PL53537B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 03.XII.1963 Stany Zjedno¬ czone, Ameryki Opublikowano: 10.VIII.1967 53537 KI. 12 q, 14/04 MKP tt-W*g | UKID CZK illMA Urzedu Pilatowego Mr -ei fr ?¦— II. — _„ ¦l LM-ine) Twórca wynalazku: Everett Maynard Schultz Wlasciciel patentu: Merck & Co., Inc., Rahway (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania kwasów [4-(2-metylenoacylo)-fenoksy] octowych Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania kwa¬ sów [4-(2-metylenio;acylo)-fenoksy]-octowych o wzo¬ rze 1, w którym R oznacza wodór, nizszy alkil np. metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, pentyl, heksyl itp., nizszy alkil podstawiony atomami chlorowca np. nizszy alkil podstawiony grupa trójfluorometylowa taki jak 2,2,2-trójfluoroetyl, 2,2,2-trójfluoroizopropyl itp. cykloalkil o 3—6 ato¬ mach wegla np. cyklopropyl, cyklopentyl, cyklo- heksyl itp. rodnik o wzorze 3 lub rodnik o wzo¬ rze 4, w których X1 oznacza wodór, chlorowiec, nizszy alkil, grupe trójfluorometylowa, nizsza gru¬ pe alkoksylowa lub karboksylowa, a n = l; R1 oznacza wodór lub nizszy alkil np. metyl, etyl, izopropyl, butyl, pentyl itp., X oznacza wodór, chlorowiec, nizszy alkil, grupe trójfluorometylowa lub nizsza alkoksylowa, przy czym podstawione przy sasiednich atomach wegla pierscienia benze¬ nowego dwa rodniki X moga tworzyc lancuch 1,3-butadienylenowy (—CH=CH—CH=CH—); m oznacza liczbe calkowita 1—4 a n = 1. Zwiazki te wytwarza sie droga utleniania zwiazków o wzorze 2, w którym R, R1, X, m i n maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza alkenyl, alkinyl, karbinol, formyl, dwualkoksymetyl, grupe 1,2-dwuhydroksy- etylowa lub inna grupe funkcyjna podatna na utlenianie do grupy karboksylowej.Tak wiec Z oznaczac moze rodnik winylowy np. o wzorze 5 lub rodnik etynylowy o wzorze —C=C—R2, w których R2 oznacza wodór lub jed- nowartosciowy rodnik weglowodorowy i taki jak nizszy alkil np. metyl, etyl, propyl, izopropyl, amyl itp., aryl np. fenyl, p-tolil, naftyl itp., lub aralkil np. benzyl, fenyloetyl, fenylopropyl, naf- 5 tylometyl itp.; karbinol (—CH2OH), formyl (—CHO), dwualkoksymetyl (—CH(0-alkil)2), me- tylokarbonyl (—COCH3), lub 1,2-dwuhydroksyetyl (—CHOHCH2OH). Kwasy o wzorze 1 sa silnymi srodkami moczopednymi, powodujacymi wydale- 10 nie duzych ilosci elektrolitu z organizmu i jako takie maja zastosowanie w leczeniu stanów cho¬ robowych, wywolanych nadmiernym zatrzymywa¬ niem elektrolitów lub plynów w organizmie, na przyklad w leczeniu obrzeków na skutek niewy- 15 dolnosci serca.Korzystnymi zwiazkami otrzymywanymi sposo¬ bem wedlug wynalazku sa kwasy [4-(2-metyleno- acylo)-fenoksy]-octowe o wzorze 6, w którym R oznacza nizszy alkil np. etyl, izopropyl itp. lub 20 2,2,2-trójfluoroetyl, R1 oznacza wodór lub metyl, X oznacza wodór, chlorowiec np. chlor, brom itp., nizszy alkil np. metyl, przy czym dwa rodniki X moga tworzyc ewentualnie lancuch 1,3-butadieny¬ lenowy (—CH=CH—CH=CH—), a n oznacza licz- 25 be calkowita 1. Kwasy te wykazuja szczególnie duza aktywnosc moczopedna.Oczywistym jest, ze rodniki R, R1 i X w po¬ wyzszym wzorze nie powinny zawierac grup lat¬ wo utleniajacych sie, poniewaz obecnosc podatnej 30 na utlenianie reszty róznej od Z w zwiazkach 5353753537 o wzorze 2 powoduje uboczna reakcje hamujaca wytwarzanie zadanego kwasu fenoksyoctowego.Z tego wzgledu stosuje sie rodniki R, R1 i X obo¬ jetne w warunkach reakcji i nieulegajace zadnym przemianom chemicznym w tych warunkach.Jako utleniacz stosuje sie zasadniczo dowolny odpowiedni zwiazek. Odpowiednimi utleniaczami sa na przyklad