PL56643B1 - - Google Patents

Description

27.1. 1965 Francja Opublikowano: 30J.1969 56643 KI. 12 o, 11 MKP C.-. Y.UKD Urzedu FMi?.iej r- C 07 . cLN c V iaT ego j Mm] \ Gm Wlasciciel patentu: Rhóne — Poulenc S. A., Paryz (Francja) Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 2-benzylofenylooctowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 2-benzylo-fenyloocto- wego o wzorze 1, w którym X oznacza atom chlo¬ rowca lub rodnik alkilowy, alkoksylowy, alkilotio lub trójfluorometylowy, przy czym rodniki alkilowe i czesci alkilowe innych rodników zawieraja 1—4 atomów wegla.Wedlug wynalazku, nowe pochodne o wzorze 1, wytwarza sie przez przeprowadzenie kwasu orto- benzylobenzoesowego o wzorze ogólnym 2 w jego wyzszy homolog.Wedlug wynalazku kwas o wzorze 2 estryfikuje sie najpierw przez reakcje z alkoholem metylowym i otrzymany ester redukuje do alkoholu o wzorze 3, który traktuje srodkiem chlorowcujacym, a zwlasz¬ cza srodkiem chlorowcujacym, takim, jak chlorek tionylu, utworzony zwiazek o wzorze 4, w którym Y oznacza atom chlorowca, zwlaszcza atom chloru dzialaniem cyjanku metalu alkalicznego przepro¬ wadza sie w nitryl o wzorze 5, którego hydroliza prowadzi do otrzymania pozadanego kwasu o wzo¬ rze 1.Kwasy wyjsciowe o wzorze 2 wytwarza sie zna¬ nymi w zasadzie metodami. Metoda najkorzystniej¬ sza polega na podawaniu reakcji, w warunkach rea¬ kcji Friedela-Craftsa, bezwodnika ftalowego ze zwiazkiem o wzorze 6, w którym X ma znaczenie podane poprzednio, w celu utworzenia kwasu orto- aroilobenzoesowego o wzorze 7, który nastepnie re¬ dukuje sie do pozadanego kwasu o wzorze 2. 10 15 20 25 To ostatnie ogniwo reakcji mozna przeprowa¬ dzic na przyklad za pomoca wodoru w obecnosci katalizatora uwodorniania, takiego jak pallad lub takze dzialaniem srodka redukujacego, jak cynk w srodowisku amoniakalnym.Pochodne kwasu 2-benzylofenylooctowego o wzo¬ rze 1 sa pólproduktami dla syntezy zwiazków wy¬ kazujacych wlasciwosci farmakodynamiczne. Moga byc one stosowane do wytwarzania pochodnych dwubenzocykloheptadienu i dwubenzocyklohepta- trienu. W tym celu zwiazki o wzorze 1 przeprowadza sie najpierw w ketony o wzorze ogólnym 8, w któ¬ rym X ma znaczenie podane poprzednio, na przy¬ klad przez ogrzewanie w obecnosci polikwasu fos¬ forowego (temperatura w granicach 60—180°C).Przez redukcje, na przyklad przez katalityczne uwodornianie przeprowadza sie ketony o wzorze 8 w alkohole o wzorze 9, które z kolei mozna prze¬ prowadzic w zdolne do reakcji estry (halogenek, pochodna p-toluenosulfonyloksy, pochodna metano- sulfonyloksylowa) o wzorze ogólnym 10, w którym X ma znaczenie podane poprzednio, a Y± oznacza atom chlorowca lub rodnik, taki jak p-toluenosol- fonyloksylowy lub metanosulfonyloksyIowy.Przez kondensacje zwiazków o wzorze ogólnym 9 z aminochloroalkanami lub przez kondensacje zwiazków o wzorze ogólnym 10 z pochodnymi pi¬ perazyny otrzymuje sie zwiazek o lancuchu ami¬ nowym, wykazujacy wlasciwosci farmakodynamicz- 56643- 3 ne, zwlaszcza dzialanie na centralny system ner¬ wowy.Przytoczone przyklady blizej wyjasniaja wyna¬ lazek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. a) kwas 