PL53644B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 22.VIII.1967 53644 KI. 12 p, 10/01 MKP C 07 d f3 UKD Wlasciciel patentu: J. R. Geigy A. G., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych Nu — podstawionych pochodnych pirydobenzodiazepin Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych Nn-podstawionych pochodnych pirydobenzodiazepin, jak i otrzymanych tym sposobem zwiazków.Stwierdzono nieoczekiwanie, ze zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R i RL niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, chlorowiec, grupe trójfluo- rometylowa, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe al- koksylowa lub R i Ri razem moga oznaczac grupe metylenodwuoksylowa oraz ich sole z nieorganicz¬ nymi i organicznymi kwasami posiadaja wartoscio¬ we wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza dzialanie obnizajace cisnienie, diuretyczne i przeciwzapalne.Zwiazki te moga wiec znajdowac zastosowanie ja¬ ko hypotensiva ewentualnie antihypertensiva, diure- tica, antiphlogistica i analgetica.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wedlug wynalazku wytwarza sie przez redukcje 11-nitrozo-l, 2, 3, 11, 12, 12a-heksahydro/4H, 6H/pirydo [2,1-c] [1,4] benzodia- zepiny o wzorze ogólnym 2, w którym R i Ri ma wyzej podane znaczenie za pomoca srodka reduku¬ jacego, takiego, jak na przyklad pyl cynkowy w kwasnym srodowisku, cynk w kwasach mineral¬ nych, wiórki z zelaza w rozcienczonym kwasie mi¬ neralnym itd.Jako kwasne srodowisko mozna stosowac rozcien¬ czone woda nizsze kwasy tluszczowe, np. kwas mrówkowy, kwas octowy lub kwas propionowy. Ja¬ ko kwaisy mineralne mozna wymienic kwasy chloro¬ wcowodorowi, kwas azotowy itd.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 wytwarza sie w nastepujacy sposób: 1, 2, 3, 11, 12, 12a-heksadydro/4H, 6H/pirydo [2,1-c] [1,4] benzodiazepine o wzorze ogólnym 3, w którym 5 R i Ra maja wyzej podane znaczenie nitrozuje sie za pomoca azotynu w srodowisku kwasnym. Azoty¬ ny stosuje sie w postaci azotynów metali alkalicz¬ nych, takich jak na przyklad azotyn sodowy, pota¬ sowy lub litowy. W tym przypadku jako kwasne J0 srodowisko stosuje sie rozcienczone kwasy mineral¬ ne, na przyklad kwas chlorowcowodorowy, przede wszystkim kwas chlorowodorowy, lecz kwas siarko¬ wy, kwas azotowy itd. dalej takze woda rozcienczo¬ ne nizsze nasycone kwasy tluszczowe, na przyklad 15 kwas mrówkowy, kwas octowy lub kwas propiono¬ wy. Jako azotyny mozna równiez stosowac azotyny nizszych alkili, na przyklad azotyn butylowy lub azotyn izoamylowy. Reakcje w takim przypadku prowadzi sie na przyklad w lodowatym kwasie octo- 20 wym.Zwiazki o wzorze ogólnym 3 wytwarza isie w na¬ stepujacy spoisób: Ester alkilowy kwasu pipekolinowiego wprowadza sie w reakcje z halogenkiem o-nitrobenzylu. Otrzy- 25 many ester kwasu o-nitrobenzylopipekolinowego przez redukcje grupy nitrowej przeprowadza sie w ester o-aminobenzylopipekolinowy, który przez zmydlenie i zamkniecie pierscienia przeksztalca sie w 1, 2, 3, 11, 12, 12a-heksyhydro/4H, 6H/pirydo [2,1-c] 30 [1,4] benzodiazepin-10-on o wzorze ogólnym 4. 