PL56807B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 24.111.1965 Szwajcaria Opublikowano: 28.111.1969 56807 KI. 12 p, 1/30 MKP C 07 d UKD A* Wlasciciel patentu: J. R. Geigy A. G., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych pochodnych akrydanu Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych akrydanu o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym Rj i R2 oznaczaja niezaleznie jeden od dru¬ giego atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy albo Rx i R2 razem oznaczaja rodnik polimetylenowy, R3 i R4 oznaczaja niezaleznie jeden od drugiego atom wodoru, chlorowca do liczby atomowej 35, rodnik trójfluorometylowy albo nizszy rodnik al¬ kilowy lub alkoksylowy, R5 oznacza rodnik feny- lowy, bifenylilowy, fenoksyfenylowy, rodnik benzy¬ lowy lub dwufenyloalkilowy, w których to rodni¬ kach pierscienie benzenowe moga zawierac najwy¬ zej po trzy podstawniki takie jak atomy chlorow¬ ca, grupy trójfluorometylowe, nitrowe, aminowe i nizsze rodniki alkilowe, alkoksylowe, alkiloami- nowe, dwualkiloaTninowie i alkanoilóaminowe, albo R5 oznacza rodnik pirydylowy ewentualnie podsta¬ wiony atomami chlorowca, nizszymi rodnikami alkilowymi lub alkoksylówymi, R6 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a A oznacza rodnik alkilidenowy lub alkilenowy o 1—5 ato¬ mach wegla w czasteczce oraz ich soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi i organicznymi.Zwiazki o Wzorze 1 posiadaja cenne wlasciwosci farmakologiczne, wykazuja zwlaszcza dzialanie prz** ciwwirusowe i hamuja rozwój nowotworów.Aktyw¬ nosc przeciwwiorusowa stwierdzono w próbie na zwierzetach, na $?zyklad na myizy w przypadku wi- ru§* Columbia — 8Jt, natomiast tisialanie hemu* jacfl rozwój nowstweru roolna LtwHfcdzic na prz/* 10 15 20 klad w przypadku wywolania raka skóry u my¬ szy za pomoca dwumetylobenzantracenu. W bada¬ niach na zwierzetach zwiazki o ogólnym wzorze 1 charakteryzuja sie jako srodki biologicznie czynne nadajace sie do leczenia chorób wirusowych jak Encephalitis, Encephalomyclitis i inne* jak (rów¬ niez do leczenia neoplazji. Ponadto zwiazki o ogól¬ nym wzorze 1 i ich sole addycyjne z kwasami Wy¬ kazuja lagodne dzialanie przeciwbólowe w rodza¬ ju aspiryny.W zwiazkach o Ogólnym wzorze 1 Rx i R2 ozna¬ czaja przykladowo rodnik metylowy, etylowy, n- propylowy, izopropylowy, n-butyloWy, dzobutylo- wy albo tez lacznie tworza rodnik czterometylenó- wy, pieciometylenowy albo szesciometylenowy. R3 i R4 oznaczaja przykladowo atom fluoru, chloru, bromu, rodnik trójfluorometylowy, metylowy, ety¬ lowy, n-propylowy, izopropylowy, metoksylowy, etoksylowy, n-propoksylowy albo izopropoksylowy.R5 jest na przyklad rodnikiem fenylowym, o-fluo- ro-, m-fluoro-, albo p-fluorofenylowym, o chloro-, m-chloro- lub p-chlorofenylowym, o- albo p*bro- mofenylowym, o-jódo-, m-jodo-, lub p-jodofenylo- wym, a, a, a-trójfluoro-o-toliloWym, a, a, a-trój* fluoro-m-tolilowym, o-, m-, lub p-tolilowym, o-etylofenylowytn, p-etylofenyloWyh% p-izopfopy* lofenylowym, o-metoksy-, m-ittetoksy- lub p-nle- toksyfenylowytn, p-etoksyfl&nylowyin, p-(n-pfo£o* ksy) - fenylowym, p-iiopl»ófok*yfehylowym, o-, m- lub p-nitrofenylowym, o-, m* im i*-aminófc- 56 8073 56 807 4 nylowym, o-, m- lub p-acetamidofenylowym, p-dwumetyloaminofenylowym, p-dwuetyloamino- fenylowym, p-etyloaminofenylowym, 2,4- albo 2,5- -dwufluorofenylowym, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4-, 3,5- albo 2,6-dwuchlorofenylowym, 