2-(4-metoksy-benzylo)- benzoesowy 350 g kwasu 2-(4-metoksy-benzoilo)-benzoesowego w 2300 cm8 metanolu uwodornia sie,wodorem pod cisnieniem 40 kG w temperaturze 70° w obecnosci ,66 g wegla palladowego jako katalizatora (2,8% *'*V$9adu)* vv- -» ochlodzeniu oddziela sie katalizator przez od¬ saczenie i przemywa 800 cm* metanolu. Po odparo¬ waniu roztworu metanolowego pod zmniejszonym cisnieniem btrzymaje sie 324 g kwasu 2-(4-metok- sybehzylo)-benzoesowego, o temperaturze topnienia 111—112°.Wyjsciowy kwas 2-(4-metoksy-benzoilo)-benzoe- sowy o temperaturze topnienia 144—145° wytwarza sie wedlug Lin-Che-Kin, Ann. Chimic 13, 317 (1940), przez kondensacje bezwodnika ftalowego z anizo- lem w nitrobenzenie, w obecnosci chlorku glino¬ wego. b) 2-(4-metoksy-benzylo)-benzoesan metylu 130 cm* kwasu siarkowego (d = 1,83) dodaje sie w ciagu 45 minut do mieszanej i oziebionej do tem¬ peratury 8° mieszaniny, skladajacej sie z 324 g kwasu 2-(4-metoksybenzylo)-benzoesowego i 2.900 cm* metanolu.Calosc ogrzewa sie nastepnie pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 4 godzin. Pod normalnym cisnieniem oddestylowuje sie 1.700 cm* metanolu, po czym po oziebieniu, pozostalosc wlewa sie mieszajac do mie¬ szaniny 3 kg lodu, 900 cm* wody i 1,800 cm* chlor¬ ku metylenu. Roztwór organiczny dekantuje sie i przemywa warstwe wodna dwukrotnie 500 cm* chlorku metylenu. Polaczone roztwory chloromety- lenowe przemywa sie kolejno 1000 cm* wody i 300 cm* 5-procentowego wodnego roztworu kwas¬ nego weglanu sodowego. Po wysuszeniu nad siar¬ czanem sodowym, odparowuje sie rozpuszczalnik, po czym pozostalosc destyluje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 324 g 2-(4-metoksyben- zylo)-benzoesanu metylu o temperaturze wrzenia 150—160° pod cisnieniem 0,3 mm Hg. c) alkohol 2-(4-metoksybenzylo)-benzylowy Do zawiesiny 48,1 g wodorku litowoglinowego w 750 cm* bezwodnego czterohydrofuranu dodaje sie mieszajac w ciagu 1 godziny 324 g estru wytworzo¬ nego pod b). Nastepnie ogrzewa sie przez 1 godzine na kapieli olejowej o temperaturze 80°. Mieszanine reakcyjna ochladza sie na kapieli z lodem i trak¬ tuje kolejno 58 cm* wody, 48 cm* 20-procentowego wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i 20 cm* wody. Miesza sie w ciagu 1 godziny, przesacza i sub¬ stancje nierozpuszczalne przemywa 150 cm* cztero¬ hydrofuranu, po czym 3 razy po 200 cm* eteru etylowego. Przesacz zageszcza sie pod cisnieniem 20 mm Hg i oleista pozostalosc destyluje pod cis¬ nieniem 0,2 mm Hg. Otrzymuje sie 278,7 g alkoholu 2- (4-metoksybenzylo) -benzylowego (temperatura wrzenia 170—180° (0,2 mm Hg, temperatura zestala¬ nia sie okolo 30°). '¦¦'¦¦'' 4 d) chlorek 2-(4-metoksybenzyio)-benzylu 155,5 g chlorku tionylu dodaje sfe w ciagu 90 mi¬ nut do roztworu mieszanego i ochladzanego do tem¬ peratury okolo 20°, skladajacego sie z 278,7 g alko- 5 holu 2-(4-metoksybenzylo)-benzylowego i 700 cm* chloroformu. Nastepnie ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna do ustania wywiazywania sie gazu (4 go¬ dziny). Odstawia sie do ochlodzenia, dodaje 600 cm* wody, dekantuje i warstwe organiczna przemywa 10 200 cm* 5-procentowego roztworu kwasnego weg¬ lanu