PL55445B1 - - Google Patents

Description

.o,i.,. 1,0 1,0 1-3 3 dowego w postaci 50% zawiesiny olejowej. Miesza sie 2 godziny w atmosferze azotu, wprowadza 383 mg 17-octanu 16a-metylo-z]M,«-pregnatrien- -17a-olo-3,20-dionu i miesza dalej przez 17 go¬ dzin w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Mieszanine reakcyjna miesza sie z woda lodowata, zakwasza rozcienczonym kwasem sol¬ nym, ekstrahuje chlorkiem metylenu, przemywa woda do odczynu obojetnego, suszy nad siarcza¬ nem sodowym i odparowuje w prózni pod zmniej¬ szonym cisnieniem do sucha. Otrzymany surowy produkt oczyszcza sie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej (SiOs) (benzen-ester octowy 60—40) i przekrystalizowuje z eteru izopropylo¬ wego. Otrzymuje sie 250 mg 17-octanu la, 2a-me- tyleno-16a-metylo - ^48-pregnadien - 17a-olo-3,20- dionu o temperaturze topnienia 201—203°C i UV: e282--=21 300. 800 mg 17-octanu la, 2a-metyleno-16a-metylo- -zKG-pregnadiein-na-olo-S^O-dipnu rozpuszcza sie w 40 ml trzeciorzedowego butanolu i podczas mie¬ szania dodaje w temperaturze 25°C 737 mg kwasu m-chloronadbenzoesowego. Po trzech dniach mie¬ sza sie mieszanine reakcyjna z woda lodowata, ekstrahuje estrem octowym i przemywa kolejno rozcienczonym roztworem siarczanu zelazowego, 5% roztworem kwasnego weglanu sodowego i wo¬ da. Nastepnie suszy sie nad siarczanem sodowym, odsacza i zageszcza w prózni do suchosci, a po¬ zostalosc przekrystalizowuje z eteru izopropylo¬ wego.Otrzymuje sie 650 mg 17-octanu 6a, 7a-epoksy- -la, 2a-metyleno-16a-metylo-^-pregnen-17a-olo- -3,20-dionu, co stanowi 78% wydajnosci teoreftycz- 15 445 .-. ¦-.-¦-¦ .-. 4 nej. Produkt topnieje w. temperaturze 248,5-^251°C, UV: £234= 12200. . -i } '-j . -'• \ Sposób wedlug wynalaizku jest wyjasniony w ni¬ zej podanych przykladach. * 5 P r z y k l a d I. Otrzymywanie 17-octanu 6 chlo- ro-la, 2a-metyleno - i6a-metylo-/|4»6-pregnadienu- -17a-oló-3,20-diónu 500 mg 17-octanu 6a, 7a-epo- ksy-la, 2a^metyleno-16a»-metylo-4^pi?egnen-17a^o- lo-3,20-dionu rozpuszcza sie w 33 ml lodowatego 10 kwasu octowego i przez roztwór- .przeprowadza w ciagu 2 godzin, w temperaturze4 17PC, suchy, gazowy chlorowodór, k/lieszanine reakcyjna po¬ zostawia sie na noc w. temperaturze pokojowej, nastepnie miesza z wóda lodowata, ekstrahuje 15 chlorkiem metylenu, przemywa woda. do odczynu obojetnego, suszy nad siarczanem •sodowym i za¬ geszcza do sucha w prózni.Otizymany produkt twykazuje absorpcje swiatla ultrafioletowego e285-287=16 60°- Sklada sie on z 17- 20 -octanu la-chlorometyló-6-chloro-16a-metylo-zl46_ -pregnadien-17a-olo-3,20-dionu. Surowy produkt rozpuszcza sie bez dalszego oczyszczania w 10 ml swiezo przedestylowanej kolidyny i w ciagu 30 minut ogrzewa pod chlodnica zwrotna w atmo- 25 sferze azotu. Po ostudzeniu rozciencza sie eterem i faze eterowa wyplukuje 3 n kwasem solnym, a nastepnie woda. Po wysuszeniu nad siarczanem sodowym i zageszczeniu w prózni produkt prze¬ krystalizowuje sie z eteru izopropylowego z do- 30 datkiem wegla aktywnego.Otrzymuje sie 260 mg 17-octanu 6-chloro-la, 2«-metyleno-16a-metylo - A ^6-pregnadien - 17a- -olo-3,20-dionu. Dla celów analitycznych próbke tego produktu przekrystalizowuje sie jeszcze raz 35 z eteru izopropylowego. Temperatura topnienia produktu wynosi 209°C, a absorpcja