PL53893B1

PL53893B1 -

Info

Publication number: PL53893B1
Application number: PL106891A
Authority: PL
Inventors: Ernst Jucker dr; Adolf J. Lindenmann dr
Original assignee: Sandoz Ag
Filing date: 1965-01-07
Publication date: 1967-08-25

Description

09.1.1964 dla zastrz. 2—5 (Szwajcaria) Opublikowano: 15. IX. 1967 53893 KI. 12 o, 17/01 MKP C 07 c iHlfr UKD Wspóltwórcy wynalazku: dr Ernst! Jucker, dr Adolf J. Lindenmann Wlasciciel patentu: Sandoz AG., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych pochodnych kwasu sulfonylokarbaminowego Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych heterocyklicznych pochodnych kwasu sulfonylo¬ karbaminowego o ogólnym wzorze 1, w którym Ra oznacza atom wodoru, pierwszorzedowa grupe ami¬ nowa lub acetyloaminowa, R2 oznacza atom chlo¬ rowca lub grupe metylowa, a n oznacza* liczbe 2 lub 3.Wedlug wynalazku nowe heterocykliczne pochod¬ ne kwasu sulfonylokarbaminowego o ogólnym wzo¬ rze 1 wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o ogól¬ nym wzorze 2 w którym n posiada wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogól¬ nym wzorze 3, w którym R3 oznacza atom wodoru, a Z — reszte odszczepialna w toku reakcji, albo Z i R3 razem oznaczaja drugie wiazanie miedzy atomem wegla i atomem azotu, Ri oznacza atom wodoru lub grupe acetyloaminowa, a R2 ma wyzej podane znaczenie, wystepujaca ewentualnie grupe acetyloamitnlowa w razie zyczenia przeprowadza sie w pierwszorzedowa grupe aminowa, otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 przeprowadza ewen¬ tualnie w addycyjna sól z kwasem.Jako odszczepialna reszta Z w zwiazkach o ogól¬ nym wzorze 3 wchodzi w rachube reszta hydroksy¬ lowa, nizsza reszta alkoksylowa, chlorowiec, grupa aminowa lub acetyloaminowa.Jako substancje wyjsciowe o ogólnym wzorze 3 stosuje sie, na przyklad kwasy tolueno-, chloroben- zeno-, fluorobenzeno-, bromobenzeno-, lub acetylo- amiinobenzenosulfonylokarbaminowe, ma przyklad 15 25 30 kwas 3-acetyloamino-4-metylobenzeno sulfonylokar- baminowy, ich chlorlki, bromki, estry metylowe lub etylowe jak równiez amidy (pochodne mocznika) lub acetyloamidy (pochodne acetylomocznika).Jako substancje wyjsciowe o ogólnym wzorze 3, w przypadku gdy Z i R3 oznaczaja drugie wiazanie miedzy atomem wegla i atomem azotu, stosuje sie sulfonyloizocyjaniany, na przykad tolilochlorofeny- lobromofenylofluorofenylo- lub acetyloaminofenylo- sulfonyloizocyjaniany.Jako substancje wyjsciowe o ogólnym wzorze 2 stosuje sie w przypadku gdy n = 2, nortropan, któ¬ ry równiez znany jest pod nazwa 8-aiza-dwucyklo [3, 2, 1] oktanu, a gdy n = 3, granatanine zwana równiez 9-azadwucyklo [3, 3, 1] .nonanem.W praktyce wynalazek przeprowadza sie w ten sposób, ze nortropan lub granatanine (8-iaza-dwu- cyklo [3, 2, 1] oktan lub 9-aza-dwucyiklo [3, 3, 1] nonan 'o wzorze 2) poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, na przyklad z estrem metylo¬ wym lub etylowym kwasu p-chlorobenzenosulfony- lokarbaminowego w obojetnym, bezwodnym roz¬ puszczalniku organicznym, na przyklad w absolut¬ nym benzenie lub absolutnym toluenie i z roztwo¬ ru oddestylowuje sie rozpuszczalnik w ciagu 2 — 3 godzin, przy czym w sposób ciagly dodaje sie tyle swiezego rozpuszczalnika, ze poczatkowa objetosc pozostaje niezmieniona. Produkt koncowy wydziela sie znanymi metodami i oczyszcza przez krystali¬ zacje. 