2,4-, 2,5- albo 2,6-dwu- bromcfenylowym, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2-6, 3,4- albo 3,5- -iksylilowym, 2,4-dwuetylofenylowym, 2,4-, 2-5-, 3,4- lub 3,5-dwumetoksyfenylowym, 2,5-dwuetoksyfeny- lowym, 2,4,5-trójchlorofenylowym, 2,4,5-trójmetylo- fenylowym, mezytylowym, 3,4,5-trójmetoksyfenylo- wym/3-chloro-4-fluorofenylowym, 4-fluoro- lub 5- fhioro-o-tolilowym, 4-fluoro-m-tolilowym, 2-fluoro- albo 3-fluoro-p-tolilowym, 4-chloro-, 5-chloro- albo 6-chloro-o-tolilowym, 2-chloro-p-tolilowym, 2-bro- mo-p«-tolilowym, 4-jodo-o-tolilowym, 3-jodo-p-toli- lowym, 4, a, a. a-czterofluoro-o-tolilowym, 4, a, a, a-czterofluoro-m-tolilowym, 6, a, a, a-czterofluoro- -m-tolilowym, 4-chloro- a? a, q-trójfluoro-o-tolilo- wym, 4-chloro- a, a, a-trójfluoro-m-tolilowym, 6- -chloro- a, a, a-trójfluoro-m-tolilowym, 4-bromo- a, a, a-trójfluoro-o-tolilowym, 4-bromo-a, a, a-trój- fluoro-o-tolilowym, 6-bromo-a, a, a-trójfluoro-m- -tolilowym, 3-chloro-6-metoksyfenylowym, 4-meto- ksy - o - tolilowym, 4-chloro - 2-nitrofenylowym, 4- -chloro-3-nitrofenylowym, 2^bromo-4-nitrofenylo- wym, 4-nitro-, 5-nitro- i 6-nitro-o-tolilowym, 2-ni- tro- i 3-nitro-p-tolilowym, 4-nitro-a, a, a-trójfluo¬ ro-m-tolilowym, 2-nitro-a, a, a-trójfluoro-p-tolilo- wym, 2-metoksy-5-nitrofenylowym, 2-metoksy-6- -nitrofenylowym, 4-metoksy-2-nitrofenylowym, 2-. -amino-4-metoksyfenylowym, 4,5-dwuchloro-o-toli- lowym, 2,4-dwuchloro-6-nitrofenylowym, 2,5-dwu- chloro-4-nitrofenylowym, 4,5-dwuchloro-2-nitrofe- nylowym, 5-nitro-2,4-ksylilowym, 4-nitro-2,5-ksyli- lowym, 6-nitiro-3,4-ksylilowym, 4-nitro-a, a, a-trój¬ fluoro-o-tolilowym, 2-amino-4,5-dwuchlorofenylo- wym, 4-amino-3,5-dwuchlorofenylowym, 6-amino- 3,4 - ksylilowym, 4-chloro - 2,5-dwumetoksyfenylo- wym, 5-chloro-4-nitro-o-tolilowym, o-bifenylilo- wym, p-fenoksyfenylowym, o-(p-chlorofenoksy)-fe- nylowym, p-(p-chlorofenoksy)-fenylowym, 5-chlo- ro-2-(p-chlorofenoksy)-fenylowym, benzylowym, o- -chlorobenzylowym, p-chlorobenzylowym, p-mety- lobenzylowym, p-izopropylobenzylowym, p-meto- ksybenzylowym, 2,4-dwuchlorobenzylowym, 3,4- -dwuchlorobenzylowym, dwufenylometylowym, 1,2- -dwufenyloetylowym, 2,2-dwufenyloetylowym, 2,2- -dwu-(p-chlorofenylo)-etylowym, rodnikiem 2-piry- dylowym, 3-pirydylowym, 4-pirydylowym, 5-chlo- ro-2-pirydylowym, 5-bromo-2-pirydylowym, 6-flu- oro-3-pirydylowym, 2-chlpro-3-pirydylowym, 4-me- tylo-2-pirydylowym, 5-metylo-2-pirydylowym, 6- -metylo-2-pirydylowym, 6-metoksy-3-pirydylowym, 6-n-butoksy-3-pirydylowym albo 4,6-dwumetylo-2- -pirydylowym. R6 moze oznaczac na przyklad rod¬ nik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylo¬ wy, n-butylowy, izobutylowy, II rzed. butylowy, n-pentylowy, izopentylowy, albo n^heksylpwy. A ja¬ ko rodnik alkilidenowy moze oznaczac rodnik me¬ tylenowy, etylidenowy, propylidenowy, izopropyli- denowy, butylidenowy, izobutylidenowy albo penty- lidenowy, a jako rodnik alkilenowy oznacza na przyklad rodnik etylenowy, propylenowy, etyloety- lenowy, trójmetylenowy, czterometylenowy, albo piecipmetylenowy.Wedlug wynalazku ester 10 — hydTÓksyalkanoi^ loakrydanu o ogólnym wzorze 2, w którym Rv R , 0 R3, R4 i A maja znaczenie wyzej podane, na przy¬ klad halogenek, korzystnie chlorek albo bromek, 5 ester kwasu arylosulfonowego albo ester kwasu al- kanosulfonowego, poddaje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze 3, w którym R5 i Rg maja wy¬ zej podane znaczenie, w obecnosci srodka wiazace¬ go