PL57030B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 28.III.1969 57030 KI. 12 p, 2 MKP C 07 d %<.UKD Wlasciciel patentu: Rhóne — Poulenc S. A., Paryz (Francja) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 5-nitropirolu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 5-nitropirolu o wzorze ogólnym 1, oraz ich soli.We wzorze 1 R oznacza ewentualnie podstawio¬ ny rodnik alkilowy zawierajacy 1—4 atomów we¬ gla, lub rodnik aralkilowy, R1 i R2 które moga byc takie same lub rózne oznaczaja atom wodoru, ewentualnie • podstawiony rodnik alkilowy zawie¬ rajacy 1—4 atomów wegla, albo rodnik cykloalki- lowy albo tez tworza z atomem azotu z którym sa zwiazane rodnik hydrazynowy lub heterocykliczny jednopierscieniowy nasycony o 5 lub 6 czlonach, zawierajacych ewentualnie drugi heteroatom taki jak tlen, siarke lub azot, jak na przyklad rodnik 1-pirolidynowy, piperydynowy, morfolinowy lub ewentualnie podstawiony 1-piperazynylowy, przy czym gdy Rx = R2 = H, rodnik R w przypadku gdy oznacza niepadstawiony rodnik alkilowy zawiera co najmniej 2 atomy wegla.Jako rodnik alkilowy ewentualnie podstawiony nalezy rozumiec rodnik alkilowy którego jeden lub kilka atomów 'wodoru jest lub moze byc zastapio¬ nych przez rózne czynne grupy organiczne, takie jak na przyklad grupe hydroksylowa, alkoksylowa, aralkiloksylowa, alkaniloksylowa, merkapto-, alki- lotio-, aralkilotio-, karboksylowa, alkoksykarbony- lowa, cyjanowa, karbamylowa, karbamylówa pod¬ stawiona jednym lub dwoma rodnikami alkilowy¬ mi, tiokarbamylowa, tiokarbamylowa podstawiona jednym lub dwoma rodnikami alkilowymi, amino- 15 20 25 30 wa, aminowa podstawiona jednym lub dwoma rodnikami alkilowymi, amidynowa, amidynowa podstawiona jednym lub dwoma rodnikami alki¬ lowymi, guanidynowa guanidynowa podstawiona rodnikami alkilowymi, ureidowa i ureidowa pod¬ stawiona rodnikami alkilowymi (wszystkie wymie¬ nione rodniki alkilowe zawieraja 1—4 atomów wegla).Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie na drodze reakcji zwiaz¬ ku o ogólnym wzorze R — X, w którym R ma wy¬ zej podane znaczenie, zas X oznacza atom chlo¬ rowca lub reszte kwasu siarkowego albo reszte kwasu sulfonowego z pochodna alkaliczna 5-nitro¬ pirolu o wzorze ogólnym 2, w którym Rx i R2 ma¬ ja wyzej podane znaczenie. Do reakcji mozna wprowadzic pochodna alkaliczna wytworzona in situ dzialaniem zwiazku metalu alkalicznego na przyklad etanolami sodowego na zwiazek o wzo¬ rze 2. Reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpusz¬ czalniku organicznym takim jak dwumetylofor- mamid, korzystnie w temperaturze wrzenia tego rozpuszczalnika. Jezeli zwiazek R — X jest es trem kwasu siarkowego, to X jest zwlaszcza reszta kwa¬ su metoksysulfonowego lub etóksysulfonowego. Je¬ zeli R — X stanowi ester kwasu sulfonowego, to X jest zwlaszcza reszta kwasu metanosulfonowego, etanosulfonowego, benzenosulfonowego lub p-to-r luenosulfonowego.