538933 Jezeli jako msiterial wyjsciowy o ogólnym wzo¬ rze 3 stosuje sie sulfonyloizocyjanian, wówczas po¬ stepuje sie, nai przyklad w ten sposób, ze do roztwo¬ ru sulfonyloizocyjainianu w obojetnym, organicz¬ nym, bezwodnym rozpuszczalniku, na przyklad w p-tolueno-, p-chlorobenzeno-, p-fluorobenzeno- lub acetylobenzenosulfonyloizocyjanianie w absolutnym benzenie lub absolutnym toluenie, dodaje sie po¬ woli w temperaturze pokojowej w rozpuszczonym takim samym rozpuszczalniku nortropan lub grana- ..„ $anine. Nastepnie mieszanine reakcyjna do zakon- \ ^czpnia reakcji pozostawia sie na pewien czas ewen¬ tualnie lekko ogrzewa, po czym produkt koncowy wyosobnia sie i oczyszcza w znany sposób.Jezeli jako materialy wyjsciowe o ogólnym wzo¬ rze 3, stosuje sie pochodne sulfonylombcznika (ami¬ dy kwasu benzenosulfonylokarbaminowego), wów¬ czas mieszanine pochodnej'; sulfonylomocznika* na przyklad N1-(p-chlorobenienosulfonylo)-N2-acetylo- mocznika i nortropan\j$. lub granataniny w abso¬ lutnym toluenie lub absolutnym ksylenie ogrzewa sie korzystnie w strumieniu azotu w ciagu 1—2 go¬ dzin w temperaturze 100—140°C, nastepnie usuwa rozpuszczalnik i produkt koncowy w znany sposób wydziela i oczyszcza:, po czym ewentualnie przepro¬ wadza w 6Ó1 addycyjna z kwasem.Przeprowadzenie w sole odbywa sie w znany spo¬ sób przez traktowanie organicznymi lub nieorga¬ nicznymi kwasami. Najkorzystniejszymi solami sa, na przyklad chlorowodorki, bromowodórki, siarcza¬ ny, octany, miadoniany, fumarany, maleiniany, szczawiany, jablczany, szesciowodorobenzoesany lub p-toluenosulfoniany.Zwiazków o wzorze 1, w którym Ri oznacza gru¬ pe aminowa, nie mozna otrzymac wyzej opisanym sposobem. Otrzymuje sie je jednak z odpowiednie¬ go, wytworzonego tymi sposobami zwiazku acetylo- aminowego. Grupe acetylowa odszczepia sie hydro- litycznie, korzystnie za pomoca wodnych alkaliów.Na tej drodze wytwarza sie, na przyklad 8-(3-ami- no-4-metylobenzenosulfonylOikarbamoilo) -8-azadwu- cyklo- [3, 2, 1] oktan, otrzymujac go z 8-(3-acetylo- amino-4-metylobenzenosulfonylokarbamoilo) -8-aza- dwucyklo- [3, 2, 1] oktanu.Nowe zwiazki wykazuja przy malej toksycznosci wartosciowe wlasciwosci farmakodynamiczne. Od¬ znaczaja sie one przy niskim dawkowaniu silnym dzialaniem obnizajacym poziom cukru we krwi przy korzystnym czasie dzialania i dobrej przyswajalno- sci. Z tego powodu moga byc zastosowane w lecz¬ nictwie jako podawane doustnie leki przeciwcukrzy- cowe.Zwiazki te moga byc stosowane doustnie w po¬ staci tabletek drazetek, kapsulek lub syropu. W ce¬ lu otrzymania odpowiedniej postaci leku zwiazki o wzorze 1 miesza sie z (nieorganicznymi lub orga¬ nicznymi, farmakologicznie obojetnymi substancja¬ mi pomocniczymi. Jako substancje pomocnicze sto¬ suje sie: fosforan dwuwapniowy, metyloeeluloze, talk, kwas stearynowy, kwas sorbinowy itd. Oprócz tego gotowe preparaty moga zawierac odpowiednie srodki konserwujace, syntetyczne substancje slodza¬ ce, barwiace, zapachowe itd.Nizej podane przyklady wyjasniaja sposób we¬ dlug wynalazku lnie ograniczajac jednak jego zakre- 4 su. Temperatury sa podane w stopniach Celsjusza i nie korygowane.Przyklad I 8-(p-tolilosulfonylokarbamoilo)-8- -azadwucyklo [3, 2, 1] oktan. 5 Z roztworu 4,9 g estru etylowego kwasu p-tolu- enosulfonylokarbaminowego i 2,2 g nortropan u w 200 ml absolutnego benzenu oddestylowuje sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 100°C rozpuszczalnik przy równoczesnym dodawaniu swiezego benzenu 10 tak ze objetosc poczatkowa pozostaje niezmieniona.Powstajacy w toku reakcji etanol zostaje przy tym usuniety. Nastepnie oddestylowuje sie calkowicie benzen pad cisnieniem 15 mm Hg i stala pozosta¬ losc poddaje sie krystalizacji z mieszaniny benzenu 15 i eteru naftowego. Po przekrystalizowaniu z benze- zenu i dioksanu zwiazek topnieje w temperaturze 135—137°C.Przyklad II 8-(p-chlorobenzenosulfonylokar- bamoilo)-8-azadwucyklo [3, 2, 1] oktan. 