sodowego, a nastepnie 200 cm* wody. Po wysu¬ szeniu nad siarczanem sodowym i zageszczeniu pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymuje sie 298 g chlorku 2-(4-metoksybenzylo)-benzylu (temperatura 15 wrzenia 150—158° (0,7 mm Hg; temperatura zestala¬ nia sie okolo 30°). e) nitryl kwasu 2-(4-metoksybenzyló)-fenyloocto- wego Mieszanine skladajaca sie z 94 g cyjanku pota- 20 sowego, 400 cm* wody, 1,500 cm* etanolu i 298 g chlorku 2-(4-metoksybenzylo)-benzylu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 godzin. Nastepnie oddestylowuje sie pod cisnieniem 30 mm Hg 1,300 cm* wodnego etanolu, po czym ochlodza sie i 86 do pozostalosci dodaje 1.850 cm* wody destylowa¬ nej i 850 cm* chlorku metylenu. Warstwe organicz¬ na dekantuje sie, a warstwe wodna ekstrahuje 500 cm* chlorku metylenu. Ekstrakty chloromety- lenowe laczy sie i przemywa 1.000 cm* wody. Po 80 wysuszeniu nad siarczanem sodowym, roztwór or¬ ganiczny odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Otrzymuje sie 266,7 g nitrylu kwasu 2-(4-metoksybenzylo)-fenylooctowego, topniejacego w temperaturze okolo 65°. 85 f) kwas 2-(4-metoksybenzylo)-fenylooctowy Roztwór 266,7 g nitrylu wytworzonego pod e) w 760 cm* etanolu i 190 g wodorotlenku potasowego w pastylkach w 190 cm* wody ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin. Po odparowa¬ niu etanolu pod normalnym cisnieniem, do pozosta¬ losci dodaje sie 380 cm* wody i 500 cm* chlorku me¬ tylenu. Ochladza sie na kapieli z lodem i mieszajac dodaje w ciagu 1 godziny 310 cm* kwasu solnego (d= 45 = 1.19). W celu rozpuszczenia soli nieorganicznych dodaje sie 150 cm* wody i nastepnie 300 cm* chlorku metylenu. Warstwe organiczna dekantuje sie, a warstwe wodna przemywa 400 cm* chlorku metyle¬ nu. Calosc roztworu chlorku metylenu przemywa 60 sie 400 cm* wody i suszy nad siarczanem. Pozosta¬ losc oleista przekrystalizowuje sie z cykloheksanu i otrzymuje 196 g kwasu 2-(4-metoksybenzylo)-fe- nylooctowego, topniejacego w temperaturze 70°.Przyklad II. a) 2-(4-chlorobenzylo)-benzoe- 55 san metylu 364 g kwasu 2-(4-chlorobenzylo) -benzoesowego rozpuszcza sie w 3 litrach metanolu. Ochladza sie do temperatury 10° i dodaje w ciagu 1 godziny 150 cm* kwasu siarkowego (d = 1.83). Nastepnie ogrzewa sie eo pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 godzin i miesza¬ nine reakcyjna traktuje jak w przykladzie I pod b). Na koniec po destylacji otrzymuje sie 373,3 g 2-(4-chlorobenzylo)-benzoesanu metylu w postaci przezroczystego zóltego oleju, destylujacego w tem- «5 peraturze* 170—175° pod cisnieniem 0,3 mm H&.5 . 56643 « Kwas 2-(4-chlorobenzylo)-benzoesowy o tempera¬ turze topnienia 130°, sluzacy za substancje wyjs¬ ciowa wytwarza sie wedlug W. Bradley J.J. Wat- kinson, J. Chem. Soc. str. 323 (1956) przez redukcje kwasu 2-(4-chlorobenzoilo)-benzoesowego, który z kolei wytwarza sie P. H. Grogins i H. P. Newton, Ind. Eng. Chem. 21, 369 (1929). b) alkohol 2-(4-chlorobenzylo)-benzylowy Do zawiesiny z 54 g wodorku litowoglinowego w 700 cm* bezwodnego czterohydrofuranu, dodaje sie mieszajac w ciagu 40 minut 373 g 2-(4-chlorobenzy- lo)-benzoesanu metylu. Calosc ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 