kwas. Reakcje prowadzi sie w srodowisku roz- io puszczalnika organicznego takiego jak nizszy alkanol np. etanol, n-butanol lub 2-metoksyeta- nol, w srodowisku eteru jak eter dwumetylowy glikolu etylenowego i eter dwumetylowy glikolu dwuetylowego, czterowodorofuran albo dioksan, 15 w srodowisku weglowodoru aromatycznego jak benzen, toluen, ksylen i/albo w nadmiarze aminy o ogólnym wzorze 3. Nadmiar tej ostatniej moze sluzyc jednoczesnie jako srodek wiazacy kwas, jednak korzystnie jako srodek wiazacy kwas, zwla- 20 szcza gdy jako R5 wystepuje rodnik fenylowy, sto¬ suje sie trzeciorzedowe zasady organiczne jak na przyklad trójetyloamina, dwuizopropyloetyloamina,' pirydyna albo symetryczna kolidyna. Reakcje pro¬ wadzi sie w temperaturze pokojowej albo pod- 25 wyzszonej do okolo 200°C. palogenki, jako zdolne do reakcji estry zwiazków o ogólnym wzorze 2, mozna zaktywowac jodkiem sodowym albo pota¬ sowym.Wedlug odmiany sposobu wedlug wynalazku 30 zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R6 ozna¬ cza nizszy rodnik alkilowy R5 posiada znaczenie podane przy omawianu wzoru 1, z wyjatkiem rodnika fenylowego i podstawionych rodników fe- nylowych, a Rp R2, R3, R4 i A maja znacze- 35 nie wyzej podane, otrzymuje sie poddajac zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym Rp B,v R3, R4 i A maja znaczenie wyzej podane, a R'6 oznacza nizszy rodnik alkilowy, reakcji ze zdol¬ nym do reakcji estrem zwiazku o -ogólnym wzo- 40 rze 6, w którym R'5 posiada znaczenie podane dla R5 z wyjatkiem rodnika fenylowego i podstawio¬ nych rodników fenylowyeh.Wedlug innej odmiany sposobu wedlug wynalaz¬ ku otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym R6 45 oznacza nizszy rodnik alkilowy, a Rp R2, R3, R4, R5 i A maja znaczenie podane na wstepie opisu" przy omawianiu wzoru 1, jezeli na zwiazek o wzo- Tze 7, w którym Rp R2, R3, R4, R5 i A maja wyzej podane znaczenie, dziala sie zdolnym do reakcji 50 estrem nizszego alkanolu albo w warunkach re¬ dukujacych nizszym ketoalkanem. Jako zdolne do reakcji estry zwiazków o ogólnym wzorze 6 i estry nizszych alkanoli stosuje sie zwlaszcza halogenki, estry kwasu alkanosulfonowego i estry kwasu 55 arylosulfonowego. Reakcje tych estrów ze zwiaz¬ kami o wzorze ogólnym 5 lub 7 prowadzi sie w srodowisku organicznych rozpuszczalników, jak na przyklad, w metanolu, etanolu, acetonie, butano- nie, albo w benzenie, korzystnie w obecnosci srod- M ka wiazacego kwas, na przyklad w obecnosci we¬ glanu alkalicznego. Nizsze ketoalkany, jak formal¬ dehyd i aldehyd octowy poddaje sie reakcji ze zwiazkami o ogólnym wzorze 7 w obecnosci zakty- wowanego katalitycznie wodoru w srodowisku 65 obojetnego rozpuszczalnika organicznego, przy56 807 6 •czym formaldehyd moze takze byc rozpuszczony -w kwasie mrówkowym i dodany na cieplo.Stosowane jako substancje wyjsciowe zdolne do reakcji estry zwiazków o ogólnym wzorze 2 wytwa¬ rza sie przez reakcje akrydanu albo podstawionych -akrydanów o ogólnym wzorze 4, w którym R^, R2, R5, R4 maja wyzej podane znaczenie, z halogenkami -chlorowco-alkanoilu, halogenkami alkanosulfonylo- ksyalkanoilu albo halogenkami arylosulfonyloksy- .alkanoilu w srodowisku obojetnego rozpuszczalni¬ ka organicznego, jak na przyklad w benzenie albo toluenie, na cieplo.Zwiazku tego typu na przyklad 10-chloroacetylo- -akrydan, 10-(3-chloropropionylo)-akrydan i 10-(5- jodowalerylo)-akrydan sa znane. Niektóre podsta¬ wione akrydany o wzorze ogólnym 4 sa znane, b. dalsze wytwarza sie w analogiczny sposób.Stosowane jako substancje wyjsciowe zwiazki -ó ogólnym wzorze 5 otrzymuje sie analogicznie do wyzej opisanego sposobu wytwarzania produktów koncowych o ogólnym wzorze 1. To samo dotyczy zwiazków o ogólnym wzorze 7. Aminy o ogólnym "wzorze 3 i zdolne do reakcji estry zwiazków o ogól¬ nym wzorze 6 sa na ogól znane.