Pierwszenstwo: Opublikowano: 10.Y.1968 55009 KI. 12 o, 11 MKP C 07 c UKD 6R/i« Wspóltwórcy wynalazku: dr inz. Romuald Bogoczek, mgr Jerzy Cejzyk, inz. Adam Korczynski, mgr inz. Iwona Na- grodzka Wlasciciel patentu: Chemiczno-Farmaceutyczna Spóldzielnia Pracy „Zdrowie", Warszawa (Polska) Sposób otrzymywania bromolaktobionianu wapniowego Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymy¬ wania bromolaktobionianu wapniowego z laktozy i bromku wapniowego droga elektrolitycznego utleniania laktozy w obecnosci jonów wapniowych do laktobionianu wapniowego i sprzegania go z bromkiem wapniowym w srodowisku alkoholo¬ wym. Sposób umozliwia otrzymanie produktu o bardzo wysokim stopniu czystosci przy zacho¬ waniu wysokiej wydajnosci materialowej i pra¬ dowej oraz malym nakladzie pracy.Pod nazwa bromolaktobionian wapniowy znana jest sól podwójna laktobionianu wapniowego z bromkiem wapniowym w stosunku równomolar- nym o wzorze: Ca (C12H21012)2 • Ca Br2 • 6H20. Pre¬ parat ten jest srodkiem terapeutycznie czynnym o znacznie silniejszym dzialaniu uspakajajacym niz bromek wapniowy, przy czym nie posiada je¬ go ubocznych dzialan ujemnych. Posiada lagodny smak, nie jest higroskopijny i wykazuje bardzo dobra trwalosc w czasie dlugiego magazynowania.Bromolaktobionian wapniowy otrzymuje sie z laktozy droga chemicznego lub korzystniej elektrochemicznego utleniania i przez nastepna reakcje wytworzonego laktobionianu wapniowego z bromkiem wapniowym. Wedlug danych opubli¬ kowanych, w opisie patentowym nr 44597, oraz w opisach patentowych St. Zjedn. Am. nr. nr 2186975 i 1976731, elektrolizie poddaje sie kilku¬ nasto do dwudziestoprocentowe roztwory laktozy w obecnosci mniejszych lub wiekszych ilosci 15 20 25 30 2 bromku wapniowego i weglanu wapniowego w temperaturze prawie pokojowej, przy stalej ge¬ stosci pradowej powierzchniowej wynoszacej oko¬ lo 1—2 A/dm2.Elektrochemiczne utlenianie prowadzi sie tak dlugo, az zawartosc laktozy w roztworze obnizy sie do 0,5%, co stwierdza sie przez oznaczenie sub¬ stancji redukujacych za pomoca odczynnika Feh- linga. Roztwór pooksydacyjny poddaje sie odpa¬ rowaniu pod zmniejszonym cisnieniem w tempe¬ raturze 50°C do gestej konsystencji, po czym, o ile ilosc bromku wapniowego zawarta w roz¬ tworze jest za mala, dodaje sie wodnego roztworu uwodnionego bromku wapniowego i wykrystalizo- wuje bromolaktobionian wapniowy.Dla szybszego i pelniejszego wykrystalizowania produktu, wedlug opisu patentowego nr 44597, brytyjskiego opisu patentowego nr 395296, oraz opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 2186975, do zageszczonego przez odparowanie roztworu lakto¬ bionianu wapniowego, uzupelnionego bromkiem wapniowym dodaje sie alkohol metylowy lub ety¬ lowy.Doswiadczenie wykazalo, ze wyzej wymienione sposoby elektrochemicznego otrzymywania bromo¬ laktobionianu wapniowego posiadaja wiele wad, na skutek czego produkcja jest bardzo praco¬ chlonna, a wydajnosc materialowa i pradowa sa stosunkowo niskie. Stwierdzono dalej, ze w po¬ czatkowym okresie elektrolizy wydajnosc pradowa 5500955009 3 wynosi prawie 100%, lecz spada w miare ubytku laktozy i przybywania laktobionianu wapniowego w elektrolicie. Powstaly laktobionian wapniowy ulega bowiem dalszemu utlenieniu z wytworze¬ niem kwasów cukrowych, których sole wapniowe sa w wodzie trudno rozpuszczalne.Na skutek tego zanieczyszczaja one produkt, który wymaga dodatkowego oczyszczenia, co po¬ ciaga za soba straty materialowe. Uboczne te pro¬ cesy zachodza szczególnie latwo wtedy, gdy war¬ tosc pH roztworu podczas elektrolizy jest nizsza od 5,0. Wynika z tego, ze zasada elektroutleniania do mozliwie calkowitego zaniku laktozy w elek¬ trolicie