PL53891B1 - - Google Patents

Description

17.VII.1964 dla zastrz. 2i3 05.IV.1965 dla zastrz. 4 (Szwajcaria) Opublikowano: 25.X.1967 53891 KI. 12 p, 4/01 MKP C07d 33 UKD Wspóltwórcy wynalazku: dr Ernst Jucker, dr Anton Ebnóther, dr Adolf Lindenmann, dr Erwin Rissi, dr Erhard Schen- ker, dr Rudolf Suess Wlasciciel patentu: Sandoz A. G., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenotiazyny Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych fenotiazyny o wzorze ogólnym 1 i ich soli addycyjnych z kwasami, w których Rx ozna¬ cza atom wodoru lub atom chlorowca, grupe trój- fluorometylowa, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza 5 grupe alkilotio-, nizsza grupe alkanoilowa lub gru¬ pe cyjanowa, R2 oznacza nizsza grupe alkilowa lub aralkilowa, R3 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, a R4 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa. io Nowe zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie wedlug wynalazku w ten sposób, ze pochodna 10-(3-chlo- rowco-propylo)i-fenotiazyny o ogólnym wzorze 2, w którym Rx i R4 maja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza chlor, brom lub jod, kondensuje sie 15 z diazaspiro [4,5] dekano-l,3-dionem o wzorze 3, w którym R2 i R3 posiadaja wyzej podane zna¬ czenie i otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 1 przeprowadza ewentualnie w ich sole addycyjne z kwasami przez zadanie kwasami organicznymi 20 lub nieorganicznymi.W praktyce sposób wedlug wynalazku prowadzi sie nastepujaco: Pochodna fenotiazyny o wzorze 2, na przyklad 2-chloro - 10 - (3-chloropropylo) - fenotiazyne lub 25 2-chloro-10-(2-metylo-3-chloropropylo) - fenotiazy¬ ne ogrzewa sie przez dluzszy czas (2—4 dni) w bezwodnym organicznym rozpuszczalniku, najko¬ rzystniej w toluenie lub ksylenie, do temperatu¬ ry 130—180° z diazaspiro [4,5] dekano-l,3-dionem 30 2 o wzorze 3, na przyklad z 2-metylo-2-etylo- lub 2-benzylo-2,8»-diazaspiro 4,5 dekano-l,3-dionem lub z 2,4-dwumetylo-2,8-diazaspiro [4,5] dekano-1,3- dionem. Otrzymane produkty koncowe wyodrebnia sie w znany sposób z mieszaniny reakcyjnej i oczy¬ szcza przez chromatograficzna adsorpcje, krystali¬ zacje lub przez przeprowadzenie w odpowiednia sól.Substancje otrzymane sposobem wedlug wyna¬ lazku sa zwiazkami zasadowymi, które z nieorga¬ nicznymi lub organicznymi kwasami tworza stale, w temperaturze pokojowej krystaliczne sole. Jako kwasy nieorganiczne mozna stosowac, na przyklad kwas chlorowodorowy, bromowodorowy lub siar¬ kowy, a jako kwas organiczny, kwas malonowy, fumarowy, maleinowy, winowy, jablkowy, szescio- wodorobenzoesowy, metanosulfonowy, p-tolueno- sulfonowy itd.Nowe zwiazki o wzorze 1 odnaczaja sie wlasci^ wosciami sedatywnymi i neuroleptycznymi, jak na przyklad dzialaniem potegujacym narkoze, ha¬ mowaniem reakcji warunkowych i emocjonalnych oraz aktywnosci motorycznej itd. Poza tym zwiaz¬ ki te posiadaja silne wlasciwosci adrenolityczne, dalej hipotensyjne wzglednie przeciwhipertensyj- ne, oraz zwalniajace akcje serca. Wyzej wymie¬ nione wlasciwosci zaznaczaja