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie ^ewentualnie w sole addycyjne z kwasami nieorga¬ nicznymi i organicznymi. Na przyklad do roztwo¬ ru zwiazku p ogólnym wzorze 1 w rozpuszczal¬ niku organicznym jak metanol, etanol, albo eter etylowy dodaje sie kwasu albo jego. roztworu i od- -dziela wytracajaca sie sól. Do stasowania w lecz¬ nictwie wytwarza sie nietoksyczne sole takich ltwasów, które bylyby dopuszczalne farmakolo¬ gicznie. Korzystne przy tym jest, aby wytwarzane .sole krystalizowaly dobrze i byly niehygroskopij- ne. Do wytwarzania soli zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 1 stosuje sie na przyklad kwas solny, bromo- ^wodorowy, siarkowy, fosforowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, p-hydroksyetanosulfonowy, octo¬ wy, mlekowy, szczawiowy, bursztynowy, fumaro¬ wy, maleinowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, benzoesowy, salicylowy, fenylooctowy, migdalowy iembonowy. t Nawe zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich dopu¬ szczalne farmaceutycznie sole mozna podawac do¬ ustnie, doodbytniczo i pozajelitowo. Dawki dzienne wolnych zasad albo ich dopuszczalnych farmaceu¬ tycznie soli wahaja sie w granicach 50—5000 mg dla ¦doroslych. Odpowiednie postacie dawki znormali¬ zowanej jak drazetki, tabletki, czopki albo ampul- Tki zawieraja przewaznie 10—500 mg substancji czynnej otrzymanej sposobem wedlug wynalazku albo dopuszczalnej farmaceutycznie soli tejze. Po¬ za tym zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac w postaci syropów, srodków do rozpylania, aerozoli, : masci albo pudrów.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej sposób wedlug wynalazku nie ograniczajac jego zakresu.Temperatury podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. a) 16,4 g (0,057 mola) 10-(chlbró- acetylo)- 9,9-dwumetyloakrydanu, 24 g (0,136 mo¬ la) 3,4-dwuchlorobenzyloaminy i 0,1 g jodku pota¬ sowego rozpuszcza .sie w 100 ml etanolu i gotuje Ipod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin, po czym oddestylowuje sie 80 ml etanolu i wytracony chlo¬ rowodorek 3,4-dwuchlorobenzyloaminy filtruje sie na nuczy i przemywa 200 ml eteru etylowego. Do przesaczu dodaje sie mieszajac 50 ml 2 n kwasu 5 solnego, przy czym wytraca sie trudno rozpuszczal¬ ny chlorowodorek 10-[N-(3,4-dwuchlorobenzylo)- glicylo-]-9,9-dwumetyloakrydanu, który odsacza sie na nuczy i przemywa eterem etylowym. Pozosta¬ losc przekrystalizowuje sie z mieszaniny metario- io iu i eteru etylowego. Temperatura topnienia 248°C z rozkladem.W analogiczny sposób wytwarza sie: chlorowodo¬ rek 10-[N-(2,4-dwuchlorobenzylo)-glicylo]-9,9-dwu- metyloakrydanu o temperaturze topnienia 235°C 15 z rozkladem; chlorowodorek 10-(N-benzyloglicylo)-9,9-dwufne- tyloakrydanu o temperaturze topnienia 239°C z rozkladem; chlorowodorek 10-[N-(p-chlorobenzylo)-glicylo]_ 20 9,9-dwumetyloakrydanu o temperaturze topnienia' 254°C z rozkladem; - , chlorowodorek 10-[N-(2,4-dwuchlorobenzylo)-gli- cylo]-9-metyloakrydanu o temperaturze topnienia 230°C z rozkladem; 25 chlorowodorek 