jest bledna. Niesluszne jest równiez stoso¬ wanie jednakowej gestosci pradowej przez caly czas trwania elektroutleniania.Poczatkowo, gdy roztwór zawiera duzo laktozy, gestosc pradowa objetosciowa, a przy stalej w czasie elektrolizy powierzchni elektrod, równiez powierzchniowa gestosc pradowa, moze byc ko¬ rzystnie znacznie wieksza, natomiast w miare zmniejszania sie stezenia laktozy powinna malec dla zabezpieczenia laktobionianu przed dalszym utlenianiem. Zródla literaturowe nie zawieraja zadnych danych odnosnie gestosci pradowej obje¬ tosciowej stosowanej podczas elektroutleniania laktozy, choc posiada to duze znaczenie.Zasadniczym niedociagnieciem znanych metod jest koniecznosc podgeszczania roztworu elektroli¬ tycznego. Podczas zageszczania przez odparowy¬ wanie, przewaznie w podwyzszonej temperaturze, roztwór ciemnieje i czesciowo sie karmelizuje.Stosowanie alkoholu nie umozliwia pominiecia tej operacji, gdyz roztwór laktobionianu wapniowego otrzymany bezposrednio w procesie elektrolitycz¬ nym wedlug znanych metod posiada zbyt male stezenie.Sposób wedlug wynalazku nie posiada wymie¬ nionych wad i niedogodnosci, gdyz elektrolizuje sie stezone roztwory laktozy i otrzymuje bezpo¬ srednio . w procesie elektrolizy stezony okolo 50-procentowy roztwór laktobionianu wapniowego.Wyklucza sie wiec zageszczanie roztworu po¬ elektrolitycznego, które powoduje zanieczyszcze¬ nie go produktami karmelizacji i innymi. Stoso¬ wanie dwu- lub trzykrotnie bardziej stezonych roztworów laktozy w procesie elektrolizy jest ko¬ rzystne dla samego przebiegu procesu utleniania, stosowac jednak nalezy stopniowe obnizanie ge¬ stosci pradowej objetosciowej, wraz z malejacym stezeniem laktozy w elektrolicie, gdyz zapobiega to powstawaniu produktów przetlenienia.Poniewaz lepkosc tak bardzo stezonych roztwo¬ rów stosowanych do elektrolizy jest bardzo duza w temperaturze pokojowej, proces prowadzi sie w temperaturze podwyzszonej to jest 38° — 42°C.Okazalo sie bowiem, ze temperatura taka w cza¬ sie elektrolizy nie wplywa ujemnie na wydajnosc i jakosc produktu. Waznym jest równiez, by pro¬ ces elektrolizy konczyc przy zawartosci substancji redukujacych okolo 3% 1 nie przedluzac go do uzyskania zawartosci 0,5%.Taka dosc znaczna zawartosc laktozy w roztwo¬ rze poelektrolitycznym, wbrew pozorom nie prze¬ szkadza w krystalizacji czystego produktu i nie 4 obniza wydajnosci materialowej. W czasie trwa¬ nia procesu elektroutleniania przestrzega sie, aby wartosc pH elektrolitu nie spadla ponizej 5,0, co osiaga sie przez wlasciwe dozowanie do niego 5 kredy straconej. Nie dotrzymanie tego warunku powoduje spadek jakosci produktu i wydajnosci procesu.Tak niezwykle stezone roztwory laktozy, brom¬ ku wapniowego i laktobionianu wapniowego sto¬ sowane w sposobie wedlug wynalazku, wykazuja bardzo duza agresywnosc chemiczna w stosunku do metali, w zwiazku z czym wszelkie czesci me¬ talowe znajdujace sie w wannie elektrolitycznej stanowia zródlo powaznych zanieczyszczen che¬ micznych dla elektrolitu. Oczyszczenie roztworu od nich pociaga za soba powazne straty materia¬ lowe i naklad pracy. Dlatego wszelkie elementy metalowe w wannie elektrolitycznej i w jej naj¬ blizszym otoczeniu, które moga stykac sie z elek¬ trolitem zastapiono elementami z tworzyw sztucz¬ nych lub pokryto je odpowiednimi warstwami ochronnymi.Sposobem wedlug wynalazku elektrolizuje sie roztwór wodny bromku wapniowego i laktozy, za¬ wierajacy poczatkowo okolo 50% wagowych lak¬ tozy, przy wartosci pH nie nizszej niz 5 i przy ge¬ stosci pradowej objetosciowej 1,2 — 2 A/litr elek¬ trolitu, po czym, gdy w miare postepowania re¬ akcji utleniania zawartosc laktozy spadnie do 20%, obniza