXIV 9 Zwiazek chlorowodorek l-(3-chloro-2-cyklo- heptenylo) - 4-(3-hydroksyfenylo)-4- metoksykarbonylopiperydyny chlorowodorek l-(3-chloro-2-cyklo- heptenyló) - 4-(3-hydroksyfenylo)-4- etoksykarbonylopiperydyny chlorowodorek l-(3-chloro-2-cyklo- heptenylo) - 4-(3-hydroksyfenylo)-4- propyloksykarbonylopiperydyny • chlorowodorek l-(3-chloro-2-cyklo- heptenylo) - 4-(3-metoksyfenylo)-4- propionylopiperydyny chlorowodorek l-(3-chloro-2-cyklo- heptenylo) - 4-(4-hydroksyfenylo)-4- etoksykarbonylopiperydyny chlorowodorek l-(3-chloro-2-cyklo- oktenylo) - 4-(3-hydroksyfenylo)-4- acetylopiperydyny chlorowodorek l-(3-chloro-2-cyklo- oktenylo) - 4-(3-hydroksyfenylo)-4- propionylopiperydyny chlorowodorek l-(3-chloro-2-cyklo- oktenylo) - 4-(3-hydroksyfenylo)-4- metoksykarbonylopiperydyny chlorowodorek l-(3-chloro-2-cyklo- oktenylo) - 4-(3-hydroksyfenylo)-4- etoksykarbonylopiperydyny chlorowodorek l-(3-chloro-2-cyklo- oktenylo) - 4-(4-hydroksyfenylo)-4- propionylopiperydyny Wedlug przykladu I I I I I II II I I II 10 Zwiazek wyjsciowy d. e. f. g. k. a. b. d. e. i.Wydajnosc 50$ 41$ 40$ 44$ 29$ 43$ 41$ 44$ 31$ 32$ Tempera¬ tura topnie¬ nia °C 202 228 214 179 199 266 207 214 169 216 PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 1-cykloalkenylopi- perydyn o wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru, chloru luk bromu, R2 — atom wodoru lub rodnik metylowy (a lub /?), R3 — rodnik m- lub p-hydroksylowy lub m- lub p-metoksylowy, R4 — rodnik metylowy, etylowy, propylowy, me- toksylowy, etoksylowy lub propyloksylowy, a n oznacza liczbe 1, 2, 3 lub 4, znamienny tym, ze drugorzedowa pochodna piperydyny o wzorze 2, w którym R2, R3 i R4 maja wyzej podane zna¬ czenie, alkiluje sie przy azocie zwiazkiem o wzo¬ rze 3, w którym Rx i n maja wyzej podane zna¬ czenie, a Z oznacza atom chlorowca lub grupe 3. tozyloksylowa, korzystnie w srodowisku roz¬ puszczalnika organicznego i slabej zasady, po czym ewentualnie obecna w pierscieniu feny- lowym zwiazku o wzorze 1 grupe hydroksylowa ewentualnie metyluje sie lub obecna grupe me- toksylowa odmetylowuje sie, a otrzymany zwia¬ zek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza w far¬ maceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwa¬ sem. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze sto¬ suje sie nadmiar czynnika alkilujacego. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze re¬ akcje alkilowania prowadzi sie w mieszaninie dwumetyloformamidu i czterowodccofuranu.KI. 12 p, 1/01 57 532 MKP C 07 d W l 0 i i W l OH 2 w i S i 3 Bltk 1085/69 230 egz. A4 PL PL PL