sie silnie miedzy in¬ nymi u 2-chloro-10-[3-(2-metylo-l,3-dwuketo-2,8- diazaspiro [4,5] dekan-8-ylo)l-propylo] - fenotiazy¬ ny. W porównaniu ze znanymi preparatami o po- 53 89153 891 3 dobnym dzialaniu odznacza sie ten zwiazek przy mniej wiecej równie silnym dzialaniu neurolep- tycznym znacznie nizsza toksycznoscia oraz slab¬ szymi wlasciwosciami kataleptycznymi, a silniej¬ szymi adrenolitycznymi. Poza tym u zwierzat do- 5 swiadczalnych zwiazek ten wplywa znacznie silniej na sztucznie wywolany stan pobudzenia, na przy- ¦? klad przez podanie amfetaminy, niz na spontanicz¬ na (normalna) aktywnosc motoryczna. ^ftwe zwiazki i ich sole moga znalezc zastoso- 10 4 %&ie w psychiatrii jako sedativa i neuroleptica., Najlepiej podaje sie je w postaci ich fizjologicz¬ nie dopuszczalnych, rozpuszczalnych w wodzie soli.Zwiazki o wzorze 1 moga znalezc zastosowanie bezposrednio jako leki lub w odpowiednich for- 15 mach leku do podania dojelitowego lub pozajeli¬ towego. Celem sporzadzania odpowiednich postaci leku przerabia sie je z nieorganicznymi lub orga¬ nicznymi, farmakologicznie obojetnymi srodkami pomocniczymi. Jako srodki pomocnicze stosuje sie 20 na przyklad do tabletek i drazetek: cukier mle¬ kowy, skrobie, talk, kwas stearynowy itd.; do pre¬ paratów iniekcyjnych: wode, alkohole, gliceryne, oleje roslinne itd. Poza tym preparaty moga za¬ wierac odpowiednie srodki konserwujace, stabili- 25 zujace, zwilzajace, ulatwiajace rozpuszczanie, slo¬ dzace, barwiace, aromatyzujace itd.W nastepujacych przykladach, które objasniaja wykonanie wynalazku, w zadnym stopniu jednak nie ograniczaja jego zakresu, wszystkie tempera- 30 tury podane sa w stopniach Celsjusza i nieskory- gowane.Przyklad I. 2-chloro-10 - [3-(2-metylo-l,3- dwuketo-2,8-diazaspiro [4,5] dekan-8-ylo-propylo]- fenotiazyna 35 Mieszanine 27 g 2-chloro-10-(3-chloropropylo)- fenotiazyny i 31,6 g 2-metylo-2,8-diazaspiro [4,51 dekano-l,3-dionu (temperatura topnienia 67°) w 200 ml absolutnego ksylenu ogrzewa sie do wrze¬ nia w ciagu 72 godzin podczas mieszania. Ochlo- 40 dzona do temperatury pokojowej mieszanine reak¬ cyjna zadaje sie nastepnie 200 ml wody, oddziela faze organiczna i ekstrahuje trzykrotnie przy uzy¬ ciu w sumie 350 ml 15-procentowego wodnego roz¬ tworu kwasu winowego. Nastepnie alkalizuje sie 45 kwasne wyciagi stalym weglanem potasowym i ekstrahuje uwolnione zasady chloroformem.Wyciagi chloroformowe przemywa sie woda, su¬ szy nad siarczanem sodowym i odparowuje przy 15 mm slupa rteci. Otrzymany gesty olej celem 50 przeprowadzenia w kwasny fumaran rozpuszcza sie w 270 ml wrzacego etanolu razem z obliczona iloscia kwasu fumarowego. Po ochlodzeniu krysta¬ lizuje kwasny fumaran 2-chloro-10-[3-(2-metylo-l, 3-dwuketo-2,8-diazaspiro [4,5] dekan-8-ylo)-propy- 55 lo]-fenotiazyny, który topnieje w temperaturze 203—205° (z lekkim rozkladem). Chlorowodorek: temperatura topnienia 254—256° (z rozkladem z etanolu.Przyklad II. 2-metoksy-10-[3-(2-metylo-l,3- 60 dwuketo - 2,8-diazaspiro [4,5] dekan-8-ylo)- propy- lo]-fenotiazyna Analogicznie do przykladu