PL55148B1 - - Google Patents

Description

06.VIII.1964 Wielka Brytania Opublikowano: 30.V.1968 55148 KI. 12 p, 5 MKP C 07 d nm !}[€% Wlasciciel patentu: UCB (Union Chimiaue-Chemische Bedrijven) S. A., Bruksela (Belgia) Sposób otrzymywania nowych laktamów podstawionych przy azocie Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymy¬ wania nowych laktamów podstawionych przy azo¬ cie. Zwiazki te mozna stosowac w terapeutyce, na przyklad do leczenia choroby morskiej, hiperki- nezji, hipertonii, epilepsji i tp.Spcsobem wedlug wynalazku wytwarza sie pod¬ stawione przy azocie laktamy o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe calkowita 3—5^ R oznacza ugrupowanie o wzorze 2, w którym m oznacza liczbe calkowita 0—2, a R' i R" oznacza¬ ja atom wodoru lub rodnik alkilowy, cyklcalkilo- wy, alkenylowy, alkinylowy lub arylowy i moga tworzyc razem z atomem azotu amidu pierscien heterocykliczny.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwa¬ rza sie na drodze reakcji niepodstawionego przy azccie laktamu o wzorze 3, w którym n ma zna¬ czenie wyzej podane z wodorkiem metalu alka¬ licznego, po czym otrzymana pochodna metalu al¬ kalicznego poddaje sie reakcji z omegachloroacy- loamidem o wzorze Cl^CHaJimCONCR^R'', w któ¬ rym m, R' i R" maja znaczenie wyzej podane.Reakcje te przedstawia schemat 1, w którym Me oznacza atom metalu alkalicznego, a pozostale symbole maja znaczenie wyzej podane.Zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza ugru¬ powanie o wzorze CONHR', w którym R' ma zna¬ czenie wyzej podane wytwarza sie równiez na drodze reakcji niepodstawdonego przy azocie lak¬ tamu o wzorze 3 z izocyjanianem o wzorze :Q, w którym R' ma znaczenie wyzej 10 15 20 25 30 R'—N=C= podane.Reakcje te przedstawia schemat 2, w którym wszystkie symbole maja znaczenie wyzej poda¬ ne.Wedlug odmiany sposobu wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie na drodze re¬ akcji estru alkilowego kwasu nalezacego do gru¬ py kwasów laktamo-N-karboksylowych (w przy¬ padku gdy«m = 0) i laktamo N-alkanokarboksylo- wych (w przypadku gdy m = 1 lub 2) o wzorze 4, w którym nim maja znaczenie wyzej podane, a Alk oznacza nizszy rodnUk alkilowy, ze zwiaz¬ kiem o wzorze HN(R')R", w którym R' i R" maja znaczenie wyzej podane. Reakcje te przedstawia schemat 3, w którym wszystkie symbole maja zna¬ czenie wyzej podane.Jak juz wspomniano na wstepie, zwiazki o wzo¬ rze 1 mozna stosowac do leczenia na przyklad choroby morskiej.Lekarstwa stosowane dotychczas do leczenia choroby morskiej zawieraja zwiazki antyhistami- nowe oraz ewentualnie antycholinergiczine. Stoso¬ wanie tych lekarstw jest jednak ograniczone z po¬ wodu ich dzialania ubocznego, wywolujacegc uczu¬ cie sennosci (w przypadku zwiazków antyhistami- nowych), uczucie suchosci w jamie ustnej i za¬ burzenia wzrokowe (w przypadku zwiazków an- tycholinergicznych). 5514855148 3 W pracach W. J. Oosterveld'a („Effects on Cen¬ tral Nystagmus", These, Amsterdam — Drukke- rij Van Wijk) Oostzaan (1963), str. 59) wykazano, ze istnieje bezposredni zwiazek miedzy oddzia¬ lywaniem na centralny oczoplas a dzialaniem le¬ ków na chorobe morska.W wyniku doswiadczen w tej dziedzinie wykry¬ to, ze niektóre zwiazki o wlasciwosciach antyhi¬ staminowych oraz ewentualnie silnych antycholi- nergicznych praktycznie sa obojetne w testach na centralny oczoplas. J Wywnioskowano, ze dobry lek do leczenia cho¬ roby mcrskiej nie musi posiadac wlasciwosci an- tyhistaminowych oraz ewentualnie antycholiner- gicznych, i ze uzyskanie pozytywnej próby na oczoplas centralny nie jest zwiazane ani z dziala¬ niem antyhistaminowym, ani tez z dzialaniem an- tycholinergicznym. Dlatego tez starano sie wy¬ nalezc zwiazki, które oddzialywujac na oczoplas centralny, nie mialyby wlasciwosci antyhistami- nowych lub antycholinengicznych, a tym samym nie wykazywalyby niedogodnosci, o których by¬ la mowa powyzej.Stwierdzono, ze zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku calkowicie odpowiadaja tym warunkom. Istotnie zwiazki te wykazuja równie silne dzialanie jak najlepsze ze zwiazków anty- hdstaminowych oraz ewentualnie antycholinergicz- nych w próbach na oczoplas centralny, a sa przy tym calkcwicie pozbawione wszelkiego uboczne¬ go szkodliwego dzialania.Próby farmakologiczne ze zwiazkami otrzyma¬ nymi sposobem wedlug wynalazku wykazaly, ze dawka czynna dla królików podana dozylnie wy¬ nosi 2—4 mg/kg, co odpowiada dawkom zwiazków antyhistaminowych oraz ewentualnie amtycholiner- gicznych, stosowanych przeciw chorobie morskiej, jak na przyklad skopolamina i chlorek 2-benzhy- dryloksyetylo-dwumetyloaminy. Dawka smiertel¬ na DL 50 dla myszy podana dozylnie wynosi po¬ nad 10 000 mg/kg, co oznacza nieznaczna toksycz¬ nosc, która jest okolo 100 razy mniejsza od tok¬ sycznosci zwiazków antyhistaminowych oraz ewen¬ tualnie antycholinergicznych.Dzialanie antyhistaminowe u swinki morskiej • nie wystepuje. Dzialanie atropinowe u myszy nie wystepuje. Objawy sennosci u królika, okreslonej na podstawie elektroencefalograniu nie wystepuja przy dawkach siegajacych do 3000 mg/kg poda¬ nych dozylnie, to jest przy dawkach 1000 razy wiekszych od dawki stosowanej w praktyce.Doswiadczenia kliniczne odnoszace sie do poda¬ wania doustnego w dawce 200 mg jednego ze zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wy¬ nalazku, a mianowicie amidu kwasu N-<2-propy- nylc)-2-keto-l^pirolidynooctowego wykazaly, ze z 18 osób poddanych próbom, u 16 stwierdzono znaczne zmniejszenie okresu trwania oczoplasu.Najwieksze zaobserwowane dzialanie leku stwier¬ dzono w 3 godziny po przyjeciu srodka. Po 5 go¬ dzinach dzialanie srodka bylo jeszcze znaczne.Dzialanie laktamów otrzymanych sposobem we¬ dlug wynalazku zbadano wedlug L. Ectors'a i J.Achslogl^a (Revue Neurologiaue. 81, (1949), nr 10, strony 805—827). W próbie tej przyklada sie bi¬ bule nasycona roztworem penicyliny (40 000 U.I. na ml) na kore mózgowa królika zywego, co po¬ woduje zawsze ataki epileptyczne. Stwierdzono na 10 królikach, ze zastrzyk dozylny 30—100 mg/ 5 /kg amidu kwasu N42^propynylc)-2-keto-l-piroli- dynooctowego u wszystkich zwierzat poddanych takiej próbie powstrzymuje rozpowszechnianie sie epilepsji ogniskowej. Przy dawkach silniejszych rzedu 300—500 mg/kg, zastrzyk wymienionego wy- 10 zej zwiazku niemal calkowicie powstrzymuje dzialanie epileptogenne soli sodowej penicyliny.Przytoczone przyklady wyjasniaja wynalazek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. N-alliloamid kwasu 2-keto-pi- 15 rolidynokarboksylowego-1 (wzór 5). 0,1 mola izocyjanianu allilu i 0,2 mola 2-keto- -pirolidyny ogrzewa sie w ciagu 7 godzin do tem¬ peratury 170—180°. Nastepnie mieszanine reakcyj¬ na destyluje sie i otrzymuje N-alliloamid kwasu 20 2-ketc-pirolidynokarboksylowego-l, temperatura wrzenia 95—1OO°C/€,01 mm Hg z wydajnoscia 30P/o.Analiza zwiazku dla C8H12N202 °/o N 25 obliczono 16,67 znaleziono 16,62 Przyklad II. N-(2-propynylo)-amid kwasu l-(2-keto-piperydyno)-octowego (wzór 6). 30 Do roztworu 0,2 mola 2-keto-piperydyny w 300 ml bezwodnego dioksanu dodaje sie 0,2 mola wo¬ dorku sodowego i miesza sie w temperaturze oto¬ czenia w ciagu 15 minut. Nastepnie ogrzewa sie w ciagu godziny do temperatury 80°C. 35 Mieszanine ochladza sie do temperatury okolo 20°C i dodaje powoli roztwór 0,2 mola N-(2-pro- pynylq)-amidu kwasu chlorooctowego w 300 ml bezwodnego dioksanu. Po zakonczeniu dodawania calosc ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 2 godzin. Mieszanine saczy sie na goraco przez warstwe ziemi okrzemkowej, odparowuje prze¬ sacz i produkt destyluje. Frakcje przechodzaca w temperaturze 160—200°C/0,01 mm Hg przekrysta- lizowuje sie z mieszaniny (5:1) octanu etylu i he¬ ksanu. / Otrzymany zwiazek topnieje w temperaturze 