Opublikowano: 8.III.1968 KI. 12 o, 17/04 MKP C07c^ *jto UKD Wspóltwórcy wynalazku: inz. Zygmunt Jarczyk, mgr Stanislaw Rychter, mgr inz. Andrzej Rudnicki, mgr Stanislaw Ziemianski, Józef Zyrek, Jerzy Ringwelski Wlasciciel patentu: Starogardzkie Zaklady Farmaceutyczne, Starogard Gdanski (Polska) Sposób wytwarzania p-aminobenzenosulfonyloguanidyny i Znany jest szereg sposobów wytwarzania p-aminobenzeno sulfonyloguanidyny (sulfaguani- dyny) przy zastosowaniu soli acylosulfanilocyja- namidu wzglednie sulfanililocyjanamidu jako su¬ rowca wyjsciowego. W pierwszym przypadku 5 substrat reakcji stapia sie z róznymi solami amo¬ nowymi i ewentualnie topnikami, przy czym otrzymuje sie acetylosulfaguanidyne w postaci zastyglej masy, która poddaje sie rozdrobnieniu i deacetylacji. Proces ten jednak jest polaczony 10 ze znacznymi stratami. W drugim przypadku przy stosowaniu sulfanililocyjanamidu wystepuja trud¬ nosci w wydzielaniu tego dosc nietrwalego pro¬ duktu oraz uzycia w procesie rozpuszczalników organicznych. 15 Wedlug opisu patentowego nr 42083, sulfagua- nidyne otrzymuje sie w wyniku sprzegania p-ace- tyloaminobenzenosulfochlorku z 10—20% nadmia¬ rem kwasnego cyjanamidu wapnia, w tempera¬ turze 14—20°C, w srodowisku wodnym. W czasie 20 sprzegania dodaje sie roztworu wodorotlenku so¬ du. Produkt kondensacji zmydla sie z kolei roz¬ tworem wodorotlenku sodowego i po zobojetnieniu mieszaniny reakcyjnej wydziela sie przez zakwa¬ szenie p-aminobenzeno sulfonocyjanamid, który 25 poddaje sie nastepnie dzialaniu amoniaku w sro¬ dowisku metanolu wobec chlorku amonu lub chlorku wapnia w temperaturze 125—135°C.Stwierdzono, ze w odróznieniu od metody opi¬ sanej w opisie patentowym nr 42083 mozna 30 otrzymac sulfaguanidyne w jednej operacji, bez wydzielania produktów posrednich, bez uzycia rozpuszczalników organicznych i z wysoka wydaj¬ noscia, o ile p-acetyloaminobenzenosulfochlorek podda sie sprzeganiu z kwasnym cyjanamidem wapnia w duzym nadmiarze i po ewentualnym dodatku amoniaku lub soli amonowych otrzymana mieszanine reakcyjna ogrzeje sie pod zwiekszo¬ nym cisnieniem.Jako sole amonowe korzystnie stosuje sie we¬ glan amonu, kwasny weglan amonu i siarczan amonu.Wedlug wynalazku p-acetyloaminobenzenosul- fochlorek sprzega sie z 100—140% nadmiarem cy¬ janamidu wapnia w stosunku do p-acetyloamino- -benzenosulfochlorku, a nastepnie mieszanine re¬ akcyjna ogrzewa w temperaturze w granicach 175—^"t! przy cisnieniu 9—11 atm. w ciagu 6 godzin. W tych warunkach zachodza procesy, w wyniku których otrzymuje sie od razu wolna sulfaguanidyne z dobra wydajnoscia przy jedno¬ czesnym wydzieleniu sie weglanu wapnia. W ta¬ kim srodowisku reakcji mimo wysokiej tempera¬ tury nawet przy przedluzeniu czasu reakcji roz¬ klad produktu nie zachodzi w sposób widoczny.Otrzymany krystaliczny produkt techniczny za¬ wierajacy weglan wapnia oczyszcza sie przez kry¬ stalizacje z wody w sposób znany uzyskujac sul¬ faguanidyne farmakopealna.Proces sprzegania mozna prowadzic stosujac 545333 zamiast cyjanamidu wapnia produkt hydrolizy azotniaku woda w srodowisku kwasnym. Produkt ten zawiera cyjanamid wapnia w postaci zawie¬ siny z innymi produktami reakcji.Sposób wedlug wynalazku niezmiernie uprasz¬ cza technolpgie i aparature, stwarzajac mozliwosc