w UV: £282=17 200.Przyklad II. Otrzymywanie 17-octanu 6-flu- oro-la, 2a-metyleno - 16a-,metylo-^4»6-pregnadien- 40 17a-olo-3,20-dionu 3 g 17-octanu 6a, 7a-epoksy-la, 2a-metyIeno- 16«-metylo-^4-pregnen-17a-olo-3,20-dionu w prowa¬ dza sie porcjami, mieszajac w temperaturze — 60°C, do swiezo przygotowanego roztworu fluorowodoru 45 w dwumetyloformamiidzie. Roztwór kwalsu fluoro¬ wodorowego przygotowuje sie uprzednio przez wkroplenie 15 ml fluorowodoru i polaczenie z 15 ml dwumetyloformamL:(du w temperaturze — 60°C.Po 30 minutach mieszanine reakcyjna chlodzi sie 50 w temperaturze — 20CC i po dalszych 30 minu¬ tach w temperaturze 0°C.Nastepnie calosc pozostawia sie do ogrzania do temperatury, pokojowej i po 3 godzlinach wpro¬ wadza do 10% roztworu kwasnego weglanu po- 55 tasowego. Powstajacy osad odsacza sie, prze¬ mywa woda i ekstrahuje chlorkiem metylenu i przemywa ponownie woda. Po wysuszeniu nad siarczanem sodowym i zageszczeniu w prózni chro¬ matografuje sie na 300 g zelu krzemionkowe- 60 go+10% wody i eluuje mieszanina z czterochlorku wegla, chlorku metylenu i z chloroformu. Otrzy¬ muje sie 850 mg 17-octanu 6^-fluoro^la, 2 a-mety- leno-16a-metylo- J*-pregnen-7a-17a-diolo-3,20 - dio- nu o temperaturze topnienia 298—300°C i absorpcji 65 WUV: £231 =11600.5 55 445 6 Do roztworu 850 mg tego zwiazku w 150 ml lodowatego kwasu octowego wprowadza sie w temperaturze 15°C przez 4 i 1/t godziny suchy -chlorowodór gazowy i pozostawia mieszanine re¬ akcyjna w spokoju w temperaturze pokojowej na 24 godziny, a nastepnie miesza z woda lodowata."Powstaly osad odsacza sie, rozpuszcza w chlorku metylenu, plucze woda do odczynu obojetnego* suszy nad siarczanem sodowym i zageszcza *w prózni. Otrzymany surowy 17-octan 6-fluoro-la- -chlorometylo - 16a-metylo-JM-pregnadieh-i7a- -olo-3,20-dionu rozpuszcza sie w 20 ml kolidyny i ogrzewa do „wrzenia przez 20 minut w atmosfe¬ rze azotu.Po rozcienczeniu eterem plucze sie 3 n kwasem ^solnym i nastepnie woda, suszy nad siarczanem sodowym i zageszcza w prózni. Pozostalosc prze- irystalizowuje sie z eteru izopropylowego, otrzy¬ mujac 17-octanu 6-fluoro-la, 2a-metyleno-16a-me- tylo-^46-pregnadien-17a-olo-3,20-dionu o tempera¬ turze topnienia 242,5—243°C i absorpcji UV: ?^sg^18900- Przyklad III. Otrzymywanie 6-chloro-la, 2«-metyleno - 16a-metylo-zl46-pregnadien-17a-olo- -3,20-dionu 400 mg 17-octanu 6-chloro-la, 2a-metyleno-16a- -metylo-zH,6-pregnadien-17a-olo-3,20-dionu rozpu¬ szcza sie w 40 ml 0,5 n etanolowego roztworu wo¬ dorotlenku sodowego i po dodaniu 4C0 mg NaClOi ogrzewa do wrzenia przez 10 minut w atmosferze azotu. Ochlodzona mieszanine reakcyjna miesza sie z woda lodowata, zakwasza rozcienczonym kwasem solnym i ekstrahuje CH2CI2.Po oddzieleniu roztworu w chlorku metylenu przemywa sie go, suszy i zageszcza. Ochlodzona ^pozostalosc przekrystalizowuje sie z metanolu z dodatkiem wegla aktywnego, otrzymujac 180 mg 6-chloro-la, 2a-metyleno-16a-metylo-./l4,6_preg- nadien-17a-olo-3,20^dionu o temperaturze topnie¬ nia 229—230,5°C i absorpcji UV: £282=17 500.Przyklad IV. Otrzymywanie 17-kapronianu ^6-chloro-la, 2a-metyleno - 16a-metylo-^*»6-pregna- dien-17a-olo-3,20-dionu 180 mg 6-chloro-la, 2a-metyleno-16a-metylo-zM»«- -pregnadien-17a-olo-3,20-dionu rozpuszcza sie w 5,5 ml bezwodnika kwasu kapronowego i