godzin i mieszanine reakcyjna traktuje jak opisano w przykladzie I pod c). Otrzymuje sie 306 g alkoholu 2-(4-chlorobenzy- lo)-benzylowego, destylujacego w temperaturze 180—184° pod cisnieniem 0,35 mm Hg. c) bromek 2-(4-chlorobenzylo)-benzylu Mieszanine 305 g alkoholu 2-(4-chlorobenzylo)- benzylowego i 750 cm8 kwasu bromowodorowego (d = 1,49) ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 godzin. Po ochlodzeniu dodaje sie 300 cm8 chlorku metylenu. Warstwe wodna dekantuje sie i przemywa czterokrotnie 150 cm8 chlorku metylenu.Roztwory chlorometylenowe laczy sie i przemywa kolejno 300 cm8 wody, 150 cm8 5% wodnego roz¬ tworu kwasnego weglanu sodowego i 600 cm8 wo¬ dy. Roztwór chlorometylenowy suszy sie nad siar¬ czanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Po przekrystalizowaniu pozostalosci oleistej z heptanu otrzymuje sie 338 g bromku 2-(4- chlorobenzylo)-benzylu, topniejacego w temperatu¬ rze 58°. d) nitryl kwasu 2-(4-chlorobenzylo)-fenylooctowe- go 305 g bromku 2-(4-chlorobenzylo)-benzylu roz¬ puszcza sie w 1.300 cm8 etanolu. Nastepnie dodaje sie roztwór 91 g cyjanku potasowego w 400 cm8 wody i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 godzin. Mieszanine reakcyjna traktuje sie nastepnie jak w przykladzie I c). Otrzymuje sie 272 g nitrylu kwasu 2-(4-chlorobenzylo)-fenyloocto- wego w postaci brazowego oleju destylujacego w temperaturze 168—170° pod cisnieniem 0,3 mm Hg. e) kwas 2-(4-chlorobenzylo)-fenylooctowy Mieszanine utworzona z 272 g nitrylu wytworzo¬ nego pod d), 1.000 cm8 etanolu, 170 g wodorotlenku potasowego w pastylkach i 200 cm8 wody ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 godzin, po czym odparowuje sie etanol na lazni wodnej pod normalnym cisnieniem, a do pozostalosci dodaje sie 600 cm8 wody i 4 litry chlorku metylenu. Ochladza "sie w kapieli z lodem i dodaje kwas solny (d = = 1,19) do uzyskania wartosci pH = 1 (300 cm8). De¬ kantuje sie i warstwe wodna przemywa sie 750 cm8 chlorku metylenu. Warstwy organiczne laczy sie i przemywa 1.250 cm8 wody. Roztwór organiczny traktuje sie 750 cm8 1 normalnego roztworu wodo¬ rotlenku sodowego. Warstwe wodna zawierajaca za¬ sade przemywa sie 450 cm8 chlorku metylenu i wlewa ja do roztworu 170 cm8 kwasu solnego (d = = 1.19) i 230 cni8 wody, oziebianego na kapieli z lo¬ dem. Wytracony kwas odsacza sie i przemywa wo¬ da, po czym suszy w temperaturze 55° pod cisnie¬ niem 2 mm Hg i otrzymuje 279 g kwasu 2-(4-chlo- 5 robenzylo)-fenylooctowegO, topniejacego w tempe¬ raturze 140°.Przyklad III. a) 2-(4-bromobenzylo)-benzoe- san metylu Do mieszaniny 5.600 cm8 metanolu i 760 g kwa- 10 su 2-(4-bromobenzylo)-benzoesowego, oziebionej do temperatury okolo 8°C dodaje sie w ciagu 10 mi¬ nut, w trakcie mieszania 278 cm8 kwasu siarkowego (d = 1.83). Nastepnie ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin, caly czas mieszajac. Pod j5 cisnieniem normalnym oddestylowuje sie 3.000 cm8 metanolu, po czym po ochlodzeniu, pozostalosc wle¬ wa sie podczas mieszania do mieszaniny 7 kg lodu, 2 litrów wody i 4 litrów chlorku metylenu. Roz¬ twór organiczny dekantuje sie, a warstwe wodna 20 przemywa dwukrotnie 500 cm8 chlorku metylenu.' Roztwory chlorometylenowe*laczy sie i przemywa kolejno 2 litrami wody, 1 litrem 5% roztworu wod¬ nego kwasnego weglanu sodowego i 3 litrami wody.Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem sodo- 25 wym odparowuje sie rozpuszczalnik, po czym po¬ zostalosc destyluje pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie 789 g 2-(4-bromobenzylo)-benzoesa¬ nu metylu, topniejacego w temperaturze 56°C.Wyjsciowy kwas 2-(4-bromobenzylo)-benzoesowy so o temperaturze topnienia 137°C wytwarza sie w sposób opisany przez £. D. Bergmann i E. Loewen- thal, Buli. Soc. Chim, str. 70 (1952). b) alkohol 2-(4-bromobenzylo)-benzylowy 35 Do zawiesiny 154 g bromowodorku potasowego w 1.400 cm8 bezwodnego czterohydrofuranu dodaje sie w ciagu 5 minut w trakcie mieszania, 120 g sproszkowanego chlorku litowego i miesza jeszcze przez 1 godzine, po czym odstawia na noc. Nastep- 40 nie miesza sie jeszcze przez 2 godziny, po czym do- * daje w ciagu 15 minut w trakcie mieszania 789 g 2-(4-bromobenzylo)-benzoesanu metylu.Calosc ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna do temperatury 95°C stale mieszajac w ciagu 7 go- 45 dzin, po czym odstawia do ochlodzenia i dodaje 4 litry wody i po trochu 215 cm3 kwasu solnego (d = 1.18) w celu rozlozenia zwiazku kompleksowego. Na¬ stepnie dodaje sie 300 cm8 roztworu wodorotlenku sodowego (d = 1.33), dekantuje i warstwe wodna so przemywa trzykrotnie 500 cm8 chlorku metylenu.Polaczone warstwy organiczne przemywa sie 1 litrem wody, a nastepnie 3 razy po 500 cm8 wody.Suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i za¬ geszcza pod zmniejszonym cisnieniem (20 mm Hg). 55 Pozostalosc oleista destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem (0,2 mm Hg). Otrzymuje sie 702 g alko¬ holu 2-(4-bromobenzylo)-benzylowego o tempera¬ turze wrzenia 165—167°C pod cisnieniem 0,2 mm Hg. c) bromek 2-(4-bromobenzylo)-benzylu Mieszanine 702 g alkoholu 2-(4-bromobenzylp)- benzylowego i 1.800 cm8 kwasu bromowodorowego (d = 1,49) ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w 65 ciagu 8 i Vi godziny. Po ochlodzeniu dodaje sie 27 56643 8 litry chlorku metylenu. Dekantuje sie i warstwe organiczna przemywa sie 2,25 litrami wody, 500 cm8 5% wodnego roztworu kwasnego weglanu sodowego i 2,25 litrami wody. Roztwór chlorometylenowy su¬ szy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 855 g bromku 2-(4-bromobenzylo)-benzylu, top- pniejacego w temperaturze 72°C. d) nitryl kwasu 2-(4-bromobenzylo)-fenyloocto¬ wego 855 g bromku 2-(4-bromobenzylo)-benzylu, roz¬ puszcza sie w 3.150 cm8 etanolu. Dodaje sie roztwór 204 g cyjanku potasowego w 735 cm8 wody i ogrze¬ wa pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin w trak¬ cie mieszania. Pod zmniejszonym cisnieniem (30 mm Hg) oddestylowuje sie 2700 ^cm8 wodnego alkoholu, po czym po ochlodzeniu, do pozostalosci dodaje sie 2 litry wody i 1000 cm8 chlorku metylenu. Warstwe organiczna dekantuje sie, a warstwe wodna prze¬ mywa 500 cm8 chlorku metylenu. Polaczone roz¬ twory chlorometylenowe przemywa sie 1,5 litrem wody. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem sodowym, roztwór organiczny odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 713 g ni¬ trylu kwasu 2-(4-bromobenzylo)-fenylooctowego w postaci lekkiej cieczy, która stosuje sie w stanie surowym (temperatura wrzenia 175—178°C/0,5 mm Hg). e) kwas 2-(4-bromobenzylu)-fenylooctowy Roztwór 713 g nitrylu kwasu 2-(4-bromobenzylo)- fenylooctowego w 2 litrach etanolu i roztwór 370 g wodorotlenku potasowego w pastylkach w 870 cm8 wody ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 14 i V2 godzin w trakcie mieszania. Po odparowa¬ niu etanolu pod normalnym cisnieniem, dodaje sie 2 litry wody i przesacza w obecnosci pomocniczego srodka filtracyjnego. Roztwór alkaliczny miesza sie oziebiajac lodem i dodaje w ciagu 30 minut mie¬ szajac 700 cm8 kwasu solnego (d = 1,18) az do u- zyskania wartosci pH okolo 1. Nastepnie przesacza sie, osad przemywa 36 litrami wody, po czym suszy , go w temperaturze 40°C pod zmniejszonym cisnie¬ niem (20 mm Hg). Otrzymuje sie 750 g kwasu 2-(4- bromobenzylo) -fenylooctowego, topniejacego w temperaturze 166°C.Przyklad IV. a) kwas 2-(4-metylotiobenzylo)- benzoesowy 520 g kwasu 2-(4-metylotiobenzoilo)-benzoesowego rozpuszcza sie mieszajac w 1.620 cm8 wody, 180 cm8 roztworu wodorotlenku sodowego (d = 1.33) i 1.150 cm8 amoniaku (d = 0,92). Dodaje sie 765 g sprosz¬ kowanego cynku i roztwór 20 g uwodornionego siarczanu miedzi w 90 cm8 wody. Calosc ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Na¬ stepnie dodaje sie 120 cm3 butanolu i utrzymuje pod chlodnica zwrotna mieszajac w ciagu 20 godzin.Przesacza sie na goraco i przemywa cynk miesza¬ nina 680 cm8 amoniaku (d = 0,92) i 2.720 cm8 wody, po czym 1700 cm8 goracej wody. Przesacz wodny ochlodza sie lodem i dodaje do niego w ciagu 1 godziny mieszajac 1200 cm8 kwasu solnego (d = ~ 1.80). Pozostawia sie na lodzie przez 2 godziny, po czym przesacza. Otrzymany osad przemywa sie 6 litrami wody, a nastepnie suszy w temperaturze 45°C pod zmniejszonym cisnieniem (30 mm Hg).Otrzymuje sie 460 g kwasu 2-(4-metylotiobenzylo)- benzoesowego, topniejacego w temperaturze 129°C.Wyjsciowy kwas 2-(4-metylotiobenzoilo)-benzoe- sowy o temperaturze topnienia 154°C wytwarza sie wedlug F. C. Hahn i E. E. Reid, J. Am. Chem. Soc. 46, 1650 (1924). b) 2-(4-metylotiobenzylo)-benzoesan metalu Postepuje sie jak w przykladzie III pod a) lecz wychodzi z 870 g kwasu 2-(4-metylotiobenzylo)-ben- zoesowego i otrzymuje 855 g 2-(4-metylotiobenzy- lo)-benzoesanu metylu, który stosuje sie w postaci surowej (temperatura wrzenia 182°C/1,5 mm). c) alkohol 2-(4-metylotiobenzylo)-benzylowy Postepuje sie jak w przykladzie III pod b), lecz wychodzi z 855 g 2-(4-metylotiobenzylo)-benzpesanu metylu i otrzymuje 708 g alkoholu 2-(4-metylotio¬ benzylo)-benzylowego, topniejacego w temperaturze 70°C. d) chlorek 2-(4-metyliotiobenzylo)-benzylu Do mieszanego i oziebianego lodem roztworu, skladajacego sie z 708 g alkoholu 2-(4-metylotio¬ benzylo)-benzylowego i 1740 cm8 chloroformu doda¬ je sie w ciagu 1 godziny 380 g chlorku tionylu.Nastepnie ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez 5 godzin do ustania wywiazywania sie gazu. Od¬ stawia sie do ochlodzenia, po czym dodaje 1500 cm8 wody. Dekantuje sie i warstwe wodna przemywa 300 cm3 chloroformu. Polaczone warstwy chlorofor¬ mowe przemywa sie 600 cm3 5% wodnego roztworu kwasnego weglanu sodowego, a nastepnie 600 cm3 wody. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem sodowym i zageszczeniu pod zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymuje sie 780 g chlorku 2-(4-metylotio-'" benzylo)-benzylu, który stosuje sie w stanie suro¬ wym (temperatura zestalania sie wynosi okolo 37°). e) nitryl kwasu 2-(4-metylotiobenzylo)-fenylooc¬ towego Mieszanine 780 g chlorku 2-(4-metylotiobenzylo)- benzylu, 3500 cm3 etanolu, 226,5 g cyjanku potaso¬ wego i 900 cm3 wody ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Nastepnie oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem (30 mm Hg) 3800 cm8 wodnego etanolu. Pozostalosc rozciencza sie 5 litrami wody w trakcie mieszania. Osad odsacza sie, przemywa woda i suszy w temperaturze 35°C pod zmniejszonym cisnieniem (30 mm Hg). Otrzymuje sie 720 g nitrylu kwasu 2-(4-metylotiobenzylo-feny- looctowego, topniejacego w temperaturze 75—76°C. f) kwas 2-(4-metylotiobenzylo)-fenylooctowy Postepuje sie jak w przykladzie III pod c), lecz wychodzi z 720 g niarylu kwasu 2-(4-metylotioben¬ zylo)-fenylooctowego i otrzymuje 765 g kwasu 2-(4- metylotiobenzylo)-fenylooctowego, który po prze- krystalizowaniu z acetonitrylu topnieje w tempera¬ turze 138°C.Przyklad V. a) bromek 2-(4-metylobenzylo)- benzylu 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6056643 10 Postepuje sie jak w przykladzie III pod c), lecz wychodzi z 275 g alkoholu 2-(4-metylobenzylo)-ben- zylowego i otrzymuje 356 g bromku 2-(4-metylo- benzylo)-benzylu, topniejacego po przekrystalizo- waniu z etanolu w temperaturze 64°C.Wyjsciowy alkohol 2-(4-metylobenzylo)-benzyIo¬ wy o temperaturze topnienia 47—48°C, wytwarza sie wedlug S. Mitsui, Nippon Kaganu Zasshi 82, 1382 (1961) (CA 57, 16 453 i (1962). b) nitryl kwasu 2-(4-metylobenzylo)-fenyloocto- wego Postepuje sie jak w przyklodzie III pod d), lecz wychodzi z 300 g bromku 2-(4-metylobenzylo)-ben- zylu i otrzymuje 203 g nitrylu kwasu 2-(4-metylo- benzylo)-fenylooctowego o temperaturze wrzenia 154—158°C/0,15 mm Hg. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny tlenku izopropylu i eteru naftowego, temperatura topnienia nitrylu w kapilarze wynosi 40°C. c) kwas 2-(4-metylobenzylo)-fenylooctowy Postepuje sie jak w przykladzie III pod e), lecz wychodzi z 287 g nitrylu kwasu 2-<4-metylobenzylo) -fenylooctowego i otrzymuje 303 g kwasu 2-(4-me- tylobenzylo)-fenylooctowego topniejacego po prze¬ krystalizowaniu w temperaturze 124°C.Przykladna) kwas 2-(trójfluorometylo- benzylo)-benzoesowy 201 g kwasu 2-(4-trójfluorometylobenzoilo)-ben¬ zoesowego w 1250 cm8 metanolu uwodornia sie wo¬ dorem pod cisnieniem 48 barów, w temperaturze 70°C, w obecnosci 40 g katalizatora z wegla palla¬ dowego (2,8% palladu). Po ochlodzeniu oddziela sie katalizator przez odsaczenie i przemywa 200 cm8 metanolu. Po odparowaniu roztworu metano¬ lowego pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymuje sie 189 g kwasu 2-(4-trójfluorometylobenzylo)- benzo¬ esowego, topniejacego w