536443 W którym R i Ri maja znaczenie podane przy oma¬ wianiu wzoru 1. Przez redukcje wyzej wymienione¬ go zwiazku za pomoca wodorku litowoglinowego otirzymuje sie pozadany zwiazek o wzorze ogólnym 3.W analogicznym do wyzej opisanego szeregu reak¬ cji, wychodzac z estru alkilowego kwasu plpekolino- wego i halogenku o-mitrobenzoilu dochodzi sie do 1. 2, 3, 11, 12, 12a-heksahydro/4H, 6H/pirydo [2,1-c] £\ Itel benzodjazepinr642-onu o wzorze ogólnym, 5, { ^nrtórym R i Rx maja znaczenie podane przy oma¬ wianiu wzoru 1. Równiez w tym przypadku reduk¬ cja tak otrzymanego zwiazku za pomoca wodorku litowoglinowego prowadzi do zwiazku wyjsciowego o wzorze ogólnym 3.Okreslenia nizsza grupa alkilowa i nizsza grupa alkoksylofwa, obejmuja nasycone reszty jednowarto- sciowe, alifatyczne, o wzorze ogólnym — CfflHsm + s w którym m oznacza liczbe calkowita, nizsza od 6.Reszty te moga byc zarówno o lancuchu prostym, jak i rozgalezionym, takie jak reszta metylowa, ety¬ lowa, n-propylowa, izopropylowa, butyiowa, izobii- tylowa, n-amylowa itd.Jezeli symbol R ewentualnie Ri oznaczaja atom chlorowca to takim chlorowcem moze byc atom chloru, bromif lub^ jodu. Podstawniki wystepuja przede wszystkim w polozeniu 8 lub 9.Otrzyjmane sposobem wedlug wynalazku pochodne pirydobenzodiazepkiy w postaci wolnych zasad mo¬ zna przeprowadzic w farmaceutycznie dopuszczalne, niej-toksyczne dole addycyjne z nieorganicznymi i organicznymi kwasami takimi jak kwasy chloro- wcowodorowe, zwlaszcza kwas chloro- i bromowo- dorowy, kwas siarkowy i kwas fosforowy jak i kwas octowy, mlekowy, bursztynowy, jablkowy, askorbi¬ nowy, ftalowy i winowy w znany sposób.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wytwa¬ rzanie nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1, nie przedstawiaja jednak jedynych postaci realizowania wynalazku. Temperatury podane sa w stopniach Cel¬ sjusza. W przykladach stosowana nomenklatura, oparta jest na budowie przedstawionej wzorem 6, U-amino-1, 2, 3, 11, 12,, 12a-heksahy0ro/4H, 6H/ pirydo [2,1-c] [1,4] benzodiazepiny.Przyklad I. 1, 2, 3, 4, 6, 12a-heksahydro/4H, 6H/pirydo [2,1-c] [1,4] benzodiazepin-12/llH/-on 24 g estru etylowego kwasu N-/o-aminobenzylo/ -pipekolinowego rozpuszcza sie w 300 ml 3n kwasu solnego i 5 godzin ogrzewa do wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna. Utworzony zólty roztwór Oziebia, prze¬ sacza i alkalizuje do wartosci pH 10. Krystaliczny osad zbiera sie na lejku Buchnera, przemywa woda i przekrystalizowuje z etanolu. Otrzymuje sie 1, 2, 3, 6,12a-heksahydropirydo [2,1-c] [1,4] benzodiazepin -12/UH/-on, o temperaturze topnienia 182 — 183, z wydajnoscia 70%.Po traktowaniu wolnej zasady nadmiarem etano- lowego roztworu kwasu solnego, usunieciu rozpusz¬ czalnika w prózni i przekry|$telizo*waniiu pozostalosci z eteru, etanolu lub 5n kwasu solnego otrzymuje sie chlorowodorek w postaci krystalicznej.Temperatura topnienia powyzej 260°C. 4 Potrzebne zwiazki wyjsciowe otrzymuje sie w na¬ stepujacy sposób: a) Ester etylowy kwasu N-/o-nitrobenzyloJ-pipe- kolinowego 31,4 g estru etylowego kwasu pipekolinowego (o temperaturze wrzenia 93 — 95°/14 mm Hg) rozpu¬ szcza sie w 200 ml suchego