sie stopniowo gestosc pradowa obje¬ tosciowa do polowy wartosci wyjsciowej i prowa¬ dzi elektrolize tak dlugo, az zawartosc laktozy w roztworze spadnie do okolo 3% wagowych.Wedlug wynalazku mozliwa jest pewna odmia¬ na sposobu, która zapobiega krystalizacji laktozy w poczatkowym stadium elektrolizy i pozostawa¬ niu jej zbyt dlugo w elektrolizerze w formie nie- utlenionej, co moze powodowac uleganie jej ubocznym reakcjom chemicznym. Odmiana ta po¬ lega na tym, ze elektrolizie poddaje sie roztwór zawierajacy najpierw 35% laktozy, a pozostale 15% laktozy wprowadza sie dopiero wtedy, gdy zawartosc laktozy w elektrolicie spadnie w wyni¬ ku utleniania do okolo 20%. Dalej postepuje sie w sposób wyzej opisany.Nastepnie do roztworu laktobionianu wapnio¬ wego, o stezeniu najkorzystniej okolo 50%, wpro¬ wadza sie wegiel aktywny i alkoholowy roztwór bromku wapnia, roztwór oczyszcza sie od wegla i zanieczyszczen za pomoca saczenia i pozostawia do krystalizacji, po czym odwirowuje sie kry¬ sztaly, przemywa je metanolem i suszy.Wegiel aktywny dodaje sie w celu oczyszczenia roztworu poelektrolitycznego i jednoczesnie jako inhibitor opózniajacy krystalizacje produktu z roztworu. Istotna rzecza jest, aby do roztworu poelektrolitycznego wprowadzac alkohol z rozpu¬ szczonym w nim bromkiem wapniowym. Ilosc bromku wapniowego powinna byc nie mniejsza niz stechiometryczna w stosunku do laktobionianu wapnia, objetosc alkoholowego roztworu bromku wapnia przynajmniej równa z objetoscia roztworu poelektrolitycznego.Wprowadzenie oddzielne czystego alkoholu i bromku wapniowego do stezonego roztworu 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 wodnego laktobionianu wapniowego, bez stosowa¬ nia podwyzszonej temperatury i intensywnego mieszania, Jest niemozliwe, gdyz nastepuje na¬ tychmiastowe wytracanie sie gabczastego i mazi¬ stego osadu, trudno rozpuszczajacego sie. Nato¬ miast wprowadzenie alkoholu z rozpuszczonym w nim bromkiem wapniowym eliminuje calkowicie powyzsze trudnosci i moze byc prowadzone w temperaturze pokojowej przy lekkim miesza¬ niu. Stosowanie roztworu alkoholowego ma rów¬ niez na celu znaczne zmniejszenie lepkosci roz¬ tworu laktobionianu wapniowego, co z kolei znacznie ulatwia saczenie. Po odsaczeniu wegla aktywnego przesacz zaszczepia sie krystalicznym bromolaktobionianem wapnia, czesto miesza, a po dwóch dobach odsacza lub odwirowuje wykrysta¬ lizowany produkt, który przemywa sie rozcienczo¬ nym alkoholem i suszy w temperaturze okolo 60°C.Wedlug wynalazku 1 czesc wagowa bromku wapniowego rozpuszcza sie w okolo 10 czesciach Wagowych wody ogrzewanej do temperatury oko¬ lo 50°C, po czym rozpuszcza sie w niej 10 czesci wagowych laktozy krystalicznej. Roztwór umie¬ szcza sie w wannie elektrolitycznej wykonanej z winiduru, wyposazonej w elektrody weglowe i pompe cyrkulacyjna wykonana z tworzywa sztucznego, przetlaczajaca roztwór przez chlodnice szklana, oraz mieszajaca elektrolit. Do wanny do¬ daje sie V3 czesc wagowa kredy straconej i wla¬ cza prad elektryczny o takim natezeniu, aby gestosc pradowa powierzchniowa wynosila 1—2A/dm2, a gestosc pradowa objetosciowa 1,2 — 2,0 A/litr elektrolitu.W czasie trwania elektrolizy dodaje sie do elek¬ trolitu krede stracona z czestotliwoscia okolo Vao czesci wagowych na godzine w calkowitej ilosci okolo 1 i 2/3 czesci wagowych. Gdy zawartosc lak¬ tozy oznaczonej jako substancje redukujace spad¬ nie do 20% obniza sie stopniowo gestosc pradowa, az do uzyskania polowy wartosci poczatkowej, po czym prowadzi sie proces bez zmian tak dlugo, az zawartosc laktozy w roztworze wyniesie okolo 3% wagowych. Nastepnie elektrolize przerywa sie, a elektrolit przetlacza do zbiornika