PL55809B1 - - Google Patents

Description

05.11.1964 dla zastrz. 1 i 2 Szwajcaria Opublikowano: 10.IX.1968 55809 KI. 12 p, 9 MKP C 07 d UKD t9/3? Twórca wynalazku: dr Fritz Hunziker Wlasciciel patentu: dr A. Wander A. G., Berno (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolonu i Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych pochodnych benzimidazolonu (2-keto-benzi- midazoliny) podstawionych zasadowo przy azocie o wzorze 1, jak równiez ich soli addycyjnych z kwasami. We wzorze 1 R oznacza prosta lub roz¬ galeziona reszte alkilenowa zawierajaca 2—4 ato¬ mów wegla, Ri oznacza atom wodoru lub razem z R2 oznaczaja reszte alkilenowa o 2—4 atomach wegla, prócz tego R2 oznacza reszte alkilowa o 1— —3 atomach wegla lub razem z R3 oznaczaja re¬ szte alkilenowa o 4—6 atomach wegla, poza tym R3 oznacza atom wodoru lub reszte alkilowa o 1— —3 atomach wegla; R4 znajduje sie w pozycji 5 lub 6 i oznacza atom wodoru, chlorowca lub resz¬ te alkilowa zawierajaca 1—3 atomów wegla, a R5 oznacza atom wodoru, chlorowca lub reszte alkilo¬ wa o 1—3 atomach wegla.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwa¬ rza sie w ten sposób, ze benzimidazolon o wzo¬ rze 2, w którym R4 i R5 maja wyzej podane zna¬ czenie, traktuje sie estrem alkoholu o wzorze 3, w którym R, Rx, R2 i R3 maja wyzej podane znacze¬ nie, korzystnie w srodowisku obojetnego rozpusz¬ czalnika, takiego jak benzen, dioksan, dwumetylo- formamid, sulfotlenek metylu i ich mieszaniny, korzystnie w podwyzszonej temperaturze i ewen¬ tualnie w obecnosci srodka kondensujacego. Jako estry stosuje sie estry kwasów nieorganicznych i organicznych, np. estry kwasów chlorowcowodo- rowych, kwasu siarkowego, sulfonowego lub we- 20 25 30 glowego. Przy stosowaniu estrów kwasu weglowe¬ go reakcje mozna prowadzic bez srodka konden¬ sujacego, podczas gdy w przypadku stosowania innych estrów nalezy stosowac srodek kondensu- jacy. Jako srodki kondensujace nadaja sie zwla¬ szcza metale alkaliczne, ich wodorki i amidki, a takze inne zwiazki metali alkalicznych, np. alko¬ holan sodowy, alkilolit lub III-rzed. butanolan po¬ tasowy.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy benzimidazo¬ lon o wzorze 2 otrzymuje sie na przyklad na dro¬ dze reakcji odpowiednio podstawionej fenyleno- dwuaminy o wzorze 4, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, z reaktywna pochodna kwasu weglowego, taka jak fosgen.Zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru otrzymuje sie takze na drodze reakcji estru zwiazku o wzorze 5, w którym R, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, np. estru kwasu chlorowcowodorowego, kwasu siarkowego lub sul¬ fonowego, z amina o wzorze NHR2R3, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie. Estry al¬ koholi o wzorze 5 mozna wytwarzac w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji korzy¬ stnie z mieszanym dwuestrem glikolu alkilenowe- go o 2—4 atomach wegla, jak np. z chlorobromo- alkanem, w razie potrzeby w obecnosci srodka kondensujacego.Mozna równiez zwiazki o wzorze 2 najpierw traktowac tlenkiem alkilenu o 2—4 atomach we- 5580955809 4 gla lub alkilenochlorowcohydryna lub tez eterem czterowodoropiranylowym alkilenochlorowcohydry- ny o wzorze 6, w którym R ma wyzej podane zna¬ czenie, a potem, po odszczepieniu grupy blokuja¬ cej, wytworzyc zadany ester przez reakcje z halo¬ genkiem tionylu lub kwasem chlorowcowodoro- wym.Zwiazki o wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru otrzymuje sie równiez na drodze reakcji pochodnej benzimidazolonu o wzorze 7, w którym R, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, z estrem, zwlaszcza estrem kwasu chlorowcowodorowego, alkoholu o wzorze HO-R2 lub HO-R2-R3-OH, w których R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, badz tez na drodze reakcji tej pochodnej o wzo¬ rze 7 z aldehydem o wzorze R6CHO, w którym R6 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1— —2 atomach wegla, przy czym reakcje prowadzi sie metoda redukujacego alkilowania albo przy zastosowaniu wodoru w obecnosci katalizatora, lub przy zastosowaniu srodka redukujacego, takie¬ go jak kwas mrówkowy. Zwiazki wyjsciowe o wzorze 7 otrzymuje sie np. przez reakcje estrów alkoholi o wzorze 5 z amoniakiem lub przez re¬ dukcje odpowiednich nitryli.Odmiana sposobu wedlug wynalazku polega na tym, ze pochodne o-fenylenodwuaminy o wzorze 8, w którym R, Rlt R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z reaktyw¬ na pochodna kwasu weglowego np. fosgenem, weglanem dwuetylowym, mocznikiem, korzystnie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika i ewentu¬ alnie w obecnosci srodka kondensujacego. Jako rozpuszczalnik i srodek kondensujacy stosuje sie srodki juz wczesniej wymienione do tego celu.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 8 otrzymuje sie np. przez kondensacje estru alkoholu o wzorze 3 z pochodna fenylenodwuaminy o wzorze 4, jesli to jest potrzebne w obecnosci srodka kondensujace¬ go wyzej podanego rodzaju, ewentualnie z posred¬ nim acylowaniem pierwszorzedowej grupy amino¬ wej.Wedlug innej odmiany wynalazku benzimidazo- lon o wzorze 9, w którym R, R^ R2 i R3 maja uprzednio podane znaczenie, a z rodników R'4 i R'5 jeden oznacza grupe aminowa, a drugi oznacza równiez grupe aminowa lub atom wodoru, chlo¬ rowca lub grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, poddaje sie dwuazowaniu i otrzymany zwiazek dwuazoniowy przeprowadza sie w znany sposób w zwiazek podstawiony atomami chlorowca, przy czym otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym R4 i/lub R5 oznaczaja atom chlorowca, a R, Ri, R2 i R3 maja znaczenie wyzej podane.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku za¬ sadowo podstawione benzimidazolony o wzorze 1 wytwarza sie i stosuje zarówno jako wolne za¬ sady, jak tez w postaci soli addycyjnych z kwa¬ sami, takimi jak kwasy chlorowcowodórowe, kwas siarkowy, azotowy, fosforowy, octowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, jablkowy, maleinowy lub toluenosulfonowy.Zwiazki o wzorze 1 sa farmakologicznie aktyw¬ nymi srodkami o wlasciwosciach antydepresyj¬ nych i antykonwulsyjnych. Produkty podstawione 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 w pozycji 5, a zwlaszcza w pozycji 6 wykazuja glównie dzialanie • przeciwdepresyjne, natomiast zwiazki podstawione w reszcie 1-fenylowej, w szczególnosci w pozycji para, wykazuja przede wszystkim dzialanie antykonwulsyjne. Korzystny¬ mi podstawnikami R4 i R5 sa atomy chlorowców, zwlaszcza chlor. Zasadowym bocznym lancuchem w pozycji 3 jest korzystnie reszta gamma-dwu- metyloaminopropylowa, gamma-dwuetyloamino- propylowa lub gamma-pirolidynylo-1-propylowa.Jako zwiazki dzialajace zwlaszcza antykonwul- syjnie mozna wymienic np. l-p-chlorofenylo-3- -gamma-dwuetyloaminopropylo-benzimidazolon i jego sole addycyjne z kwasami, zas jako zwiazki dzialajace zwlaszcza antydepresyjnie