20 Zwiazek ten otrzymuje sie analogicznie jak opi¬ sano w przykladzie I z 5,3 g estru etylowego kwasu p-chlorobenzenosuifonylokarbaminowego i 2,2 g nortropanu w 200 ml absolutnego benzenu. Po od¬ parowaniu benzenu otrzymana stala pozostalosc przekrystalizowuje sie dwukrotnie z mieszaniny etanolu i eteru. Temperatura topnienia 178—180°C.Przyklad III 8-(3-acetyloamino-4-metyloben- zenosulfonylokarbamoilo)-8-azadwucyklo [3, 2, 1] oktan.Zawiesine 6,0 estru etylowego kwasu 3-acetylo- -amino-4-metylobenzenQsulfonylokarbaminowego i 2,2 g nortropanu w 2C0 ml absolutnego benzenu ogrzewa sie w ciagu 4 godzin do wrzenia przy czym powstaje oleisty osad. Po ochlodzeniu do tempera¬ tury pokojowej dekantuje sie benzen, a do oleistej pozostalosci dodaje sie nieco etanolu przy czym kry¬ stalizuje 8-(3-iacetyloamino-4-metylobenzenosulfony- lokarbamoilo)-8-azadwucyiklo [3, 2, 1] oktan. Tem¬ peratura topnienia 229—230°C.PrzykladIV 8-(3-amino-4-metylobenzenosuJfo- nylokarbamoiloMJ-azadwucyklo [3, 2, 1] oktan.Wyzej wymieniany zwiazek otrzymuje sie przez zmydlenie 3-n lugiem sodowym 8-(3-acetyloamino- -4 -metyiobenzenosulfonylokarbamoilo)- 8 -azadwu- cyklo [3, 2, 1] oktanu. Uzyskany produkt wydziela sie z mieszaminy reakcyjnej przez traktowanie roz¬ cienczonym kwasem octowym (wartosc pH okolo 5,5). Produkt jest bezpostaciowy.Przyklad V 8-(p-tolilosulfonylokarbamoilo)-8- ft(| -azadwucyklo [3, 2,1] oktain.Do roztworu 3„0 g p-toluenosulfonyloizocyjanianu w 100 ml absolutnego benzenu dodaje sie w tempe¬ raturze pokojowej roztwór 1,7 g nortropanu w 40 ml absolutnego benzenu, powoli mieszajac. Mieszanine 55 reakcyjna pozostawia sie na pewien czas, a nastep¬ nie odparowuje benzen pod cisnieniem 15 mm Hg.Stala pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszat niny benzenu]eteru inaftowego, a nastepnie z benze¬ nu i dioksanu. Temperatura topnienia 135—137°C. co Przyklad VI 8-(p-chlorobenzenosulfonylokar- bamoilo)-8-azadwucyklo [3, 2, 1] oktan.Do roztworu 3,2 g chlorobenzenosulfonyloizocyja- nianu w 60 ml absolutnego benzenu wkrapla sie mieszajac w ciagu 45 minut 1,1 g nortropanu w 40 65 ml absolutnego benzenu. Calosc do ukonczenia re-5 58893 6 akcji ogrzewa sie dalej, mieszajac w ciagu 4 go¬ dzin w temperaturze 80°C. Nastepnie usuwa sie benzen przy cisnieniu 15 mm Hg. Otrzymana po¬ zostalosc przekrystalizowuje sie dwukrotnie z mie¬ szaniny etanolu i eteru. Temperatura topnienia 178—180°C.Przyklad VII 8-(p-chlorobenzenosulfonylokar- bamoilo)-8-azadwucyklo [3, 2, 1] oktan.Mieszanine 3,5 NMp-chlorobenzenosulfonyloJ-N*- -acetylomocznika (otrzymanego z p-chlorobenzeno- sulfonylomoczniika i bezwodnika kwasu octowego w obecnosci kwasu siarkowego; temperatura top¬ nienia 160—161°C) i 1,4 g nortropanu w 8 ml abso¬ lutnego ksylenu ogrzewa sie w strumieniu azotu w ciagu 2 godzin w temperaturze 130—140°C. Ksy¬ len oddestylowuje sie nastepnie przy cisnieniu 15 mm Hg i stala pozostalosc uciera z woda, po czym przesacza i pozostalosc na saczku przekrystalizowu¬ je po krótkim suszeniu z mieszaniny etanolu i ben¬ zenu. Temperatura topnienia 178—180°C.Przyklad VIII 9-(p-chlorobenzenosulfonylo- karbamoilo)-9-azadwucyklo[3,3,l]nonan.Z roztworu 4,3 