103—104°C.Analiza produktu dla C10H14N2O2 °/o N obliczono 14,44 znaleziono 14,54 40 45 50 N-(2-propynylo)-amid kwasu chlorooctowego sto- 55 sowany jako substancja wyjsciowa wytwarza sie w sposób nastepujacy: Do roztworu 2 moli 2-propynyloaminy w 1 li¬ trze bezwodnego toluenu dodaje sie 1 mol chlor¬ ku chloroacetylu w 0,5 litra bezwodnego toluenu, 60 utrzymujac temperature ponizej 1°C. Po zakon¬ czeniu dodawania miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze otoczenia. Nastepnie saczy sie i osad zadaje 2 razy po 500 ml goracego toluenu.Polaczone roztwory toluenowe zageszcza sie do 65 objetosci 300 ml. Otrzymuje sie N-{2-propynylo)-55148 6 -amid kwasu chlorooctowego z wydajnoscia 80°/o.Temperatura topnienia 67—68°C.Analiza produktu dla C6H8ClNO °/oN °/oCl obliczono 10,65 27,0 znaleziono 10,59 27,1 Przyklad III. N-(2-propymylo)-amid kwasu l-(2-keto^szesciowodoro-2H-azepino)-octowego (wzór 7).Zwiazek ten wytwarza sie wedlug metcdy z przykladu II, z tym, ze jako substancje wyjscio¬ we stosuje sie 2-keto-szesciowodoro-2H-azepine i N-(2-propynylo)-amid kwasu chlorooctowego. Tem¬ peratura topnienia 109—109,5°C.Analiza produktu dla CuHje^Oj °/o. N obliczone 13,46 znaleziono 13,53 Przyklad IV. Nastepujace zwiazki wytwarza sie wedlug metody z przykladu II przy zastoso¬ waniu jako materialów wyjsciowych 2-keto-piro- lidyny i odpowiedniego amidu kwasu octowego: N-etylo-amid kwasu l-(2-keto-pirciidyno)-octowego temperatura wrzenia: 130—140°C/0,01 mm Hg temperatura topnienia: -84—85,5°C, N^propylo-amid kwasu l-(2^keto^pirolidyino)-octo- wego temperatura wrzenia: 155—160°C/0,01 mm Hg N-allilo-amid kwasu l-(2-keto-pirolidyno)-octo- wego temperatura wrzenia 152—l{j6°C/0,01 mm Hg N-(2-propynylc)-amid kwasu l-(2-keto^pirolidyno)- -octowego temperatura topnienia: 106—107°C (krystalizacja z octanu etylu) N,N-dwuetylo-amid kwasu l-(2-keto^pirolidyno)- -octowego temperatura topnienia: 61,5—62,5°C Przyklad V. Amid kwasu l-(2-keto-piroli- dyno)-octowegc (wzór 8).Roztwór 0,3 mola M2-ketoHpirolidyno)-octanu etylu w 300 ml metanolu, nasycony amoniakiem w temperaturze 20—30°C ogrzewa sie do tempe¬ ratury 40—50°C w ciagu 5 godzin z jednoczesnym ciaglym wprowadzaniem amoniaku. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha i pozostalosc prizekrystalizowuje z izopropanolu. Otrzymuje sie amid kwasu l-(2-keto-pirolidyno)-octowego z wy¬ dajnoscia 86°/o. Temperatura topnienia 151,5— 152,5°C.Analiza produktu dla C6H10N2O2 °/o N obliczono 19,72 znaleziono 19,71 Tym samym sposobem otrzymuje sie takze amid kwasu l-{2-keto-pirolidyno)-propionowego o tem¬ peraturze topnienia 142—143°C.Te dwa zwiazki mozna równiez otrzymac sto¬ sujac sposób podany w przykladzie II.Przyklad VI. l-(2-keto-pirolidyno)-acetanilid (wzór 9). 0,15 mola l-(2-keto-pirclidyno)-octanu etylu do¬ daje sie w obojetnej atmosferze do mieszaniny 5 0,5 mola aniliny i 0,5 g sodu metalicznego sub¬ telnie rozdrobnionego. Po zakonczeniu dodawania mieszanine ogrzewa sie .powoli dc calkowitego roz¬ puszczenia sodu, po czym podnosi sie temperature do 120°C i utrzymuje ja w ciagu 3 godzin. io Nastepnie dodaje sie 150 ml bezwodnego to¬ luenu, mieszanine rozciencza heksanem az do wy¬ stapienia zmetnienia, dodaje zarodki krystalizacji i odstawia do wykrystalizowania. Nastepnie sa¬ czy sie i osad przekrystalizowuje z octanu etylu. 15 Otrzymuje sie l-(2Hketo^pirolidyno)-acetanilid.Temperatura topnienia 171—172°C.Analiza produktu dla C12H14N202 °/o N obliczono 12,84 20 znaleziono 12,78 Tym samym sposobem otrzymuje sie: zwiazek o wzerze 10, temperatura topnienia 100,5—101,5°C (przekrystalizowany z mieszaniny (1:1) octanu ety¬ lu i heksanu) i N-cykloheksylo amid kwasu l-(2- 25 -keto-pirolidyno)-octowego o wzorze 11. Tempera¬ tura topnienia 97—98°C (przekrystalizowany z mieszaniny (1:1) octanu etyllu i heksanu). PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.