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 posiadajace wlasci- 57 0303 57 030 4 wosci zasad mozna przeksztalcic w sole addycyjne z kwasami wedlug znanych sposobów. A wiec moz¬ na je wytworzyc dzialaniem kwasu na zwiazek o wzorze 1, w odpowiednim rozpuszczalniku. Wy¬ tworzona sól wytraca sie po ewentualnym zagesz¬ czeniu roztworu i oddziela sie ja przez odsaczenie lub dekantacje.Jako przyklady soli addycyjnych mozna wymie¬ nic zwlaszcza sole z kwasami mineralnymi (takie jak chlorowodorki, azotany, fosforany lub siarcza¬ ny) albo sole z kwasami organicznymi (takie jak octany, propioniany, maleiniany, fumarany, bursz- Jyniany, benzoesany, pikryniany, salicylany, me- tanosulfoniany i p-toluenosulfoniany) albo sole z pochodnymi podstawionymi tych kwasów.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ewentualnie ich sole wykazuja interesujace wlasciwosci che- moterapeutyczne. Stosuje sie je zwlaszcza jako srodki przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe i do zwalczania infekcji wywolanych przez pierwotnia¬ ki, takie jak niektóre rodzaje ameb na przyklad Entamoeba histolytica — rzesistki na przyklad Trichomonas yaginalis albo wiciowce. Ponadto wy¬ kazuja one dzialanie znieczulajace.Wynalazek jest blizej wyjasniony w ponizszych przykladach: Przyklad I. Do zawiesiny 16,9 g 2-morf oli- nokarbonylo-5-nitropirolu w 500 cm3 absolutnego etanolu dodaje sie 54 cm3 9,5^/o-go etanolowego roztworu etanolanu sodowego w temperaturze 20°C.Po 2-godzinnym mieszaniu dodaje sie do tej samej mieszaniny reakcyjnej 40 cm3 dwumetyloformami- du i odpedza etanol pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze ponizej 50°C. Otrzymuje sie czer¬ wonawy roztwór pochodnej sodowej 2-morf olino- karbonylo-5-nitropirolu, do którego dodaje sie roz¬ twór 15,4 g siarczanu etylu w 25 cm3 dwumetylo- formamidu. Mieszanine reakcyjna doprowadza sie do wrzenia w ciagu 15 minut i odstawia na noc w temperaturze otoczenia. Otrzymuje sie brazowy roztwór który wlewa sie do 600 cm3 lodowatej wo¬ dy. Utworzony jasno-bezowy osad odsacza sie, przemywa trzykrotnie porcjami po 50 cm3 5% roz¬ tworu weglanu sodowego a nastepnie trzykrotnie porcjami po 50 cm3 wody destylowanej i oczyszcza w 75 cm3 wrzacego metanolu w obecnosci wegla kostnego. Po dodaniu do przesaczu 100 cm3 ogrza¬ nej uprzednio do 50°C wody destylowanej, oziebie¬ niu, odsaczeniu i wysuszeniu otrzymuje sie 14 g l-etylo-2-morfolinokarbonylo-5-nitropirolu o tem¬ peraturze topnienia 100°C.Przyklad II. Pochodna sodowa 16,9 g 2-mor- folino-karbonylo-5-nitropirolu, wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie I i do mieszaniny jej z dwumetyloformamidem dodaje sie roztwór 17 g jodku propylu w 40 cm3 dwumetyloformami- du. Calosc doprowadza sie do wrzenia w ciagu 30 minut i po oziebieniu otrzymany czerwono-po- maranczowy roztwór wlewa do 700 cm3 wody lo¬ dowatej. Wytraca sie bezbarwny osad, który o- czyszcza sie w sposób opisany w przykladzie I.Po wysuszeniu otrzymuje sie 7,5 g l-propylo-2- morfolino-karbonylo-5-nitropirolu topniejacego w temperaturze 81—82°C.Przyklad III. Postepujac jak w przykladzie I, lecz dodajac do roztworu soli, 16,9 g 2-morfoli- no-karbonylo-5-nitropirolu w dwumetyloformami- dzie roztwór 18,4 g jodku n-butylu w 25 cm3 dwu- 5 metyloformamidu i ogrzewajac w ciagu 15 minut do wrzenia, otrzymuje sie brazowi roztwór, który po oziebieniu zadaje sie 500 cm3 wody. Wytraca sie brazowy osad, który przemywa sie w sposób podany w przykladzie I'i przekrystalizowuje sie io z mieszaniny etanolu i wody. Otrzymuje sie 14,7 g n-l-butylo-2-morfolinokarbonylo-5-nitropirolu, to¬ pniejacego w temperaturze 88—89°C.Przyklad