PL56924B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 10.111.1969 56924 KI. 12 o, 25 MKP C 07, UKD dil(w Wspóltwórcy wynalazku: prof. dr Halina Bojarska-Dahlig, mgr Wojciech Slawinski, Zdzislaw Szypka Wlasciciel patentu: Tarchominskie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa", Warszawa (Polska) Sposób wytwarzania estrów erytromycyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia estrów erytromycyny o wzorze 1, w którym Er oznacza reszte erytromycyny, a R i Ri, jedna¬ kowe lub rózne, oznaczaja atom wodoru, chlorow¬ ca, grupe alkilowa, alkoksylowa, hydroksylowa, arylowa i alkiloarylowa.Znane jest otrzymywanie estrów erytromycyny z róznymi kwasami karboksylowymi alifatyczny¬ mi i aromatycznymi. Zwiazki te otrzymuje sie przez estryfikacje grupy hydroksylowej dezozami- ny. Same estry lub ich pochodne wykazywaly w wielu przypadkach wlasciwosci korzystniejsze od antybiotyku wyjsciowego.Zwiazkiem, który powszechnie wszedl do lecz¬ nictwa jest laurylosiarczan estru propionowego erytromycyny (PELS). Brytyjski opis patentowy nr 763742 wspomina o estrach erytromycyny i kwa¬ sów pirydynokarboksylowych, lecz sa to kwasne, zawierajace w pierscieniu pirydynowym wolna grupe karboksylowa, estry kwasów pirydynodwu- karboksylowych, a -mianowicie estry kwasu chino- linowego i cynchomeronowego. Estry te otrzymuje sie na drodze reakcji erytromycyny z bezwodni¬ kami wymienionych kwasów pirydyno-o-dwukar- boksylowych, bedacych bezwodnikami wewnetrz¬ nymi.Celem wynalazku jest opracowanie nowych po¬ chodnych erytromycyny, nadajacych sie do za¬ stosowania w lecznictwie badz bezposrednio, badz 15 20 25 30 jako substancje wyjsciowe do dalszych modyfika¬ cji czasteczki erytromycyny.Stwierdzono, ze przez wprowadzenie do czas¬ teczki erytromycyny pierscienia pirydynowego nie- podstawionego grupa karboksylowa otrzymuje sie nowe pochodne erytromycyny. Stwarza to nowe mozliwosci czwartorzedowania, a takze dodatkowe¬ go wiazania czasteczek kwasów przez atom azotu.Otrzymane estry posiadaja dzialanie charaktery¬ styczne dla antybiotyków i aktywnosc zblizona do antybiotyku macierzystego przy wystepowaniu w niektórych przypadkach mniejszej toksycznosci ostrej. Niektóre zwiazki otrzymane sposobem we¬ dlug wynalazku sa pozbawione gorzkiego smaku.Wedlug wynalazku na roztwór erytromycyny w rozpuszczalniku organicznym dziala sie chlorkiem kwasu pirydynokarboksylowego o wzorze 2, w któ¬ rym R i Ri maja znaczenie wyzej podane, ewentu¬ alnie w obecnosci srodka wiazacego kwas, lub bez¬ wodnikiem kwasu o wzorze 2.Jako chlorki kwasów pirydynokarboksylowych stosuje sie zwlaszcza chlorek pikolinoilu i jego podstawione pochodne, chlorek nikotyloilu i jego podstawione pochodne jak na przyklad chlorek 2- -chloronikotynoilu, chlorek 5-bromonikotynoilu, chlorek 2-butoksynikotynoilu, chlorek 2-hydro- ksynikotynoilu, chlorek 6-hydroksynikotynoilu, chlorek izonikotynoilu i jego podstawione pochod¬ ne jak na przyklad chlorek 2jchloroizonikotynoilu, chlorek 2,6-dwuchloroizonikotynoilu, chlorek 2- 5692456924 4 -metoksyizonikotynoilu, chlorek 2-etoksyizonikoty- noilu, chlorek 2-propoksyizonikotynoilu, chlorek 2- -butoksyizonikotynoilu, chlorek 2,6-dwometoksy- izonikotynoilu, chlorek 2,6-dwuetoksyizonikotyno- ilu, chlorek 2,6^dwupropoksyizonikotynoilu, chlo¬ rek 2,6-dwuizopropoksyizonikotynoilu, chlorek 2,6- -dwubutoksyizonikotynoilu i chlorek 2-metyloizo- nikotynoilu.Jako bezwodniki kwasów pirydynokarboksylo- wych stosuje sie zwlaszcza bezwodnik nikotynowy, bezwodnik izonikotynowy i ich podstawione po¬ chodne.Przyklad I. Do roztworu 7,5 g (0,01 mola) erytromycyny w 150 ml acetonu dodano 6 g NaHC03, nastepnie wkroplono roztwór 2,3 g (0,01 mola) bezwodnika nikotynowego w 75 ml acetonu w temperaturze 