10-{N-[2,*!2-dw.u-(p-chlorofenylo)- etylo]-giicylo}-9,9-dwumetyloakrydanu o tempera¬ turze topnienia 246°C z rozkladem; chlorowodorek 10-[N-(3,4-dwuchlorobenzylo)-gli- cylo]-9-metyloakrydanu o temperaturze topnienia 30 248°C z rozkladem; chlorowodorek 9,9-dwumetylo-10-[N-(3-pirydylo)- glicylo]-akrydanu o temperaturze topnienia 241°C z rozkladem; chlorowodorek 9-etylo-9-metylo-10-[N-(3,4-dwu- chlorobenzylo)-glicylo]-akrydanu o temperaturze topnienia 216°C z rozkladem; chlorowodorek 9,9-dwumetylo-10-[N-(5-chloro-2- pirydylo)-glicylo]-akrydanu o temperaturze top¬ nienia 180°C z rozkladem. chlorowodorek 9,9-dwumetylo-10-[N-(l'-keto-3'- 40 chlorobenzyloamino)-propylo]-akrydanir o tempe¬ raturze topnienia 208°C z rozkladem.Wyzej wymienione zwiazki mozna wytwarzac takze sposobem opisanym w przykladzie II i IV. 45 b) 10-(chloroacetylo)-9,9-dwumetyloakrydan sto¬ sowany jako substancja wyjsciowa wytwarza sie nastepujaco: 104,7 g (0,50 mola) dwumetyloakry- danu rozpuszcza sie w 500 ml absolutnego benzenu i gotuje z 62,0 g (0,55 mola) chlorku chloroacetylu pod chlodnica zwrotna w ciagu '3 godzin. Miesza¬ nine reakcyjna odparowuje sie do suchosci i pozo¬ stalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny chlor¬ ku metylenu i heksanu. Otrzymuje sie 128,7 g 10-(chloroacetylo)-9,9-dwumetyloakrydanu o tempe¬ raturze topnienia 134—136°C. 55 . , Przyklad II. 2,855 g (0,010 mola) 10-(chlo- roacetylo)-9,9-dwumetyloakrydanu (porównaj z przykladem I), 2,43 g (0,015 mpla)t 3,4-dwuchloro- aniliny i 2,6 g (0,020 mola) dwuizopropyloetylo- 60 aminy ogrzewa sie w ciagu 20 godzin na lazni olejowej w temperaturze .130—rl40°C. Pp zestale¬ niu do ochlodzonej masy dodaje sie 20 ml wody°: i 20 ml eteru i rozciera sie. Nierozpuszczona pozo¬ stalosc filtruje sie na nuczy i przemywa kolejno gg 25 ml wody i 25 ml eteru etylowego. Surowiec fil- 3556 807 4 tracyjny przekrystalizowuje sie z mieszaniny chlorku metylenu i heksanu, przy czym otrzymu¬ je sie 10-[N-(34-dwucJiloro*enylo)-glicylo]-9,9-dwu¬ metyloakrydan o temperaturze topnienia 240°C.W analogiczny sposób wytwarza sie na przyklad: 9,9-dwumetylo *- 10*(N-fenyloglicylo) - akrydan o temperaturze topnienia 197°C; 10'[N-(p-chlqrofenylo) - glicylo] - 9,9-dwurnetylo- akrydan o temperaturze topnienia 216°C; 10*[N*(4-clUoro^a, a, a-trpjfluoro-m-tolilo)-glicy¬ lo]-9,9-dwumetyloakrydan o temperaturze topnie¬ nia 166°C; 10*{N-[5^chloro-(2-p-chlorofenoksy)-fenyloi - gli- cylo}~9,9-dwumetyloakrydan o temperaturze top¬ nienia 187°C; 10-[N-(o-bifenylilo)^glicylo] - 9,9^Jwumetyloakry- dan o temperaturze topnienia 174°C; 10-[N-(4,5-dwuchloro-o-tolilo)-glicylo] - 9,9-dwu- inetyloakrydan P temperaturze topnienia 212°C; 10-[N-(4-chloro-2,5-dwumetoksyfenylo) _ glicylo] -9,9-dwumetyloakrydan o temperaturze topnienia 174°C; lO-[N-(p-acetamidofenylo)-glicylo] - 9»9^dwumety- loakrydan o temperaturze topnienia 245°C; 9,£-dwumetylo^l0-[N - (p-dwumetyloaminofeny- lo) - glicylo] - akrydan o temperaturze topnienia 130°C; 10-[N-(4-chloro - 3-nitrofenylo)gUcyio]-9,9-dwu¬ metyloakrydan o temperaturze topnienia 233°C; 10-[N-(m-aminofenylo)-glicylo] - 9,9^dwumetylo- alprydan o temperaturze topnienia 205°C; 10-[N-(2,4,5-trójchlorofenylo) - glicylo]-9,9-dwu¬ metyloakrydan o temperaturze topnienia 211dC; 6-chloro-2-*metoksy-10 - [N-(3-trójfluorometylo- 4-chlorofenylo)-glicylo] - 9,9-dwumetyloakrydan o temperaturze topnienia 202°C; chlorowodorek 10-[N-(3,4-dwuchlorobenzylo)-gli- cylo] - 9,9-dwumetylo-3-trójfluorometyloakrydanu ,q temperaturze topnienia 208°C z rozkladem; 10-[N-(3,4-dwuchlorofenylo) - glicylo]-9,9-penta- metylenoak^ydan o temperaturze topnienia 171°C.Wymienione wyzej zwiazki mozna takze-wytwa¬ rzac sposobem opisanym w przykladzie I i V.Przyklad III. 18 g (0,(^70 mola) 10-(chloro- acetylo)-akrydanu (temperatura topnienia 120°C, wytworzony analogicznie jak w przykladzie Ib) i 18,7 g (0,174 mola) benzyloaminy rozpuszcza sie w 120 ml etanolu i ogrzewa w ciagu 8 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie oddestylowuje sie 100 ml etanolu. Do pozostalosci dodaje sie 100 ml eteru etylowego i wytracony chlorowodorek ben¬ zyloaminy filtruje sie na nuczy. Surowiec filtra¬ cyjny przemywa sie 150 ml eteru etylowego. Do przesaczu dodaje sie mieszajac 65 ml 2 n kwasu solnego, przy czym trudno rozpuszczalny chlorowo¬ dorek 10-(N-benzyloglicylo)-akrydanu wytraca sie.Frzefiltrowany, przemyty eterem etylowym i prze- krystalizowany z mieszaniny metanolu i eteru ety¬ lowego posiada temperature topnienia 215°C z roz¬ kladem.W analogiczny sposób wytwarza sie na przyklad chlorowodorek 10-[N-(P-chlorobenzylo) - glicylo]- akrydanu o temperaturze topnienia 22t)°C z roz¬ kladem, Wymienione wyzej zwiazki mozna wytwarza- takze sposobem opisanym w przykladzie II.Przyklad IV. 10,3 g (0,036 mola) 10-(chlorO- acetylo)-akrydanu (porównaj z przykladem III), 10 g (0,061 mola) 3^-dwuchloroaniliny i 10 g (0,07r 5 mola) dwuizopropyloetyloaminy ogrzewa sie W cia¬ gu 20 godzin na lazni olejowej w temperaturze- 130—140dC. Po ochlodzeniu dodaje sie do zestalo¬ nej masy 80 ml wody i 80 ml eteru etylowego* i rozciencza sie. Nierozpuszczalna pozostalosc fil¬ io truje sie na nuczy i przemywa kolejno 100 ml wo¬ dy i 100 ml eteru etylowego. Surowiec filtracyjny przekrystalizowuje sie z mieszaniny chlorku me¬ tylenu i heksanu, przy czym otrzymuje sie 10,5 g" 10-[N-(3,4-dtyuchlorofenylo) - glicylo] - akrydanu 15 o temperaturze topnienia 140ttC, W analogiczny sposób wytwarza sie na przykladr 10-(N-fenyloglicylo)-akrydan, temperatura topnie¬ nia 167°C; 10-[N-(p-chlorofenylo) - glicylo] - akrydan, tern— 20 peratura topnienia 190dC; 10-[N-(2,4-dwuchlorofenylo) - glicylo] - akrydan:- temperatura topnienia 190°C; 10-[N-(4-chloro-a, a, a-trójfluoro-m-tolilo)-glicy- lo]-akrydan, temperatura topnienia 145°C; 25 10-[N-(3,4-ksylilo)'-glicylo]-akrydan, temperatura- topnienia 138°C; 10-[N-(a, a, a-trójfluoro-m-tolilo)-glicylo]-akry¬ dan, temperatura topnienia 152°C; 10-[N-(3,4-dwuchlorofenylo) - glicylo] - 2-mety- 30 loakry4an o temperaturze topnienia 142°C; 10-[N-(3,4-dwuchlorofenylo) - alanylo] - akrydan,. temperatura topnienia 182°C; chlorowodorek 10-[5-(3,4-dwuchlorobenzyloami- no)-walerylo]-akrydanu, temperatura topnienia 35 157°C z rozkladem; Wymienione powyzej zwiazki mozna wytwarzac- takze sposobem opisanym w przykladzie I i V.Przyklad V. 12,6 g (0,042 mola) 10-(3-chloro- 40 propionylo)-9,9-dwumetyloakrydanu (temperatura topnienia 137—138°C, wytworzony analogicznie jak: w przykladzie Ib), 53 g (0,415 mola) p-chloroanili- ny, 1 g jodku potasowego i 100 ml n-butanolu go¬ tuje sie w ciagu 14 godzin pod chlodnica zwrotna.. 45 Po ochlodzeniu dodaje sie 4,2 g (0,050 mola) kwas¬ nego weglanu sodowego i oddestylowuje sie z pa¬ ra wodna nadmiar p-chloroaniliny jak równiez n-butanolu. Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze etylowym, roztwór eterowy przemywa woda, su- 50 szy nad siarczanem sodowym i zateza. Otrzymuje sie 16 g brunatnego oleju, który chromatografuje sie na kolumnie wypelnionej 500 g tlenku glino¬ wego. Wymywanie rozpoczyna sie heksanem, a na¬ stepnie benzenem. Frakcje laczy sie, zawieraja one- 55 10-[N-(p-chlorofenylo) - ^-alanylo] - 9,9-dwumety¬ loakrydan w ilosci 12 g, który przekrystalizowuje- sie z mieszaniny chlorku metylenu i heksanu; wy¬ kazuje on temperature topnienia 164°C.Aby otrzymac chlorowodorek, zasade (8,2 g) róz¬ go puszcza sie w 100 ml eteru etylowego i dodaje %% ml eterowego roztworu 1 n kwasu solnego. Wy¬ tracona sól filtruje sie na nuczy i przekrystalizo¬ wuje z mieszaniny metanolu i eteru etylowego.Temperatura topnienia produktu wynosi 192dC" 65 2 rozkladem.56 807 9 10 10-[N-(p-chlorofenylo) - /? - alanylo]-9,9-dwume- tyloakrydan mozna takze wytworzyc sposobem opi¬ sanym w przykladzie II.Przyklad VI. 4,0 g (0,009 mola) 10-[N-(2,4- • dwuchlorobenzylo)-glicylo] - 9,9 - dwumetyloakry- danu (wydzielony z chlorowodorku o temperaturze topnienia 235°C z rozkladem) rozpuszcza sie w 1,6 g <0,030 mola) 85°/o kwasu mrówkowego i dodaje 2 ml <0,020 mola) 40% formaliny. Podczas mieszania w temperaturze pokojowej nastepuje silne pienienie . sie. Po zmniejszeniu wydzielania sie gazu miesza¬ nine reakcyjna ogrzewa sie jeszcze w ciagu 8 go¬ dzin na lazni olejowej w temperaturze 100—110°C.Po ochlodzeniu dodaje* sie 3 ml 5 n kwasu solne¬ go i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci, dodaje sie lC|p ml chlorku metylenu i z otrzymanego chlorowodorku 10-[N-(2,4-dwu- chlorobenzylo)-N-metyloglicylo] - 9,9-dwumetylo¬ akrydanu wydziela sie w stanie wolnym zasade stosujac 20 ml 2 n lugu sodowego. Roztwór chlor¬ ku metylenowego przemywa sie trzykrotnie 50 ml wody, suszy nad chlorkiem wapniowym i odparo¬ wuje. Pozostalosc (3,9 g) rozpuszcza sie w 100 ml -eteru etylowego i przeprowadza w chlorowodorek sjtosujac 3 ml 3 n eterowego roztworu kwasu sol- iMgo. Wytracony chlorowodorek odsysa sie i prze- tffystalizowuje z mieszaniny chlorku metylenu i heksanu. Otrzymuje sie 3,0 g chlorowodorku 10- IN-(2,4-dwuchlorobenzylo) - N. - metylo-glicylo]- ' 9,9-dwumetyloakrydanu o temperaturze topnienia 204—205°C z rozkladem.Przyklad VII. 1,79 g (0,0042 mola) 10-[N-(2,4- dwuchlorobenzylo) - glicylo] - 9,9-dwumetyloakry¬ danu (wydzielony z chlorowodorku, temperatura topnienia 235°C z. rozkladem) rozpuszcza sie w 70 ml metanolu i gotuje w ciagu 6 godzin z 1,6 ml <0,026 mola) jodku metylu pod chlodnica zwrotna.Nastepnie odparowuje sie do suchosci pod zmniej¬ szonym cisnieniem, do pozostalosci dodaje 10 ml 2 n lugu sodowego, ekstrahuje za pomoca 50 ml eteru etylowego i roztwór eterowy przemywa sie dwukrotnie 15 ml wody. Po oddestylowaniu eteru pozostalosc (1,7 g) rozpuszcza sie w 5a ml eteru i dodaje 2 ml eterowego 3 n roztworu kwasu sol¬ nego. Wytracony chlorowodorek 10-[N-(2,4-dwu- -chlorobenzylo) - N - metyloglicylo] - 9,9-dwume¬ tyloakrydanu przekrystalizowuje sie z mieszaniny chlorku metylenu i heksanu. Temperatura topnie¬ nia produktu wynosi 2:4—205°C z.rozkladem.Przyklad VIII. 8,4 g (0,03 mola) 9,9-dwume- tylo-10-(N-metyloglicylo)-akrydanu o temperaturze topnienia 115°C, 3J& g (0,03) chlorku benzylu i 7,8 g {0,06 mola) dwuizopropyloetyloaminy ogrzewa sie w ciagu 20 godzin na lazni olejowej w temperatu- Tze 140—150°C. Po ochlodzeniu surowiec reakcyjny wytrzasa sie z 300 ml eteru etylowego i 100 ml wody, faze wodna oddziela sie, a roztwór eterowy przemywa 50 ml.2 n