toluenu. Dodaje sie 32,0 g weglanu potasowego i wkrapla powoli podczas io mieszania roztwór 34,3 g chlorku o nitrobenzylu w 150 ml suchego toluenu. Po zakonczeniu doda¬ wania chlorku mieszanine ogrzewa sie 12 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna i po oziebieniu prze¬ nosi sie mieszanine reakcyjna do zlewki i dodaje 15 nadmiar 3n kwasu solnego. Po rozlozeniu weglanu potasu przenosi sie obie fazy do kolby ekstrakcyj¬ nej, faze z kwasem solnym oddziela sie, a faze to- luenowa ekstrahuje 3n kwasem solnym. Polaczone roztwory kwasu solnego przemywa sie octanem 20 etylu i lugiem sodowym doprowadza do wartosci pH 10. Wytracona olejowa substancje rozpuszcza sie w chloroformie, roztwór chloroformowy prze¬ mywa woda, suszy nad siarczanem sodowym i roz¬ puszczalnik usuwa w prózni. Po destylacji poeosta- as losc stanowi 43 g zadanego produktu posredniego w postaci zóltego oleju, o temperaturze wrzenia 150 — 152°/0,35 mm Hg: n?? = 1.5266 b) Ester etylowy kwasu N-lo-aminobenzylof-pipe- 30 kolinowego 33,0 g estru etylpwego kwasu N-/o-nitrobenzylo/ -pipekolinowego rozpuszcza sie w 500 ml etanolu i w temperaturze pokojowej pod cisnieniem atmo¬ sferycznym uwodarnia w obecnosci niklu Raney'a.» Nastepuje pobranie 2350 ml wodoru. Katalizator od¬ sacza sie i rozpuszczalnik usuwa w prózni. Po de¬ stylacji otrzymuje sie jako pozostalosc 24,7 g zada¬ nego produktu posredniego, o temperaturze wrze¬ nia 146 — 147°/0,5 mm Hg, n- = 1.5392. 40 D Analogicznie jak w przykladzie otrzymuje sie na¬ stepujace zwiazki, wychodzac z odpowiednichNpod- stawionych halogenków o-nitrobenzyliu: 8-chloro-l, 2, 3, 11, 12, 12a-heksahydro/4H, 6H/ 45 pirydo [2,1-c] [1,4] benzodiazepin-12-on, o tempe¬ raturze topnienia 224 —225°, 8-metoksy-l, 2, 3, 11, 12, 12a-heksahydro/4H, 6H/ pirydo [2,1-c] [1,4] benzodiazepin-12-on, o tempe¬ raturze topnienia 205 — 206°, 50 8-metylo-l, 2, 3, 11, 12, 12a-heksahydro/4H, 6H/ pirydo [2,1-c] [-1,4] benzodiazepin-12-on, 9-chlorol, 2, 3, 11, 12, 12a-heksahydro/4H, 6H/ pirydo [2,1-c] [1,4] benzodiazepin-12^on, o tempe¬ raturze topnienia 182 —183°, 55 8,9-dwumetoksy-l, 2, 3, 11, 12, 12a-heksahydro/4H, 6H/pirydo [2,1-c] [1,4] benzodiazepin-12-on, o temperaturze topnienia 203 — 204°, 8,9-dwumetylo-l, 2, 3, 11, 12, 12a-heksahydro/4H, eo 6H/pirydo [2,1-c] [1,4] benzodiazepin-12-on, tempe¬ raturze topnienia 209 — 230°, Przyklad 11. 8-chloro-l, 2, 3, 11, 12, 12a-heksa- hydro/4H, 6H/ pirydo [2,1-c] [1,4] benzodiazepina 6B 0,7 g wodorku litowoglinowego zawiesza sie w 305 58644 6 ml suchego tetrahydrofuranu. Nastepnie podczas mieszania, w temperaturze pokojowej dodaje sie roztwór 2 g 8-chloro-l, 2, 3, 11, 12, 12a-heksahydro/ 4H, 6H/pirydo [2,1-c] [1,4] benzodiazepin-12-onu w 100 ml tetrahydrofuranu. Po zakonczeniu dodawa¬ nia mieszanine ogrzewa sie do wrzenia 4 godziny pod chlodnica zwrotna i rozklada nadmiar wodorku litowoglinowego przez dodanie estrii kwasu octowe¬ go. Rozpuszczalnik usuwa sie w prózni i pozostalosc traktuje nadmiarem 3 n roztworu wodorotlenkiu so¬ dowego. Mieszanine ekstrahuje sie chloroformem i ekstrakt przemywa wioda, suszy nad siarczanem sodowym i rozpuszczalnik usuwa w prózni. Pozo¬ stalosc krystalizuje po czym przekrystalizowuje sie z cykloheksanu. Temperatura topnienia 125 — 126°.Analogicznie jak w opisanym przykladzie otrzy¬ muje sie nastepujace zwiazki: 9-metokisy-l, 2, 3, 11, 12, 12a-heksahydro/4H, 6H/ pirydo [2,1-c] [1,4] beznodiazepine, o temperatu¬ rze topnienia 104 — 105°, 8-metylo-l, 2, 3, 11, 12, 12a-heksahydro/4H, 6H/ pirydo [2,1-c] [1,4] benzodiazepine o temperatu¬ rze topnienia 119 — 120°. 