PL55784B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 15.111.1965 (P 119 860) 10.IX.1968 i 55784 KI. 12 P, 7/01 MKP C 07 d 9ty,?l7 CZY rCLNlA] UKD zaóu Pc fólstty sntowego Wlasciciel patentu: Schering Aktiengesellschaft, Berlin-Wedding Sposób wytwarzania pochodnych pirymidyny i Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych pirymidyny, a mianowicie po¬ chodnych 2-sulfonamidopirymidyny.Z belgijskiego opisu patentowego nr 602270 wia¬ domo, ze wlasciwosci obnizania zawartosci cukru 5 we krwi maja miedzy innymi 2-benzenosulfon- amido-5-alkoksyetoksypirymidyny, ewentualnie podstawione w rodniku fenylowym nizszymi rod¬ nikami alkilowymi lub alkoksylowymi i/lub ato¬ mami chlorowca. io Stwierdzono, ze o wiele lepsze wlasciwosci ob¬ nizania zawartosci cukru we krwi maja przy po¬ dawaniu doustnym sulfonamidowe pochodne pi¬ rymidyny o wzorze ogólnym 1, w którym X ozna¬ cza atom wodoru lub chlorowca, korzystnie atom 15 -chloru, nizszy rodnik alkilowy lub alkoksylowy, R oznacza prosty lub rozgaleziony, nasycony lub nienasycony dwuwartosciowy rodnik weglowodo¬ rowy, zas R* oznacza atom wodoru albo acyl fi¬ zjologicznie dopuszczalnego nizszego lub srednie- 20 go alifatycznego kwasu jedno- lub dwukarboksy- lowego, lub aromatycznego albo aralifatycznego kwasu karboksylowego.Wedlug wynalazku pochodne pirymidyny o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym symbole maja wyzej po- 25 dane znaczenie, wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym Rlt R2, R3, R4 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodniki alkilowe, a R5 oznacza nasycony lub nienasycony, prosty lub rozgalezic- 30 ny albo pierscieniowy rodnik weglowodorowy, poddaje sie reakcji rozszczepienia eteru i naste¬ pnie, wolna grupe hydroksylowa ewentualnie estryfikuje sie w znany sposób fizjologicznie do¬ puszczalnym nizszym lub srednim alifatycznym kwasem jedno- lub dwukarboksylowym albo aro¬ matycznym lub aralifatycznym kwasem karbo- ksylowym i/lub otrzymane produkty przeprowa¬ dza w odpowiednie sole z fizjologicznie dopusz¬ czalnymi nieorganicznymi i/lub organicznymi za¬ sadami.Reakcji rozszczepienia eteru mozna dokonac na drodze gotowania z kwasem mineralnym, ogrze¬ wania z chlorowodorkiem pirydyny lub takze w przypadkach pewnych eterów, na przyklad eteru benzylowego, katalitycznej hydrogenolizy. We wszystkich tych metodach trzeba jednak doswiad¬ czalnie ustalic, który sposób jest najodpowied¬ niejszy dla danego eteru, poniewaz przy stoso¬ waniu ogólnie znanych, zwyklych reakcji roz¬ szczepienia eteru przemiana zachodzi nie tylko w pozadanym kierunku. Na przyklad pod wply¬ wem dzialania nadmiaru chlorowcowodoru, ata¬ kowany jest mostek eterowy polaczony bezpo¬ srednio z pierscieniem pirymidynowym, a takze reakcji ulega cala czasteczka.Niespodziewanie dobrze przebiega zadane roz¬ szczepienie eteru, jezeli reakcje prowadzi sie w srodowisku nieutleniajacego mocnego kwasu nie¬ organicznego korzystnie w kwasie fosforowym, 5578455784 przy dodaniu obliczonej ilosci jodku metalu alka¬ licznego, w temperaturze 80—150°C. Reakcje pro¬ wadzi sie az do zakonczenia tworzenia sie jodku metalu alkalicznego. W tym przypadku mostek eterowy polaczony bezposrednio z pierscieniem pirymidynowym nie jest prawie atakowany.Jak juz wspomniano, zwiazki otrzymane sposo¬ bem wedlug wynalazku obnizaja zawartosc cukru we krwi.Skutecznosc obnizania poziomu cukru we krwi oraz trwalosc tego dzialania okreslano na króli¬ kach.W opisie patentowym nr 55352 zestawiono wyni¬ ki badan przeprowadzonych na królikach przy za¬ stosowaniu zwiazków otrzymanych sposobem we¬ dlug wynalazku.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac w lecznictwie jako wolne zwiaz¬ ki, jako sole z fizjologicznie dopuszczalnymi nie¬ organicznymi i/lub organicznymi zasadami, taki¬ mi jak na przyklad wodorotlenek sodowy, litowy, wapniowy, amonowy, aminami, jak metylogluka- mina, morfolina, piperazyna, etanoloamina i inne, a takze w postaci mieszanin wolnych sulfonami¬ dów z odpowiednim kwasnym lub obojetnym weglanem metalu alkalicznego.