lugu sodowego i trzykrotnie 50 ml wody. Po oddestylowaniu .eteru pozostalosc <12,0 g) rozpuszcza sie w 30 ml acetonu i dodaje -4,5 g dwuwodzianu kwasu szczawiowego. Krysta¬ lizuje seskwiszczawian 10-(N-benzylo-N-metylogli- *cylo)-9,9-dwumetyloakrydanu o temperaturze top¬ nienia 190°C z rozkladem. PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych akry- dlanu o ogólnym wzorze 1, w którym Rx i R2 oznaczaja niezaleznie jeden, od drugiego atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy albo Rx i R2 razem oznaczaja rodnik polimetylenowy, R3 i R4 oznaczaja niezaleznie jeden od drugiego "atom * wodoru, chlorowca do liczby atomowej 35, rod¬ nik trójfluorometylowy albo nizszy rodnik alki¬ lowy lub alkoksylowy, R5 oznacza rodnik feny- lowy, bifenylilowy, fenoksyfenylowy, benzylo¬ wy lub dwufenyloalkilowy, w których to rod¬ nikach pierscienie benzenowe moga zawierac najwyzej po trzy podstawniki takie jak atomy chlorowca, grupy trójfluorometylowe, nitrowe, aminowe i nizsze rodniki alkilowe, alkoksylo- we, alkiloaminowe, dwualkiloaminowe i alka- noiloaminowe albo R5 oznacza rodnik pirydy- lowy ewentualnie podstawiony atomami chlo¬ rowca, nizszymi rodnikami alkilowymi lub al- koksylowymi, R6 oznacza atom wodoru lub niz- . szy rodnik alkilowy, a A oznacza rodnik alkili- denowy lub alkilenowy o 1—5 atomach wegla w czasteczce, znamienny tym, ze zdolny do re¬ akcji ester 10-hydroksyalkanoiloakrydanu o o- gólnym wzorze 2, w którym Rp R2, R3, R4 i A maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie re¬ akcji z amina o ogólnym wzorze 3, w którym R5 i R6 maja powyzej podane znaczenie, w obecnosci srodka wiazacego kwas, po czym otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 prze¬ prowadza sie ewentualnie w sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub organicznym.
2. 2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym Rp R2, R3, R4 i A maja znaczenie wyzej po¬ dane, a R'6 oznacza nizszy rodnik alkilowy, poddaje sie reakcji ze zdolnym do reakGJi estrem zwiazku o ogólnym wzorze 6, w którym R'5 posiada znaczenie podane dla R5 z wyjat¬ kiem rodnika fenylowego i podstawionych rod¬ ników fenylowyeh, przy czym otrzymuje sie • zwiazki o wzorze 1, w którym R6 oznacza niz¬ szy rodnik alkilowy, R5 posiada znaczenie po¬ dane przy omawianiu wzoru 1 z wyjatkiem rodnika fenylowego i podstawionych rodników fenylowych, a Rp R2, R3, R4 i A maja znacze¬ nie podane w zastrz. 1, po czym otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie ewentualnie w sól addycyjna z kwasem nieor¬ ganicznym lub organicznym.
3. 3. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 7, w któ¬ rym Rp It2, R3, R4, R5 i A maja znaczenie po¬ dane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji ze zdol¬ nym do reakcji estrem nizszego alkanolu lub z nizszym ketoalkanem w warunkach reduku¬ jacych, przy czym otrzymuje sie zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym Rr R2, Rg, R4, R5 i A maja znaczenie podane w zastrz. 1, a R6 oznacza niz¬ szy rodnik alkilowy, po czym otrzymany zwia¬ zek o wzorze 1 przeprowadza sie w sól z kwa¬ sem nieorganicznym lub organicznym. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60KI. 12 p, 1/30 56 807 MKP C 07 d Hi ^2 /r X^\ *%^X^«« *5 WZÓR 1 li A WZÓR 2 R 5 WZÓR 3 ^ R2 "¦<& CO -A -N Rfe WZÓR 4 ny- "3 R: R4 I CO - A - OH R* CO-A - NH- R6' WZÓR 5 R5, -OH H_N\ WZÓR 6 R< H2 \ / I CO- A -NH- R, '5* WZÓR 7 Bltk 4158/68. 230 egz. A
4. 4. PL