mozna wy¬ mienic l-fenylo-3-gamma-dwuetyloaminopropylo-6- -chlorobenzimidazolon i jego sole addycyjne z kwasami.Przyklad I. 7,5 g 1-fenylobenzimidazolonu (l-fenylo-2-ketobenzimidazoliny) w 50 ml absolut¬ nego dioksanu ogrzewa sie do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 1 godziny, z 1,68 g sprosz¬ kowanego amidku sodowego. Po dodaniu, 5,4 g chlorku beta-dwumetylo-aminoetylowego w 30 ml benzenu ogrzewa sie dalej do wrzenia w ciagu 16 godzin. Po odparowaniu mieszaniny reakcyjnej do sucha w prózni, pozostalosc rozprowadza sie benzenem i woda. Zasadowe skladniki usuwa sie z fazy lipoidowej przez wielokrotne ekstrahowanie rozcienczonym kwasem octowym. Z polaczonych ekstraktów wytraca sie zasade stezonym roztwo¬ rem amoniaku i rozpuszcza ja w benzenie. Roz- tów benzenowy przemywa sie kilkakrotnie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje da sucha. Po wyklarowaniu w roztworze benzenowym nad tlenkiem glinu uzyskuje sie 8,8 g (88Vo wy¬ dajnosci teoretycznej) l-fenylo-3-beta-dwumetylo- aminoetylobenzimidazolonu o temperaturze topnie¬ nia 116—117°C, po przekrystalizowaniu z miesza¬ niny benzen (eter naftowy i aceton) eter naftowy.Przyklad II. 6,1 g l-fenylo-6-chloro-benzimi- dazolonu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna da wrzenia z III-rzed. butanolanem potasowym (1 g potasu) w 40 ml III-rzed. butanolu, w ciagu 10 minut. Po odparowaniu mieszaniny reakcyjnej w prózni do sucha zwiazek potasowy poddaje sie/ reakcji z 40 ml dwumetyloformamidu i ogrzewa z 4,8 g swiezo przedestylowanej l-metylo-3-chloro- metylopiperydyny w temperaturze 50°C, w ciagu 18 godzin.Po przeróbce jak w przykladzie I wytraca sier 3,4 g obojetnej krystalicznej substancji, która w wiekszej czesci stanowi l-fenylo-6-chlorobenzimi- dazolon (produkt wyjsciowy). Jako zasade otrzy¬ muje sie 2,7 g l-fenylo-3-(l'-metylopiperydylo-3')~ -metylo-6-chlorobenzimidazolon w postaci bezbar¬ wnych igiel o temperaturze topnienia 112—114°C (krystalizacja z mieszaniny eter/eter naftowy), co po uwzglednieniu 2,8 g odzyskanego, czystego pro¬ duktu wyjsciowego odpowiada 58% wydajnosci teo¬ retycznej.Przyklad III. 6,3 g 1-fenylobenzimidazolonu. w 40 ml absolutnego dioksanu ogrzewa sie da wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny- z III-rzed. butanolanem potasowym (1,2 g potasu)*55809 15 w 30 ml III-rzed. butanolu, a po dodaniu 5,7 g l-chloro-3-bromopropanu, dalej w ciagu 7 godzin utrzymuje pod chlodnica zwrotna. Po zageszczeniu mieszaniny reakcyjnej w prózni pozostalosc roz¬ prowadza sie eterem i woda i odsacza niewielka ilosc substancji nierozpuszczalnej w obu fazach.Roztwór eterowy przemyty woda daje po odparo¬ waniu w prózni 5,55 g brazowej zywicy. Zywice te ogrzewa sie do wrzenia z 5,0 g dwumetyloami- ny w 20 ml dioksanu w ciagu 18 godzin w zam¬ knietej rurze. Przez zwykla przeróbke uzyskuje sie 4,3 g l-fenylo-3-gamma-dwumetyloaminopropylo- benzimidazolonu o temperaturze wrzenia 163°C przy 0,33 tor. Jego chlorowodorek tworzy krysztaly o temperaturze topnienia 188—191°C (krystalizo¬ wany z mieszaniny aceton/metanol/eter).Przyklad IV. 6,3 g l-fenylo-3-gamma-amino- propylo-6-chlorobenzimidazolonu ogrzewa sie w ciagu 15 godzin w temperaturze 100°C z 10 ml 90- -procentowego kwasu mrówkowego i 5 ml 35-pro- centowego kwasu solnego, zageszcza w prózni do sucha i pozostalosc suszy. Przez przekrystalizowa- nie pozostalosci z mieszaniny metanol/aceton/eter przy uzyciu wegla aktywnego uzyskuje sie 6,1 g chlorowodorku l-fenylo-3-gamma-dwumetyloami- nopropylo-6-chlorobenzimidazolonu o temperaturze topnienia 180—182°C.Przyklad V. 12,3 g Nj-fenylo-N^beta-dwu- metyloamino)-etylo-o-fenylenodwuaminy ogrzewa sie w ciagu 15 godzin w temperaturze 200°C z 30 4,0 g mocznika z jednoczesnym przepuszczaniem azotu. Z zasadowej, czesci oddzielonej analogicznie jak w przykladzie I uzyskuje sie 8,4 g 1-fenylo- -3-beta-dwumetyloaminoetylobenzimidazolonu iden¬ tycznego z produktem z przykladuI. 