40°C, mieszanine reakcyjna utrzy¬ mywano dalej w tej temperaturze przez 45 minut, po czym pozostawiono na kilkanascie godzin w tem¬ peraturze pokojowej. Oddestylowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem wiekszosc acetonu, a z pozosta¬ losci wytracono osad przez dodanie wody. Otrzy¬ mano 4,2 g nikotynianu erytromycyny (50% wydaj¬ nosci teoretycznej) temperatura topnienia 204— 208°C.Przyklad II. Do roztworu 7,5 g (0,01 mola) erytromycyny w 75 ml acetonu dodano 2 g NaHC03, nastepnie wkroplono roztwór 2,2 g (0,01 mola) chlorku 5-bromonikotynoilu w 15 ml ace¬ tonu w temperaturze 40°C, mieszanine reakcyjna utrzymywano dalej w tej temperaturze przez 45 minut, po czym pozostawiono na kilkanascie go¬ dzin w temperaturze pokojowej. Wytracony osad odsaczono a nastepnie odmyto woda od soli nie¬ organicznych. Otrzymano 8,0 g 5-bromonikotynia- nu erytromycyny (88% wydajnosci teoretycznej) temperatura topnienia 213—218°C.Przyklad III. Do roztworu 7,5 g (0,01 mola) erytromycyny w 150 ml acetonu dodano 2,5 g NaHC03, nastepnie wkroplono roztwór 1,6 g (0,01 mola) chlorku 2-hydroksynikotynóilu w 40 ml ace¬ tonu w temperaturze 40°C, mieszanine reakcyjna utrzymywano dalej w tej temperaturze przez 45 minut, po czym pozostawiono na kilkanascie go¬ dzin w temperaturze pokojowej. Oddestylowano pod zmniejszonym cisnieniem wiekszosc acetonu, a z pozostalosci wytracono osad przez dodanie wody.Otrzymano 4,3 g 2-hydroksynikotynianu erytro¬ mycyny (50% wydajnosci teoretycznej) temperatu¬ ra topnienia 131—135°C.Przyklad IV. Do roztworu 7,5 g (0,01 mola) erytromycyny w 150 ml acetonu dodano 2,5 g NaHC03, nastepnie wkroplono roztwór 2,2 g (0,01 mola) chlorku 2-butoksyizonikotynoilu w 40 ml 5 acetonu w temperaturze 40°C, mieszanine reak¬ cyjna utrzymywano dalej w tej temperaturze przez 45 minut, po czym pozostawiono na kilkanascie godzin w temperaturze pokojowej. Oddestylowa¬ no pod zmniejszonym cisnieniem wiekszosc aceto- 10 nu, a z pozostalosci wytracono osad przez dodanie wody. Otrzymano 8,0 g 2-butoksyizonikotynianu erytromycyny (88% wydajnosci teoretycznej) tem¬ peratura topnienia 107—112°C.Przyklad V. Do roztworu 7,5 g (0,01 mola) _ erytromycyny w 150 ml acetonu dodano 3 g NaHC03, nastepnie wkroplono roztwór 2,2 g 0,0125 mola) chlorku 2-chloroizonikotynoilu w 30 ml acetonu w temperaturze 40°C, mieszanine reak¬ cyjna utrzymywano dalej w tej temperaturze przez 45 minut, po czym pozostawiono na kilkanascie go¬ dzin w temperaturze pokojowej. Oddestylowano pod zmniejszonym cisnieniem wiekszosc acetonu, a z pozostalosci wytracono osad przez dodanie wo¬ dy. Otrzymano 5,6 g 2-chloroizonikotynianu erytro¬ mycyny (64% wydajnosci teoretycznej) temperatu¬ ra topnienia 207—209°C. PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania estrów erytromycyny o 30 wzorze 1, w którym Er oznacza reszte erytro¬ mycyny, a R i Ri, jednakowe lub rózne, ozna¬ czaja atom wodoru, chlorowca, grupe alkilowa, alkoksylowa, hydroksylowa, arylowa i alkilo- arylowa, znamienny tym, ze na roztwór erytro- 35 mycyny w rozpuszczalniku organicznym dziala sie chlorkiem kwasu pirydynokarboksylowego o wzorze 2, w którym R i Ri maja znaczenie wyzej podane, ewentualnie w obecnosci srodka wiazacego kwas, lub bezwodnikiem kwasu o 40 wzorze 2.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze 'ja¬ ko chlorek kwasu pirydynokarboksylowego o - wzorze 2 stosuje sie chlorek pikolinoilu, chlorek nikotynoilu i chlorek izonikotynoilu, jak tez ich 45 podstawione pochodne.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze ja¬ ko bezwodnik kwasu pirydynokarboksylowego o wzorze 2 stosuje sie bezwodnik nikotynowy, bezwodnik izonikotynowy i ich podstawione po- 5) chodne.KI. 12 o, 25 56924 MKP C 07 f Er-0—C WzóM H00C Wzór 2 PL