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna mieszac z dodatkami, nosnikami i sub¬ stancjami poprawiajacymi smak, stosowanymi w farmacji galenowej i stosowac je w postaci pro¬ szku, tabletek, drazetek, kapsulek, pigulek, w za¬ wiesinach lub w roztworach.Przytoczone przyklady wyjasniaja wynalazek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 30,9 g 2-benzenosulfonamido-5- -metoksyetoksypirymidyny rozpuszcza sie w 110 g 90Vo kwasu fosforowego i dodaje 17 g jodku po¬ tasowego. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu lV2 godziny do temperatury 100—120°C, przy czym oddestylowuje jodek metylu. Po usunieciu jodku metylu roztwór reakcyjny wylewa sie do okolo 500 g lodu i miesza w ciagu 2 godzin. Powstaly osad odsacza sie, przemywa woda i po wysusze¬ niu w powietrzu przekrystalizowuje z chlorofor¬ mu. Otrzymuje sie 15 g 2-benzenosulfonamido-5- {p -hydroksyetoksy)-pirymidyny o temperaturze topnienia 147—149 °C. Przy uzyciu 32,5 g 2-ben- zenosulfonamido-5-etoksyetoksypirymidyny, o tem¬ peraturze topnienia 131—133°C, odszczepiajac jo¬ dek etylu otrzymuje sie 2-benzenosulfonamido-5- (/? -hydroksyetoksy)-pirymidyne z podobna wydaj¬ noscia.Przyklad II. Postepujac jak w przykladzie I z 32,5 g 2-(4-metylobenzenosulfonamido)-5-me- toksyetoksypirymidyny o temperaturze topnienia 165°C, po przekrystalizowaniu z chlorobenzenu otrzymuje sie 16 g 2-(4-metylobezenosulfonamido)- -5- (/? -hydroksyetoksy)-pirymidyny o temperatu¬ rze topnienia 183—185°C.Przyklad III. dostepujac w sposób opisany w przykladzie I i wychodzac z 35 g 2-(4-chloro- benzenosulfonamido) -5-metoksyetoksypirymidyny o temperaturze topnienia 199—201°C, po prze¬ krystalizowaniu z chlorobenzenu otrzymuje sie 17 g 2-(4-chlorobenzenosulfonamido)-5 (/? -hydro- 5 ksyetoksy)-pirymidyny o temperaturze topnienia 179—180°C.Przyklad IV. 29,5 g 2-benzenosulfonamido- -5-(/? -hydroksyetoksy)-pirymidyny rozpuszczi sie w 250 ml lodowatego kwasu octowego, dodaje- io Ig kwasu p-toluenosulfonowego i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Nastepnie oddestylowuje sie kwas octowy, pozostalosc lugu¬ je woda i przekrystalizowuje z etanolu. Otrzymu¬ je sie 29 g 2-benzenosulfonamido-5- (6 -acetok- 15 syetoksy)-pirymidyny o temperaturze top isnia 130°.Przyklad V. 16,9 g 2-amino-5-metoksyetok- sy-pirymidyny rozpuszcza sie w 100 g 85°/o kwa¬ su fosforowego i traktuje 17 g jodku potasowego. 20 Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 2 go¬ dzin w temperaturze 100°C i nastepnie wylewa do okolo 500 g lodu. Otrzymany roztwór alkali- zuje sie wodorotlenkiem potasowym, po czym ekstrahuje dokladnie estrem octowym. Polaczone 25 ekstrakty zageszcza sie i pozostalosc przekrysta¬ lizowuje z etanolu. W ten sposób otrzymuje sie 12 g 2-amino-5-(# -hydroksyetoksy)-pirymidyny o temperaturze topnienia 124^126°C. W podobny sposób z 18,5 g 2-amino-5-etoksyetoksypirymidyny 30 otrzymuje sie 11 g 2-amino-5-(^ -hydroksyetoksy)- -pirymidyny o temperaturze topnienia 124—126 °C.W podobny sposób z 18,5 g 2-amino-5-etoksy- etoksypirymidyny otrzymuje sie 11 g 2-amino-5- -(ft -hydroksyetoksy)-pirymidyny. 35 PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnych pirymidyny o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom 40 wodoru lub chlorowca, albo nizszy rodnik alkilo¬ wy lub alkoksylowy, R oznacza prosty lub rozga¬ leziony, nasycony lub nienasycony dwuwartoscio- wy rodnik weglowodorowy, a R' oznacza atom wodoru albo acyl fizjologicznie dopuszczalnegc- 45 nizszego lub sredniego alifatycznego kwasu jedno- lub dwukarboksylowego, albo aromatycznego lub aralifatycznego kwasu karboksylowego, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym Rlt R2, R3 i R4 sa takie same lub rózne i ozna- 50 czaja atomy wodoru lub nizsze rodniki alkilowe, a R5 oznacza nasycony lub nienasycony, prosty lub rozgaleziony albo pierscieniowy rodnik weglo¬ wodorowy, poddaje sie reakcji rozszczepienia ete¬ ru, po czym ewentualnie wolna grupe hydroksylo- 55 wa estryfikuje sie w znany sposób fizjologicznie dopuszczalnym, nizszym lub srednim alifatycznym kwasem jedno- lub dwukarboksylowym, lub aro¬ matycznym albo aralifatycznym kwasem karbo- ksylowym i/lub otrzymane produkty przeprowa- 60 dza w sole z fizjologicznie dopuszczalnymi nie¬ organicznymi i/lub organicznymi zasadami.KI. 12 p, 7/01 55784 MKP C 07 d X ^S02-NH^ VO-R-OR' Wzór 1 X S02-NH /' ^ NU r i 0-C-C-O-Rc I I Rz Ra Wzór 2 PL