35 Tablica 25 6 Przyklad VI. 8,7 g l-p-aminofenylo-3-gamma- -pirolidynylo-l'-propylobenzimidazolonu rozpuszcza sie w 100 ml In kwasu solnego w temperaturze 0°C i zadaje roztworem 1,9 g azotynu sodowego w 10 ml wody. Roztwór dwuazoniowy dodaje sie w ciagu 10 minut do roztworu chlorku miedziawego mieszanego w temperaturze 80°C, a po zakoncze¬ niu wywiazywania sie gazu, utrzymuje sie nadal te sama temperature w ciagu 30 minut. Roztwór chlorku miedziowego otrzymuje sie w znany spo¬ sób z 5,3 g siarczanu miedziowego i 5,3 g soli ku¬ chennej w 25 ml wody przy jednoczesnym wpro¬ wadzeniu gazowego dwutlenku siarki. Po ochlo¬ dzeniu mieszaniny reakcyjnej alkalizuje sie ja lugiem sodowym, wytracona zasade roztwarza w eterze, faze eterowa przemywa rozcienczonym lu¬ giem sodowym i woda i przerabia dalej w zwykly sposób. Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze nafto¬ wym i klaruje nad tlenkiem glinu, po czym kry¬ stalizuje z zimnego eteru naftowego. Otrzymuje sie 5,6 g l-p-chlorofenylo-3-gamma-pirolidynylo- -l'-propylobenzimidazolonu o temperaturze topnie¬ nia 54—56°C.W ten sam sposób jak w przytoczonych przykla¬ dach uzyskuje sie dalsze produkty przedstawione w nastepujacej tablicy. W tablicy tej R, Rj, R2, R3, R4 i R5 stanowia odpowiednie grupy ze wzoru 1, których ogólne znaczenie zostalo uprzednio poda¬ ne. W ostatniej kolumnie po prawej stronie poda¬ ne sa w klamrach rozpuszczalniki lub mieszaniny rozpuszczalników, z których prowadzi sie krysta¬ lizacje, przy czym skróty maja nastepujace zna¬ czenie: Ac = aceton, Ae = eter, Met = metanol, Pe = eter naftowy i Pn = pentan.Przyklad VII VIII 1 IX 1 X XI 1 xii xnT XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII —RRj—NR2R3 —(CH2)3—N(C2H5)2 —(CH2)2—N(CH,)2 —(CH2)3—N(CH3)2 —(CH2)2—N(CH3)2 o wzorze 10 —(CH2)2—N(CH3)2 ~(CH2)3—N(CH3)2 -(CH2)3—N(CH3)2 —(CH2)3-N(C2H5)2 o wzorze 11 o wzorze 12 1 —(CH2)3—NH—CH3 —(CH2)3—N(C2H5)2 —(CH2)3-N(CH3)2 o wzorze 12 1 o wzorze 10 R4 H 5-C1 5-C1 6-Cl 6-Cl H H 5-CH3 6-Cl 6-Cl 6-Cl 6-Cl H 6-Cl H | H R5 H H H H H *)-Cl p-Cl H H H H H p-CT p-Cl p-Cl fc-ci temperatura topnienia: (t.t.) lub temperatura wrzenia: (t.w.) chlorowodorek: t.t. 153—155°C (Met/Ae) zasada: t.t. 127—128°C (Ae/Pe) zasada: t.t. 104—105°C (Ae/Pe) zasada: t.t. 111—112°C (Ac/Pe) zasada: t.w. 210°C (0,05 tor) zasada: t.t. 114^115°C (Ae/Pe) | zasada: t.w. 176—177/0,01 tor; chlorowodorek t.t. 232—236CC (Met/Ae) | zasada: t.t. 75—76°C (Pn) chlorowodorek: t.t. 184—185°C (Met/Ae) zasada: t.t. 75—76°C (Ac/Pe) | zasada: t.t. 97—99°C (Ac/Pe) zasada: t.t.88—90°C (Ae/Pe) zasada: t.t. 52—54°C (Pn) zasada: t.t. 102—103°C (Ae/Pe) | zasada: t.t. 102—103°C (Ac/Pe) zasada: t.t. 127—129°C (Ao/Pe) |55809 Przyklad XXIII | XXIV | XXV XXVI ( XXVII XXVIII | XXIX xxx 1 xxxi XXXII 7 —RRX—NR2R3 o wzorze 33 —(CH2)3—N(C2H5)2 o wzorze 11 —(CH,)3—N(C2H5)2 —(CH2)3—N(C2H5)2 —(CH2)3—N(CH3)2 —(CH^-N^H*), o wzorze 11 —(CH2)3—N(C2H5)2 o wzorze 11 R4 H H H H H H H H H H R5 p-Cl