po do¬ daniu 70 mg kwasu p-toluenosulfonowego pozo¬ stawia na 4 dni w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu.Nastepnie nadmiair bezwodnika kwasu kapro¬ nowego oddestylowuje sie z para wodna, rozpu¬ szcza pozostalosc w chlorku metylenu i plucze roz¬ cienczonym roztworem NaHCOs i wreszcie woda.Po wysuszeniu nad Na2S04 i zageszczeniu w prózni ¦otrzymuje sie 110 mg 17-kapronianu 6-chloro-la, 2a-metyleno - lea-metylo-zKs-pregnadien-na-olo- -3,20-dionu w postaci lepkiego oleju o absorpcji UV: £281-16 500.Przyklad V. Otrzymywanie 6-fluoro-la, 2a-metyleno - 16a-metylo-^M-pregnadien-17a-olo- -3,20-dionu 200 mg 17-octanu 6-fluoro-la, 2a-metyleno-16a- -metylo-Zl4,6^pregnadien-17a-olo-3,20-dionu rozpu- 5 szcza sie w 20' ml miieszaniny metanolu i etamolu (80+20), dodaje 400 mg NaOH i 200 i mieszanine reakcyjna ogrzewa do wrzenia w ciagu 20 minut w atmosferze azotu. Ostudzony roztwór reakcyjny miesza sie z woda lodowata, zakwasza v 10 rozcienczonym HC1 i ekstrahuje CH2C12.Po/przemyciu, wysuszeniu i zageszczeniu w . prózni, przekrystalizowuje sie pozostalosc z me¬ tanolu. Otrzymuje sie 80 mg 6-fluoro-la, 2a-wie- tyleino - 46a-metylo - ^4»6-pregnadien-17a-olo-3,20- 15 -dionu o temperaturze topnienia 235—237°C i ab¬ sorpcji UV: £282=18 800- Przyklad VI. Otrzymywanie 17-kapronianu 6-fluoro-la, 2a-metyleno-16a-metylo- zIM^pregna- 20 die*n-17a-olo-3,20^dionu- 170 mg 6-fluoro-la, 2a-metyleno-16a-metylo- -^lM-pregnadien-17a-olo-3,20-dionu rozpuszcza sie w 5,0 ml bezwodnika kwasu kapronowego, do¬ daje 70 mg kwasu p-toluenosulfonowego i utrzy- 25 muje przez 4 dni w- temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Po oddestylowaniu z para wodna nadmiaru bezwodnika kwasu kapronowego pozostalosc rozpuszcza sie w CH2CI2, przemywa rozcienczonym roztworem NaHCOs i woda, suszy 30 i zageszcza w prózni. Oleistej pozostalosci nie udalo sie doprowadzic do krystalizacji. Absorpcja wUV: *280=16 400. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 35 Sposób wytwarzania 6-chlorowco-la, 2a-metyle- mc-16a-metylo - ^H»6-pregnadien - 17a-olo-3,20-dio- nów i ich 17-estrów o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza wodór lub reszte acylowa, za& 40 X oznacza chlor lub fluor, znamienny tym, ze na 6a, 7a-epoksy-la, 2a-metyleno-16a-metylo-/4*- -pregnen-17a-olo-3,20-dion albo jego ester dziala sie kwasem chlorowodorowym przy czym w jed¬ nej operacji nastepuje rozerwanie pierscienia cy- 45 klopropanowego z utworzeniem grupy la-chloro- metylowej i pierscienia epoksydowego z odszcze- pieniem wody i utworzeniem ugrupowania 6-chlo- ro-^6 i traktuje organiczna zasada, zwlaszcza ko- lidyna, w celu zamkniecia i z powrotem pierscie- 50 nia cyklopropanowego, albo dziala sie kwasem fluorowodorowym, przy czym powstajaca jako pro¬ dukt posredni 6jff, 7a-fluorohydryne traktuje z kolei kwasem chlorowodorowym w celu odszczepienia wody i utworzenia ugrupowania 6-fluoro-A6 z jed- 55 noczesnym rozerwaniem pierscienia cyklopropano¬ wego i utworzeniem grupy la-chlorometylówej, a nastepnie zamyka pierscien cyklopropanowy dzia¬ lajac zasada organiczna i otrzymane 17-estry e- wentualnie zmydla sie lub powstale, wolne 17a-ole 60 estryfikuje zadana pochodna kwasowa.KI. 12 o, 25/05 55 445 MKP C 07 c CH0 --CH, Schemat i Schemat 2 Bltk 969/68 310 S2t. A4 PL