temperaturze 124°C. Przez rozpuszczenie w roztworze Weglanu sodowego, prze¬ mycie eterem i wytracenie za pomoca kwasu sol¬ nego (d = 1.18), Otrzymuje sie 178 g kwasu o tem¬ peraturze topnienia 1270°C. Po przekrystalizowaniu z 1000 cm' heptanu otrzymuje sie w koncu 147 g kwasu 2-(4-trójfluorometylobenzylo)-benzoesowego, topniejacego w temperaturze 130°C.Wyjsciowy kwas 2-(4-trójfluorometylobenzoilo)- benzoesowy, o temperaturze topnienia 176—178°C wytwarza sie wedlug J. G. Topliss i col. J. Med.Chem. 7, 453 (1964). b) 2- (4-trójfluorometylobenzylo)-benzoesan me¬ tylu Postepuje sie jak w przykladzie III pod a), lecz wychodzi z 122,4 g kwasu 2-(4-trójfluorometylo- benzylo)-benzoesowego i otrzymuje 120 g 2-(4-trój- fluorometylobenzylo)-benzoesanu metylu w postaci oleju (temperatura wrzenia 118—120,5°C/0,15 mm Hg, n £ = 1,5233, d24 = 1,2476). c) alkohol 2-(4-trójfluorometylobenzylo)-benzylo- 5 wy Postepuje sie jak w przykladzie III pod b), lecz wychodzi z 119 g 2-(4-trójfluoromeiylobenzylo)- benzoesanu metylu i otrzymuje 89,5 g alkoholu 2- (4-trójfluorometylobenzylo)-benzylowego (tempera¬ tura wrzenia 121,5—123°C/0,2 mm Hg,n24= = 1,5352). d) bromek 2-(4-trójfluorometylobenzylo)-benzylu 15 Postepuje sie jak w przykladzie III pod c), lecz wychodzi z 93,8 g alkoholu 2-(4-trójfIuorometylo- benzylo)-benzylowego i otrzymuje 104,2 g bromku 2-(4-trójfluorometylobenzylo)-benzylu o tempera¬ turze wrzenia 135—137,5°C pod cisnieniem 0,2 mm 20 Hg, który zestala sie i topnieje w temperaturze 40,5°C. e) nitryl kwasu 2-(4-trójfluorometylobenzylo)- fenylooctowego. 2i Postepuje sie jak w przykladzie III pod d), lecz wychodzi z 103 g bromku 2-(4-trójfluorometyloben- zylo)-benzylu i otrzymuje 78,5 g nitrylu kwasu 2-(4-trójfluorometylobenzylo)-fenylooctowego (tem¬ peratura wrzenia 146—149,5°C/0,25 mm Hg, tem- 80 peratura topniesia 72°C). f) kwas 2-(4-trójfluorometylobenzylo)-fenylooc- towy Postepuje sie jak w przykladzie III pod e), lecz 8B wychodzi z 104,5 g nitrylu kwasu 2-(4-trójfluoro- metylobenzylo)-fenylooctowego i otrzymuje 106,6 g kwasu 2-(4-trójfluorometylobenzylo)-fenylooctowe- go, który po przekrystalizowaniu z 420 cm8 octanu etylu, topnieje w temperaturzee 153°C. 40 PL

Claims (1)

Zastrzezenie patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 2. -benzy- lofenylooctowego o wzorze ogólnym 1, w którym 45 X oznacza atom chlorowca lub rodnik alkilowy, alkoksylowy, akilotio lub trójfluorometylowy, przy czym rodniki alkilowe lub czesci alkilowe innych rodników zawieraja 1—4 atomów wegla znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym X 0 ma wyzej podane znaczenie, estryfikuje sie alkoho¬ lem metylowym, otrzymany ester redukuje sie do alkoholu o wzorze ogólnym 3, który przeprowadza sie w odpowiedni halogenek o wzorze ogólnym 4, w którym Y oznacza atom chlorowca, a nastepnie 6B na otrzymany halogenek dziala sie cyjankiem metalu alkalicznego i utworzony nitryl o wzorze ogólnym 5, hydrolizuje sie do zwiazku o wzorze ogólnym

1.KI. 12 o,11 56643 MKP C 07 c CH2-C00H X-^_CH2\^ WZÓR 1 COOH WZÓR 2 CH20H <«•*£ WZÓR 3 CH2Y X^VcH2^ WZÓR 4 CH2CN *Ov& WZÓR 5 ?o WZÓR 6 WZÓR 7 WZÓR 8 Zaklady Kartograficzne — C/913, 220 PL