P-CH3 P-CH3 p-Br p-F p-F 0-Cl 0-Cl m-Cl m-Cl 8 temperatura topnienia: (t.t.) lub temperatura wrzenia: (t.w.) chlorowodorek: t.t. powyzej 1 217CC (rozklad) (Met/Ac/Ae) zasada: t.t. 51—52°C (Pe) zasada: t.t. 85—87°C (Ae/Pe) chlorowodorek: t.t. 198—199°C (Met/Ae) | zasada: t.t 39,5—41°C (Pe) | chlorowodorek: t.t. 200—202°C (Met/Ae) | zasada: t.w. 186°C (0,05 tor) chlorowodorek: t.t. 174—178°C (Met/Ae) | zasada: t.t. 48—52°C (Pe) zasada: t.t. 75—77°C (Ae/Pe) PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych ben- zimidazolonu o wzorze 1, w którym R ozna¬ cza prosta lub rozgaleziona reszte alkilenowa o 2—4 atomach wegla, Ri oznacza atom wo¬ doru lub razem z R2 oznacza reszte alkileno¬ wa o 2—4 atomach wegla, Ra oznacza poza tym rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla lub razem z R3 oznaczaja reszte alkilenowa o 4—6 atomach wegla, R3 prócz tego oznacza rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, R4 oznacza atom wodoru lub znajdujacy sie w pozycji 5 lub 6 atom chlorowca, albo rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, a R5 oznacza atom wodoru, chlorowca lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, znamienny tym, ze ben- zimidazolon o wzorze 2, w którym R4 i R5 maja uprzednio podane znaczenie, poddaje sie reakcji z estrem alkoholu o wzorze 3, w któ¬ rym R, Rl9 R2 i R3 maja wyzej podane zna¬ czenie, albo ester zwiazku o wzorze 5, w któ¬ rym R, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, wprowadza sie w reakcje z amina o wzorze HNR2R3, w którym R2 i R3 maja wyzej po¬ dane znaczenie, przy czym otrzymuje sie zwia¬ zek o wzorze !, w którym Ri oznacza atom wodoru, albo pochodna benzimidazolonu o wzorze 7, w którym R, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z estrem alkoholu o wzorze HO—R2 lub HO—R2—R3—OH 25 30 35 40 45 50 55 w którym R2 i R3 maja wyzej podano znaczenie, albo z aldehydem o wzorze R8CHO, w którym R6 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—2 atomach wegla, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru, po czym produkt reakcji wyodrebnia sie jako wolna zasade lub w postaci soli addycyjnej z kwasem nieorga¬ nicznym lub organicznym. 2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze pochodna o-fenylenodwuaminy o wzo¬ rze 8, w którym R, R2, R2, R3, R4 i R5 maja uprzednio podane znaczenie, poddaje sie reakcji z reaktywna pochodna kwasu weglo- wgo, np. fosgenem, weglanem dwuetylowym, mocznikiem, korzystnie w obecnosci obojetne¬ go rozpuszczalnika i ewentualnie srodka kon- densujacego. 3. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym R, Rj, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a R4 i/albo R5 ozna¬ czaja atom chlorowca, benzimidazolon o wzo¬ rze 9, w którym R, Rx, R2 i R3 maja -wyzej podane znaczenie, a z rodników R'4 i R'5 jeden oznacza grupe aminowa a drugi oznacza rów¬ niez grupe aminowa albo atom wodoru, atom chlorowca albo grupe alkilowa zawierajaca 1—3 atomów C, poddaje sie dwu azowaniu i otrzymany zwiazek dwuazoniowy przeprowadza sie w zwiazek podstawiony atomami chlorowca.KI. 12 p, 9 55809 MPK C 07 R4T: (i /c° R-R. i A N' WZÓR

2 .R2 XH3 WZÓR 3 NH VXX»5 R-H \+T% *5 Rr WZÓR 5 WZÓR 4 H I cklorowiec — R- O -\~y Vtr I co ^^¦n^ wzór 6 'N B HO-R-mx Rj r ^-NH2 J,n "4X^. WZÓR 4 WZÓR g *5KI. 12 p, 9 55809 MPK C 07 *3\ /R2 ¦U WZÓR 9 -(CH2)2 -Q I CH3 WZÓR 10 -(cH2)3-rr] WZÓR 11 -(CH2)3-N^ WZÓR 12 -CH2-0 WZÓR 13 PZG w Pab., zam. 504-63, nakl. 270 egz. PL