9-azadwucyklo [3,3,1Jnonanu i 9,1 g estru etylowego kwasu p-chlorobenzenosulfonylo- karbaminowego w 200 ml benzenu oddestylowuje sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 100°C rozpuszczal¬ nik przy równoczesnym dodawaniu swiezego ben¬ zenu, taik ze poczatkowa objetosc pozostaje nie¬ zmieniona. Usuwa sie przy tym powstajacy w to¬ ku reakcji etanol. Nastepnie oddestylowuje sie cal¬ kowicie be: zen na pompie wodnej i stala krystali¬ czna pozostalosc przekrystalizowuje z etanolu. Po powtórnym przekrystalizowaniu z etanolu otrzyma¬ ny zwiazek topnieje w temperaturze 156—158° C. PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych pochodnych ,kwasu sulfonylokarbaminowego o ogólnym wzorze 1, w którym Rt oznacza atom wodoru, pierwszorzedowa grupe ami¬ nowa lub acetyloaminowa, R2 oznacza atom chlorowca, lub grupe metylowa, a n ozna¬ cza liczbe 2 lub 3, znamienny tym, ze zwia¬ zek o ogólnym wzorze 2, w którym n ma wy¬ zej podane znaczenie poddaje sie reakcji ze zwia¬ zkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R3 oznacza atom wodoru, a Z odszczepialna w toku reakcji reszte, albo Z i R3 razem oznaczaja drugie wia¬ zanie miedzy atomem wegla i azotu, R'i ozna¬ cza atom wodoru lub grupe acetyloaminowa, a R2 ma wyzej podane znaczenie, ewentualnie obecna grupe acetyloaminowa przeksztalca) sie w razie zyczenia w pierwszorzedowa grupe aminowa, a otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewen¬ tualnie przeprowadza w sól addycyjna z kwasem.
2. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze ja¬ ko substancje wyjsciowa stosuje sie zwia¬ zek o wzorze 3, w którym R3 i Z maja wyzej po¬ dane znaczenie, R/ oznacza atom wodoru, a R2 ozacza chlorowiec lub grupe metylowa, albo R\ oznacza grupe acetyloaminowa, a R2 grupe metylowa, a obecna w otrzymanych zwiazkach o wzorze 1 grupe acetyloaminowa ewentualnie przeprowadza sie w pierwszorzedowa grupe ami¬ nowa.
3. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze jako substancje wyjsciowa o wzorze 2 stosuje sie nor- tropan, a jako substancje wyjsciowe o wzorze 3 stosuje sie estry etylowe kwasu p-toluenosul- fonylokarbaminowego lub p-chlorobenzeno-sul- fonylokarbaminiowego.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ja¬ ko substancje wyjsciowa o wzorze 3 stosuje sie p-toluenosulfonyloizocyjtanian lub p-chloroben- zenosulfonyloizocyj anian.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substancje wyjsciowa o wzorze 3 stosuje sie N1 -(p-chlorobenzenosulfonylo)-NLacetylomocz- rik.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ja¬ ko substancje wyjsciowa o wzorze 2 stosuje sie 9-azadwucyklo [3,3,1] nonan, a jako substancje wyjsciowa o. wzorze 3 stosuje sie ester etylowy kwasu p-chlorobenzenosulfonylokarbaminpwego.
7. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze jako substancje wyjsciowa o wzorze 2 stosuje sie nortpopan, a jako substancje wyjsciowa o wzo¬ rze 3 ester etylowy kwasu 3-acetyloamino-4- metylobenzenosulfonylokarbaminowego.
8. Sposób wedlug zastrz. 1,2,7, znamienny tym, ze otrzymany przez kondensacje nortropanu i estru etylowego kwasu 3-acetyloamino-4-metylpben- zenosulfonylokairbaminowego, 8-(3-acetyloamino- -4-metylobenzenosulfonylokarbamoilo 8-nzadwu- cyklo[3,2,l] oktan zmydla sie do 8-(3-amino*4- metylobenzenosulfonylokarbaml^l -8-azadwu- cyklo[3,2,l] oktanu. ¦KI. 12 o,17/01 53893 MKP C 07 c R, R. "VSQ, -NH-CO-N^ CHz)n Wzór 1 -i HNV (,CH2)tv Wzór 1 R 0 1\ 1 Oso*-r? R Z 3 Wzór 3 Kart. D/680-8-67, 310 PL