9-chloro-l, 2, 3, 11, 12, 12a-heksahydro/4H, 6H/ pirydo [2,1-c] [1,4] benzodiazepine, o temperaturze topnienia 131 — 132°, 8,9-dwumetoksy-l, 2, 3, 11. 12, 12a-heksahydro/4H, 6H/ pirydo [2,1-c] [1,4] benzodiazepine, o tempera¬ turze topnienia 116 — 117°, 8,9-dwumetylo-l, 2, 3, 11, 12, 12a-heksahydro/4H, 6H/pirydo [2,1-c] [1,4] benzodiazepine.Przyklad III. 8-chloro-ll-nitrozo-l, 2, 3, 11, 12, 12a-heksahydro/4H, 6H/pirydo [2,1-c] [1,4] benzodia- zepina 14,5 g 8-chloro-ll-nitrozo-l, 2, 3, 11, 12, 12a-heksa- hydro/4H, 6H/pirydo [2,1-c] [1,4] benzodiazepiny roz¬ puszcza sie w mieszaninie z 44,8 ml stezonego kwasu solnego i 106 ml wody. Mieszanine podczas miesza¬ nia oziebia sie do temperatury 15°. Nastepnie w cia¬ gu 10 minut dodaje sie roztwór z 8,4 g azotynu so¬ dowego w 30 ml wody, Mieszanine reakcyjna miesza sie dalej w ciagu 2 godzin w tej samej temperatur rze i alkalizuje 2 n roztworem weglanu sodowego, po czym ekstrahuje chloroformem, roztwór chloro¬ formowy suszy nad siarczanem sodowym, przesacza i zateza w prózni. Pozostalosc krystalizuje przy ozie¬ bianiu. Po przekrystalizowaniu z heksanu produkt topnieje w temperaturze 104 — 105°.W analogiczny sposób do wyzej opisanego mozna otrzymywac równiez nastepujace zwiazki: 9-metoksy-ll-nitrozio-1, 2, 3, 11, 12, 12a-heksahy- dro/4H, 6H/pirydo [2,1-c] [1.4] benzodiazepine, o temperaturze wrzenia 174 — 175°/0,05 mm Hg, 8-metylo-ll-nitrozo-l, 2, 3, 11, 12, 12a-heksahydro /4H, 6H/ pirydo [2,1-c] [1,4] benzodiazepine, o tem¬ peraturze wrzenia 172 — 174°/0,02 mm Hg, 9-chloro-ll-nitrozo-l, 2. 3, 11, 12 12a-heksahydro /4H, 6H/ pirydo [2,1-c] [1,4] benzodiazepine, o tem¬ peraturze wrzenia 190 — 192°/0,1 mm Hg, 8,9-dwumetoksy- 11-nitrozo-l, 2, 3,11,12,12a-hek- sahydro/4H, 6H/pirydo [2.1-c] [1,4] benzodiazepine, o temperaturze topnienia 96 — 97°, 8,9-dwumetylo-ll-nitrozo-l, 2, 3, II, 12, 12a-hek- sarydro/4H, 6H/pirydo [2,1-c] [1,4] benzodiazepine, o temperaturze topnienia 62 — 63°.Przyklad IV. 8-metylo-ll-amino-l, 2, 3. 11, 12, 12a-heksahydro/4H, 6H/pirydo [3,1-c] [1,4] benzodia- zepina ; 3,8 g pylu cynkowego zawiesza sie w 15 mj wody. 2,45 g (0,/l mola)8-metylo-ll-nitrozo-l, 2, 3, 11, 12, 12a-heksahydro/4H, 6H/pirydo [2,1-c] [1,4] benzodia- io zepiny rozpuszcza sie w mieszaninie 6 ml kwasu oc¬ towego i 6 ml wody. Mieszanine wkrapla sie w tem¬ peraturze 10° do zawiesiny pylu cynkowego w wo¬ dzie. Mieszanine reakcyjna miesza sie dalej w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, nastepnie 5 ** minut ogrzewa na lazni wodnej, po czym filtruje i odsaczony pyl cynkowy przemywa woda. Przesacz oziebia sie, alkalizuje 3n roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje chloroformem. Roztwór chlo¬ roformowy suszy sie nad siarczanem sodowym saczy 2o i zateza w prózni. Pozostalosc krysitalizuje przy ozie¬ bieniu. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny eteru naftowego i eteru produkt topnieje w temperaturze 83 — 84°. 25 Przyklady.9-metoksy-ll-amino-l, 2, 3, 11,12, 12a-heksahydro/4H, 6H/pirydo [2,1-c] [1,4] benzo- diazepina 1*9 g pylu cynkowego zawiesza sie w 8 ml wody. 1,8 g 9-metoksy-ll-nitrozo-l, 2, 3, 11, 12, 12a-hek- 80 sahydro/4H, 6H/pirydo {2,1-c] [1,4] benzodiazepiny rozpuszcza sie w 5 ml kwasu octowego i 5 ml wody.Roztwór wkrapla sie w temperaturze 10° do zawie¬ siny pylu cynkowego w wodzie, mieszanine reak¬ cyjna miesza sie dalej w ciagu 1 godziny, naste- SB pnie 5 minut ogrzewa na lazni parowej — po czym mieszanine saczy sie i pyl cynkowy przemywa na filtrze woda. Przesacz oziebia sie, alkalizuje 3n roz¬ tworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje chloro¬ formem. Roztwór chloroformowy suszy sie nad siar- 0 czanem sodowym, saczy i zateza w prózni. Pozosta¬ losc krystalizuje przy roztarciu z mieszanina eteru naftowego i eteru. Po przekrystalizowaniu z miesza¬ niny eteru naftowego i eteru produkt topnieje w temperaturze 98°." 45 Przyklad VI. 8-chloro-ll^amino-1, 2, 3, 11, 12, 12a-heksahydro/4H, 6H/pirydo [2,1-c] [1,4] benzodia- zepina 50 76 g pylu cynkowego zawiesza sie w 30 ml wody. 5,3 g 3-chloro-ll-nitrozo-l, 2, 3, 11, 12, 12a-heksa- hydro (4H, 6H) pirydo [2,1-c] [1,4] benzodiazepiny rozpuszcza sie w 40 ml 50 % kwasu octowego. Otrzy¬ many roztwór wkrapla sie w temperaturze poko- 55 jowej do zawiesiny, mieszanine dalej miesza 1 V« godziny w tej samej temperaturze, po czym ogrzewa 5 minut na lazni parowej, przesacza i pozostaly na filtrze pyl cynkowy przemywa woda. Przesacz oziebia sie alkalizuje 2n wodorotlenkiem sodowym 6o i ekstrahuje chloroformem. Roztwór chloroformu suszy sie nad siarczanem sodowym, saczy i zateza w prózni. Pozostalosc krystalizuje przy roztarciu z mieszanina eteru naftowego i eteru. Po przekry¬ stalizowaniu z pentanu produkt topnieje w tem- 65 peraturze 115^116°.53644 PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 2. Sposób wytwarzania nowych Nn-podstawionych

2. pochodnych pirydobenzodiazepin o Wzorze ogól- 5 nym 1, w którym R i Ri niezaleznie od siebie oznaczaja wodór, atom chlorowca, grupe trój-

3. fluorometylowa, nizsza grupe alkilowa lub niz¬ sza grupe alkoksylowa lub R i Ra razem ozna¬ czac moga grupe metylenodwuoksylowa, zna- 10

4. mienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R i Ri maja wyzej podane znaczenie 8 redukuje sie srodkiem redukujacym i otrzymany produkt ewentualnie przeprowadza w sól ad¬ dycyjna z kwasem. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek redukujacy stosuje sie pyl cynkowy i rozcienczony kwas octowy. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek redukujacy stosuje sie cyne i kwas mi¬ neralny. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek redukujacy stosuje sie wiórki zelazne i rozcienczony kwas mineralny. NfL -0T K1 2 wzor 1 wzór 4 NO f^y-cy\, ¥ -¦* wzor 2 wzor 5 NH„ 10 I 1 wzor 3 wzór 6 Zaklady Kartograficzne C/487, YII-67, 270 PL