I otrzymuje sie poza¬ dany zwiazek z 28 g 2-metoksy-10-(3-chloropropy- lo) - fenotiazyny i 33,5 g 2-metylo - 2,8-diazaspiro 65 4 [4,5] dekano-l,3-dionu w 200 ml absolutnego ksy¬ lenu.Kwasny fumaran: temperatura topnienia 189— 193° (z rozkladem) z etanolu.Przyklad III. 2-metylotio-10-[3-(2-metyLo-l, 3-dwuketo - 2,8-diazaspiro [4,5] dekan-8-$Jo)-pro- pylo]-fenotiazyna Analogicznie do przykladu I otrzymuje sie poza¬ dany zwiazek z 2-metylotio-10-(3-chloropropylo)i- fenotiazyny i 2-metylo-2,8-diazaspiro [4,5] dekano- -1,3-dionu w absolutnym ksylenie. Kwasny fu¬ maran: temperatura topnienia 178—180° (z rozkla¬ dem) z etanolu.Przyklad IV. 2-trójfluorometylo - 10-[3-(2- -metylo-l„3-dwuketo-2,8 - diazaspiro [4,5] dekan-8- ylo)-propylo]-fenotiazyna Mieszanine 7,25 g 2-trójfluorometylo-10-(3-chlo- ropropylo)-fenotiazyny i 8,54 g 2-metylo-2,8-diaza- spiro [4,5] dekano-l,3-dionu w 40 ml ksylenu ogrzewa sie w ciagu 48 godzin w zatopionej rurze do temperatury 170°. Zawartosc rury odsacza sie od wytraconego osadu i przemywa przesacz woda do zobojetnienia. Roztwór suszy sie nad siarcza¬ nem sodowym, saczy przez wegiel zwierzecy i od¬ parowuje roztwór pod cisnieniem 15 mm slupa rteci w temperaturze 60—70°. Gesta pozostalosc rozpuszcza sie w pieciokrotnej ilosci acetonu i za¬ daje roztwór obliczana iloscia kwasu metanosulfo- nowego. Zageszcza sie troche i pozostawia do kry¬ stalizacji. Surowy metanosulfonian oczyszcza sie przez dwukrotna krystalizacje z etanolu. Czysty metanosulfonian 2-trójfluorometylo-10-[3-(2-mety- lo-l,3-dwuketo - 2,8-diazaspiro [4,5] dekan - 8-ylo)- -propylo]-fenotiazyny topnieje w temperaturze 215—219° (z rozkladem).Przyklad V. 2-acetylo-10 - [3-(2-metylo-l,3- -dwuketo-2,8-diazaspiro [4,5] dekan-8-ylo)-propylo]- -fenotiazyna Analogicznie do przykladu IV otrzymuje sie po¬ zjadany zwiazek z 10,0 g 2-acetylo-10-(3-chloro- propylo)-fenotiazyny i 12,6 g 2-metylo-2,8-diaza- spiro [4,5] dekano-l,,3-dionu i przeprowadza go w metanosulfonian. Temperatura topnienia 227—230° (z rozkladem) z metanolu.Przyklad VI. 2-bromo-10-[3-(2-metylo-l,3- -dwuketo-2,8-diazaspiro [4,5] dekan-8-ylo) - propy- lo]-fenotiazyna Analogicznie do przykladu IV otrzymuje sie po¬ zadany zwiazek z 6,7 g 2-bromo-10-(3-chloropropy- lo)-fenotiazyny i 7,6 g 2-metylo-2,8-diazaspiro [4,5] dekano-l,3-dionu i przeprowadza go w metanosul¬ fonian. Temperatura topnienia 250—252° (z rozkla¬ dem) z mieszaniny etanol-woda (3:1).Przyklad VII. 2-chloro-10 - [3-(2-etylo-l,3- -dwuketo-2,8-diazaspiro [4,5] dekan-8-ylo] - feno- tiazyna Analogicznie do przykladu IV otrzymuje sie po¬ zadany zwiazek z 9,3 g 2-chloro-10-(3-chloropro- pylo)-fenotiazyny i 12,95 g 2-etylo-2,8-diazaspiro [4,5] dekano-l„3-dionu i przeprowadza w metano¬ sulfonian. Temperatura topnienia 206—208° (z roz¬ kladem).Przyklad VIII. 2-chloro-10-[3-(2-metylo-l,3- -dwuketo-2,8-diazaspiro [4,5] dekan-8-ylo)-2-mety- lo-propylo] -fenotiazyna5 53 891 6 Analogicznie do przykladu IV otrzymuje sie po¬ zadany zwiazek z 9,90 g 2-chloro-10-(2-metylo-3- -chloropropylo)-fenotiazyny i 12,25 g 