prowadzenia procesu w sposób ciagly.Przyklad I. 116 czesci wagowych technicz¬ nego p-acetyloaminobenzenosulfochlorku sprzega sie w temperaturze 20—27°C z 75 czesciami wa¬ gowymi kwasnego cyjanamidu wapnia w postaci roztworu wodnego otrzymanego w wyniku hydro¬ liz^ azotniaku w ciagu okolo 1,5 godzin. Tak przygotowany roztwór ogrzewa sie w autoklawie pod cisnieniem 9—11 atm. w temperaturze 175— 185aC w ciagu 6 godzin. Wykrystalizowany po oziebieniu do temperatury okolo 20°C produkt zawierajacy weglan wapnia poddaje sie krysta¬ lizacji z wody w stosunku 1: 15 w sposób znany.Uzyskuje sie okolo 65 czesci wagowych sulfa- guanidyny farmakopealnej o temperaturze top¬ nienia 190—192aC.Przyklad II. 116 czesci wagowych technicz¬ nego p-acetyloaminobenzenosulfochlorku sprzega sie jak w przykladzie I z 72 czesciami wagowymi kwasnego cyjanamidu wapnia. Do tak przygoto¬ wanego roztworu dodaje sie 90 czesci wagowych wody amoniakalnej 25% i ogrzewa w autoklawie pod cisnieniem okolo 11 atm. w temperaturze okolo 180°C w ciagu 6 godzin. Wykrystalizowany po oziebieniu produkt oczyszcza sie jak w przy¬ kladzie I. Otrzymuje sie okolo 75 czesci wago¬ wych sulfaguanidyny farmakopealnej o tempera¬ turze topnienia 190—192°C.Przyklad III. 116 czesci wagowych p-acetylo- aminobenzenosulfochlorku sprzega sie jak w przykladzie I z 70 czesciami wagowymi kwasnego cyjanamidu wapnia. Do tak przygotowanego roz¬ tworu dodaje sie 75 czesci wagowych kwasnego weglanu amonu i ogrzewa w autoklawie pod cis¬ nieniem 20 atm. w temperaturze 180—185°C w ciagu 6 godzin. Wykrystalizowany po oziebieniu produkt zawierajacy weglan wapnia poddaje sie krystalizacji z wody jak w przykladzie I. Uzys¬ kuje sie okolo 72 czesci wagowych farmakopeal¬ nej sulfaguanidyny o temperaturze topnienia 191—193°C.Przyklad IV. 116 czesci wagowych technicz¬ nego p-acetyloaminobenzenosulfochlorku sprzega sie z 41 czesciami wagowymi kwasnego cyjanami¬ du wapnia w roztworze wodnym, utrzymujac sro¬ dowisko alkaliczne za pomoca lugu sodowego. Do 4 masy reakcyjnej dodaje sie 181 czesci wagowych siarczanu amonu i ogrzewa w autoklawie cisnie¬ niowym pod cisnineiem 10 atm w temperaturze 180°C w ciagu 6 godzin. Wykrystalizowany pa 5 oziebieniu produkt zawierajacy pewne ilosci siar¬ czanu wapnia poddaje sie krystalizacji z wody w stosunku 1:18 w przeliczeniu na sulfaguanidy- ne czysta. Uzyskuje sie okolo 60 czejgei wagowych sulfaguanidyny farmakopealnej o temperaturze io topnienia 189—191°C.Przyklad V. 400 czesci wagowych technicz¬ nego azotniaku hydrolizuje sie 1200 czesciami wa¬ gowymi wody, dodaje sie 233 czesci wagowe p-acetyloaminobenzenosulfochlorku i sprzega w 15 temperaturze 20—27°C w ciagu okolo 2 godzin.Nastepnie mase reakcyjna ogrzewa sie w autokla¬ wie cisnieniowym pod cisnieniem okolo 10 atm w temperaturze 175—180°C w ciagu okolo 5— —6 godzin. Do zawartosci autoklawu dodaje sie 20 1500 czesci wagowych wody i odsacza sie osad w temperaturze 100*0. Z przesaczu po oziebieniu wykrystalizowuje czysta sulfaguanidyna. Osad na saczku ekstrahuje sie ponownie goraca woda i odsacza. Z przesaczu po oziebieniu wypada jesz- 25 cze okolo 10 czesci wagowych produktu. Lacznie uzyskuje sie okolo 110 czesci wagowych sulfa¬ guanidyny farmakopealnej o temperaturze topnie¬ nia 190—191°C. 30 PL