winidurowego wyposazonego w mieszadlo, gdzie dodaje sie okolo 0,2 czesci wegla aktywnego i miesza dokladnie.Nastepnie dodaje sie roztwór 2 czesci wagowych bezwodnego bromku wapniowego lub 3 czesci wa¬ gowe krystalicznego bromku wapniowego w 20 czesciach wagowych alkoholu metylowego, lub etylowego i miesza intensywnie przez % godziny, po czym odsacza sie wegiel aktywny, a prze¬ sacz umieszcza w krystalizatorze, gdzie zaszcze¬ pia sie go krystalicznym bromolaktobionianem wapniowym. Po okolo dwudniowej krystalizacji w temperaturze pokojowej odwirowuje sie wy¬ krystalizowany produkt przemywajac go okolo 75% alkoholem.Sposób wedlug wynalazku obrazuje ponizszy przyklad.Przyklad. Do wanny elektrolitycznej wyko¬ nanej z winiduru o czynnej objetosci 780 litrów, wyposazonej w elektrody weglowe, o calkowitej powierzchni czynnej równej 2200 dm2, a po¬ wierzchni czynnej anod równej 1100 dm2 polaczo- 6 nej winidurowym przewodem z pompa cyrkula¬ cyjna wykonana z tworzywa sztucznego, przezna¬ czona do przetlaczania elektrolitu przez chlodnice szklana i do mieszania roztworu w elektrolizerze, 5 wprowadza sie 780 litrów wodnego roztworu za¬ wierajacego 400 kg laktozy krystalicznej i 40 kg krystalicznego bromku wapniowego, po czym do¬ daje 20 kg kredy straconej.Na powierzchnie elektrolitu wprowadza sie 10 100 ml roztworu alkoholu amylowego w alkoholu butylowym w stosunku 1:1. Po uruchomieniu pompy cyrkulacyjnej i doprowadzeniu wody do chlodnicy wlacza sie prad elektryczny i natezenie 1000 A. Temperatura roztworu wzrasta, przy czym 15 zmniejsza sie korzystnie lepkosc roztworu. Regu¬ lujac doplyw wody chlodzacej do chlodnicy utrzy¬ muje sie temperature w elektrolizerze w grani¬ cach 37—42°C. W czasie przebiegu elektrolizy dodaje sie dalsze ilosci kredy do elektrolitu z cze- 20 stotliwoscia okolo 1 kg na godzine tak, aby war¬ tosc pH roztworu nie spadla ponizej 5,0.W sumie zuzywa sie okolo 60 kg kredy. Co pare godzin oznacza sie zawartosc substancji reduku¬ jacych w elektrolicie i przelicza na laktoze. Gdy zawartosc cukru spada do 20%, co nastepuje po okolo 34 godzinach, zmniejsza sie natezenie pradu do 900 A. Nastepnie co 4 godziny zmniejsza sie natezenie pradu do 100 A, az do uzyskania po 50 godzinach prowadzenia procesu natezenia 500 A.Przy tym natezeniu prowadzi sie proces az do konca tj. do uzyskania zawartosci okolo 3% lak¬ tozy w elektrolicie, co nastepuje po okolo 70 go¬ dzinach prowadzenia procesu. Roztwór elektroli¬ tyczny przepompowywuje sie do wylozonego wi- nidurem pojemnika o objetosci 2000 litrów i do- 5 daje 6 kg wegla aktywnego, po czym dokladnie miesza.Nastepnie dodaje sie 750 litrów roztworu za¬ wierajacego 120 kg krystalicznego bromku wap¬ niowego w technicznym prawie bezwodnym alko- 40 holu metylowym i miesza przez jedna godzine.Roztwór przesacza sie celem oddzielenia wegla aktywnego, resztek kredy i innych zanieczyszczen mechanicznych, a przesacz umieszcza w krystali¬ zatorze, gdzie zaszczepia sie go krystalicznym 45 bromolaktobionianem wapnia.Po uplywie 50 godzin krystalizacje bromolak- tobionianu wapnia uwaza sie za zakonczona. Kry¬ sztaly odwirowuje sie i przemywa alkoholem roz¬ cienczonym woda destylowana w stosunku 4:1, po 50 czym suszy w temperaturze nie przekraczajacej 60°C. Ilosc otrzymanego produktu wynosi okolo 400 kg, co stanowi okolo 70% wydajnosci teore¬ tycznej ^r stosunku do laktozy. Wydajnosc pra¬ dowa wynosi przeszlo 96% w stosunku do ilosci 65 uzyskanego produktu. Z lugów pokrystalizacyj- nych i przemywek krysztalów na wirówce rege¬ neruje sie alkohol metylowy na drodze destylacji, a nastepnie wykorzystuje sie go do przemywania bromolaktobionianu wapniowego na wirówkach. 60 PL