IV. Postepujac jak w przykladzie I, lecz dodajac do roztworu soli sodowej 18 g 15 2-morfolinokarbonylo-5-nitropirolu w dwumetylo- formamidzie 21,6 g jodku izobutylu i ogrzewajac w ciagu 30 minut do wrzenia, otrzymuje sie silnfe zabarwiony roztwór, który po oziebieniu zadaje sie 800 cm3 wody lodowatej; tworzy sie czarno zabar- 20 wiony olej, który ekstrahuje sie 250 cm3 chlorku metylenu, a potem trzykrotnie po 100 cm3 chlorku metylenu. Warstwe organiczna przemywa sie roz¬ cienczonym roztworem wodorotlenku sodowego (5%-wy), nastepnie woda, po czym suszy i odparo- 25 wuje. Otrzymuje sie 11 g substancji gumowatej, która powoli zestala sie (temperatura topnienia 45°C) i która traktuje sie 75 cm3 wrzacego meta¬ nolu w obecnosci wegla kostnego. Po przesaczeniu dodaje sie 150 cm3 wody. Wytraca sie 6,9 g krysz- 30 talków bezowych, topniejacych w temperaturze 58°C, które oczyszcza sie za pomoca chromatografii na tlenku glinowym w eterze izopropylowym i przez ponowne przekrystalizowanie z wodnego roztworu metanolu. Ostatecznie otrzymuje sie 4,5 g 35 l-izobutylo-2-morfolinokarbonylo-5-nitropirolu w postaci jasno zóltych krysztalków, topniejacych w temperaturze 66°C.Przyklad V. Postepujac jak w przykladzie I, lecz dodajac do roztworu soli sodowej 22,5 g 40 2-morfolinokarbonylo-5-nitropirolu w 100 cm3 dwu- metyloformamidu 25 g chlorku benzylu i ogrzewa¬ jac calosc w ciagu 1 godziny do wrzenia, otrzymu¬ je sie zawiesine, która zadaje sie 100 cm3 acetonu i przesacza. Przesacz odparowuje sie pod zmniej- 45 szonym cisnieniem. Pozostalosc gumowata rozciera sie w 100 cm3 eteru izopropylowego i po przesa¬ czeniu i wysuszeniu otrzymuje sie 31 g krysztalów topniejacych w temperaturze 92°C. Po przekrysta- lizowaniu z mieszaniny 150 cm3 izopropanolu i 50 5n cm3 eteru izopropylowego otrzymuje sie 21,2 g 1 -benzylo-2-morfolino-karbonylo-5-nitropirolu, to¬ pniejacego w temperaturze 98°C.Przyklad VI. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie I, lecz dodaje do roztworu soli sodowej 55 22,5 g 2-morfolino-karbonylo-5-nitropirolu w 150 cm3 dwumetyloformamidu 24,1 g jednochlorohydry- nowego etylenu i ogrzewa do temperatury 140°C w ciagu 2 godzin. Po ochlodzeniu odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem dwumetyloformamid 60 a pozostalosc traktuje 100 cm3 wody i 100 cm3 chloroformu. Miesza sie do rozpuszczenia, dekan- tuje i warstwe wodna ekstrahuje 3 razy po 50 cm3 chloroformu. Wyciagi organiczne przemywa sie 3 razy po 50 cm3 10%-owym wodnym roztworem 65 weglanu sodowego i 3 razy po 50 cm3 wody, suszy57 030 je nad siarczanem sodowym i odparowuje. Otrzy¬ muje sie 15,3 g krysztalków topniejacych w tem¬ peraturze 120°C. Po przekrystalizowaniu z 50 cm3 ^wrzacego metanolu otrzymuje sie 11,2 g l-(2-hy-' droksyetylo)-2-morfolinokarbonylo - 5 - nitropirolu, topniejacego w temperaturze 132°C. Po ponownym przekrystalizowaniu z metanolu otrzymuje sie pro¬ dukt o temperaturze topnienia 134°C.Przyklad VII. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie I, lecz dodaje do roztworu soli sodowej 20 g :2-morfolinokarbonylo-5-nitropirolu w 130cm3dwu- metyloformamidu 16,4 g l-acetoksy-2-chloroetanu i ogrzewa w ciagu 90 minut w temperaturze 140— 145°C. Po oziebieniu odparowuje sie dwumetylo- formamid, a pozostalosc traktuje chloroformem i woda. Ekstrahuje sie i przemywa jak w przy¬ kladzie VI. Produkt otrzymany po odparowaniu chloroformu rozciera sie z 20 cm3 eteru naftowe¬ go i 5 cm3 metanolu. Po przekrystalizowaniu z 10 cm3 wrzacego metanolu: otrzymuje sie 4,16 g l-(2- . acetoksyetylo)-2-morfolinokarbonylo -5-nitropirolu, topniejacego w temperaturze 82—84°C.Przyklad VIII. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie I, lecz dodaje do roztworu soli sodowej 2,25 g 2-morfolinokarbonylo-5-nitropirolu w 15 cm3 dwu- metyloformamidu 3,06 g paratoluenosulfanianu benzyloksyetylowego i ogrzewa w ciagu 30 minut do temperatury 140—145°C. Po ochlodzeniu odpa¬ rowuje sie dwumetyloformamid pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc traktuje woda i chlorofor¬ mem, ekstrahuje i przemywa jak w przykladzie VI. Po wysuszeniu i odparowaniu chloroformu otrzymuje sie brazowo-czarna pozostalosc, która oczyszcza sie we wrzacym metanolu w obecnosci wegla kostnego. Otrzymuje sie 1 g l-(2-benzyloksy- etylo)-2-morfolinokarbonylo-5-nitropirolu, topnie¬ jacego w temperaturze 76°C.Przyklad IX. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie I, lecz dodaje do roztworu soli sodowej 11,3 g ::2-morfolinokarbonylo-5-nitropirolu w 100 cm3 dwu- 10 15 20 30 35 40 metyloformamidu 11,3 g N,N-dwuetylochloroace- tamidu i ogrzewa w ciagu 30 minut w temperatu¬ rze 145°C. Po oziebieniu odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem dwumetyloformamid i o- trzymuje pozostalosc gumowata, która krzepnie w rozcienczonym roztworze wodorotlenku sodowego (13°/o-owy). Po przesaczeniu, przemyciu do zobo¬ jetnienia i wysuszeniu otrzymuje sie 8,6 g 1-(N,N- -dwuetylokarbamylo) - metylo - 2 - morf olinokarbo- nylo-5-nitropirolu, topniejacego w temperaturze 117°C. Po oczyszczeniu przez rozpuszczenie w 25 cm3 wrzacego benzenu, przesaczeniu i wytraceniu za pomoca 50 cm3 eteru naftowego otrzymuje sie 7,4 g substancji topniejacej w temperaturze 119— 120°C. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych 5-ni¬ tropirolu o wzorze ogólnym 1, w którym R ozna¬ cza ewentualnie podstawiony rodnik alkilowy za¬ wierajacy 1—4 atomów wegla, lub rodnik aralki- lowy, Rx i R2 takie same lub rózne oznaczaja atom wodoru, ewentualnie podstawiony rodnik alkilowy zawierajacy 1—4 atomów wegla, albo rodnik cykloalkilowy lub tez tworza z atomem azotu z którym sa zwiazane, rodnik hydrazynowy lub heterocykliczny jednopierscieniowy nasycony o 5 lub 6 czlonach, zawierajacych ewentualnie drugi heteroatom taki jak tlen, siarke lub azot, jak na przyklad rodnik 1-pirolidynowy, piperydy- nowy, morfolinowy lub ewentualnie podstawiony 1. -piperazynylowy, przy czym gdy Rx = R2 = H, rodnik R w przypadku gdy oznacza niepodstawio- ny rodnik alkilowy zawiera co najmniej 2 atomy wegla, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogól- nym^RX, w którym R ma wyzej podane znaczenie zas X oznacza atom chlorowca lub reszte kwasu siarkowego lub reszte kwasu sulfonowego poddaje sie reakcji z pochodna alkaliczna 5-nitropirolu o wzorze ogólnym 2, w którym Rx i R2 maja wy¬ zej podane znaczenie i otrzymane zwiazki o wzo¬ rze 1, ewentualnie przeprowadza sie w sole.KI. 12 p, 2 57 030 MKP C 07 d (Wi¬ tt R Wzórl C-N 0 \ ¦R, •R. 0.N- tt H A C-N( ii \ Wzor 2 Bltk 4580/68. 230 egz A4 PL