2-metylo-2,8- -diazaspiro [4,5] dekano-l,3-dionu. Otrzymana su¬ rowa zasade ogrzewa sie do wrzenia w eterze, po czym nastepuje krystalizacja. Temperatura topnie¬ ja 170—172° z mieszaniny benzen-aceton (1:9).Przyklad IX. 2-chloro-10-[3-(2,4-dwumety- lo-l,3-dwuketo - 2,8-diazaspiro [4,5] dekan-8-ylo)- -propylo]-fenotiazyna Mieszanine 13,3 g 2-chloro-10-(3-chloropropylo)- -fenotiazyny i 18,5 g 2,4-dwumetylo-2,8-diazaspiro [4,5] dekano-l,3-dionu w 40 ml ksylenu ogrzewa sie w ciagu 48 godzin w zatopionej rurze do tem¬ peratury 170°. Zawartosc rury odsacza sie od wy¬ traconego osadu i przesacz przemywa woda do zo¬ bojetnienia. Roztwór suszy sie nad siarczanem so¬ dowym, saczy przez wegiel zwierzecy i odparowu¬ je rozpuszczalnik pod cisnieniem 15 mm slupa rte¬ ci w temperaturze 60—70°. Otrzymana surowa za¬ sade adsorbuje sie na 600 g tlenku glinowego. Elu- uje sie najpierw benzenem, a nastepnie mieszani¬ na benzen-chloroform (1:1). Eluat benzenowo-chlo- roformowy odparowuje sie do sucha, pozostalosc rozpuszcza w acetonie i zadaje roztwór etanolowym kwasem solnym az do reakcji kwasnej wobec czer¬ wieni kongo. Po odparowaniu rozpuszczalnika ogrzewa sie do wrzenia krótko pólkrystaliczna po¬ zostalosc w 98-procentowym etanolu, po czym na¬ stepuje krystalizacja. Po przekrystalizowaniu su^ rowego chlorowodorku z 95-procentowego etanolu otrzymuje sie czysty chlorowodorek 2-chloro-10- -[3-(2,4-dwumetylo - l,3-dwuketo-2,8 - diazaspiro [4,5] dekan-8-ylo)-propylo]-fenotiazyny o tempera¬ turze topnienia 258—259° (z rozkladem).Przyklad X. 2-chloro-10-[3-(2-benzylo-l,3- -dwuketo-2,8-diazaspiro [4,5] dekan-8-ylo) - propy- lo]-fenotiazyna Mieszanine 6,2 g 2-chlcro-10-(3-chloropropylo)- -fenotiazyny i 11,35 g 2-benzylo-2,8-diazaspiro [4,5] dekano-l,3-dionu w 40 ml ksylenu ogrzewa sie w ciagu 48 godzin w zatopionej rurze do temperatu¬ ry 170°. Zawartosc rury odsacza sie od wytracone¬ go osadu i przemywa przesacz woda do zobojet¬ nienia. Roztwór suszy sie nad siarczanem sodo¬ wym, saczy przez wegiel zwierzecy i odparowuje rozpuszczalnik pod cisnieniem 15 mm slupa rteci w temperaturze 60—70°. Gesta pozostalosc adsor¬ buje sie na 300 g tlenku glinowego. Eluuje sie naj¬ pierw benzenem, a nastepnie mieszanina benzen- -chloroform (1:1). Eluat benzenowo-chloroformowy odparowuje sie i przekrystalizowuje pozostalosc z acetonu. Czysta 2-chloro-10-[3-(2-benzylo-l,3- -dwuketo-2,8-diazaspiro [4,5] -dekan-8-ylo) - propy- lo]-fenotiazyna topnieje w temperaturze 147,5— 148,5°.Przyklad XI. 10-[3-(2-metylo-l,3-dwuketo-2, 8-diazaspiro [4,5] dekan-8-ylo]-propylo-fenotiazyna.Mieszanine 7,6 g 10-(3-chloropropylo)-fenotiazyny i 11,05 g 2-metylo-2,8-diazaspiro [4,5] dekano-1,,3- -dionu w 40 ml ksylenu ogrzewa sie w ciagu 48 go¬ dzin w zatopionej rurze do temperatury 170°. Za¬ wartosc rury odsacza sie od wytraconego osadu i przesacz wlewa sie do 200 ml wody. Nierozpusz¬ czalna w wodzie substancje odsacza sie i przemywa woda do zobojetnienia. Po dwukrotnym przekry¬ stalizowaniu z benzenu otrzymuje sie czysta 10-[3- -(2-metylo - l,3-dwuketo-2,8-diazaspiro [4,5] dekan- -8-ylo)-propylo]-fenotiazyne o temperaturze top¬ nienia 210—212°.Przyklad XII. 2-cyjano-10-[3-(2-metylo-l,3- -dwukato-2,8-diazaspiro [4,5] dekan-8-ylo)-propylo]- -fenotiazyna.Mieszanine 2,9 g 2-cyjano-(3-chloropropylo)-fe- notiazyny i 3,86 g 2-metylo-2,8-diazaspiro [4,5] de- kano-l,3-dionu ogrzewa sie w 40 ml ksylenu w ciagu 48 godzin w zatopionej rurze w temperaturze 170°. Zawartosc rury odsacza sie od wytracanego osadu, a przesacz przemywa sie woda do zobojet¬ nienia. Roztwór suszy sie nad siarczanem sodo¬ wym i odparowuje rozpuszczalnik pod cisnieniem 15 mm slupa rteci w temperaturze 50—70°. Gesta pozostalosc rozpuszcza sie w pieciokrotnej ilosci acetonu i zadaje roztwór obliczona iloscia kwasu metanosulfonowego po czym pozostawia sie w lo¬ dówce do krystalizacji i otrzymuje bez dalszego oczyszczania czysty metanosulfonian 2-cyjano-10- -[3-(2-metylo-l,3-dwuketo - 2,8 - diazaspiro [4,5] de- kan-8-ylo)-propylo] - fenotiazyny o temperaturze topnienia 242—244° (z lekkim rozkladem). PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych feno¬ tiazyny o ogólnym wzorze 1, w którym Rx ozna¬ cza atom wodoru lub atom chlorowca, grupe trójfluorometylowa, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe alkilotio-, nizsza grupe alkanoilo- wa lub grupe cyjanowa, R2 — nizsza grupe alki¬ lowa lub aralkilowa, R3 — atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, a R4 — atom wodoru lub grupe metylowa, znamienny tym, ze pochodna 10-(3-chlorowcopropylo)-fenotiazyny o ogólnym wzorze 2, w którym Rx i R4 maja wyzej poda¬ ne znaczenie, a Hal oznacza chlor, brom lub jod, kondensuje sie z diazaspiro [4,5] dekano-l,3-dio- nem o wzorze 3, w którym R2 i R3 posiadaja wyzej podane znaczenie, a otrzymane zwiazki przeprowadza ewentualnie w ich sole addycyj¬ ne z kwasami przez zadanie kwasami nieorga¬ nicznymi lub organicznymi.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substancje wyjsciowe stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, a Rx oznacza atom wodoru lub chloru, grupe trójfluorometylowa, nizsza grupe alkoksylowa lub nizsza grupe alkilotio-, a Hal oznacza atom chloru, oraz zwiazek o ogól¬ nym wzorze 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza atom wodoru.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1—2, znamienny tym, ze jako substancje wyjsciowe stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R2 oznacza atom chloru, grupe metoksylowa lub metylotio-, Hal — atom chloru, a R4 — atom wodoru, oraz zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R2 oznacza grupe metylowa, a R3 — atom wodoru.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6053 891 jako substancje wyjsciowe stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza atom wodoru, chloru lub bromu, grupe trójfluorometylowa, 8 acetylowa lub cyjanowa, a Hal oznacza atom chloru, oraz zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R3 oznacza grupe metylowa, etylowa lub benzylowa. a , a . R4 hlzór l CH2-CH-CHa-Hal Nzór 2 -R, Nzót* 3 Bltk 2839/67 r. 270 egz. A4. PL