nadmanganian potasu, trójtlenek chromu (kwas chromowy, bezwodnik chromowy), podbromin sodowy, kwas azotowy, nadtlenek wo¬ doru i uwodniony tlenek srebra. Dobór utleniacza zalezy o$_ rodzaju grupy, która ma byc utleniona, poniewaz *niektóre z tych grup utleniaja sie lat¬ wiejj^od innyehK N£.; przyklad, gdy Z w zwiazku ó wzorze i2 oznacza grupe o wzorze 7, korzystnym -utleniaczem jest podbromin sodowy w roztworze alkalicznym, podczas gdy trójtlenek chromu i nad¬ manganian potasu w roztworach kwasowych sto¬ suje sie korzystnie w przypadku grupy olefino- wej, acetylenowej, karbinolowej, 1,2-diolowej, al¬ dehydowej lub acetalowej.Reakcje prowadzi sie w dowolnym rozcienczal¬ niku, obojetnym wzgledem stosowanych reagen¬ tów. Szczególnie odpowiednimi rozpuszczalnikami sa chloroform, benzen, aceton i dioksan. Tempe¬ ratura reakcji zalezy w duzym stopniu od reak¬ tywnosci utlenianego zwiazku i od rodzaju utle¬ niacza. W przypadku reagentu podatnego na utle¬ nianie oraz stosunkowo silnego utleniacza, dobre wyniki uzyskuje sie w temperaturze okolo 0°C, podczas gdy w przypadku reagentu odpornego na utlenianie i slabszego utleniacza stosuje sie tem¬ perature do 70°C.Produkty wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku sa substancjami stalymi, które ewentualnie oczyszcza sie przez przekrystalizowanie z odpo¬ wiedniego rozpuszczalnika, przy czym odpowied¬ nimi rozpuszczalnikami sa tu benzen lub miesza¬ nina benzenu z innymi weglowodorami.Reagenty stosowane w procesie prowadzonym sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie wie¬ loma sposobami. Na przyklad reagent o wzorze 2, w którym Z oznacza grupe o wzorze 5, wytwarza sie przez poddanie 4-acylofenolu reakcji z for¬ maldehydem lub paraformaldehydem w obecnosci halogenowodorku drugorzedowej aminy, np. dwu- metyloaminy, odaminowanie wytworzonej aminy Mannicha — odpowiedniego 4-(2-dwumetyloami- norretyloacylo)-fenolu do odpowiedniego 4-(2-me- tylenoacylo)-fenolu i eteryfikowanie tego zwiazku halogenkiem alkenylu, np. allilu, do zadanego 4-(2-metylenoacylo)-alliloksybenzenu. Proces ten przebiega wedlug schematów 1 i 2, w których podstawniki R, R2, X i m maja znaczenie wyzej podane, R3 oznacza nizszy alkil, a A oznacza rod¬ nik organiczny lub nieorganiczny.Zastepujac halogenek allilu w ostatnim etapie procesu halogenkiem 2-propynvlu (R2-C—C-CH2- chlorowiec), otrzymuje sie odpowiedni eter ace¬ tylenowy. Poza tym stosuje sie ewentualnie inne odpowiednie podstawione chlorowcem olefiny i acetyleny w celu wytworzenia zadanych eterów olefinowych i ace+ylenowych.Zwiazki o wzorze 2, w którym Z oznacza grupe —CH2OH, wytwarza sie przez poddanie 4-acylo¬ fenolu reakcji z chlorowcohydryna alkilenu, na¬ stepnie przez reakcje wytworzonego odpowiednie¬ go 4-acylofenoksyalkanolu z formaldehydem lub paraformaldehydem oraz halogenowodorkiem dru- 5 gorzedowej aminy i odaminowanie otrzymanego 4^2-II-rzed. - aminometyloacylofenoksy) - alkanolu do odpowiedniego 2-[4-(2-metylenoacylo)-fenoksy]- alkanolu. Proces ten przebiega wedlug schematów 3 i 4, w których R, X, R3 i A maja znaczenie wy- 10 zej podane, a w oznacza liczbe calkowita 1 lub wyzsza. - ' W wyniku slabego utleniania [4-(2-metyleno- acylo)-fenoksy]-etanolu np. trójtlenkiem chromo¬ wym, otrzymuje sie aldehyd octowy o wzorze 2, 15 w którym Z oznacza grupe —CHO.Inny, szczególnie korzystny sposób przeprowa¬ dzania karbinolu w odpowiedni aldehyd, polega na poddaniu karbinolu reakcji z dwucykloheksy- lokarbodwumidem w srodowisku dwumetylosulfo- 20 tlenku w obecnosci kwasu fosforowego lub soli pirydyniowej (Pfitzner i Moffat, J.Am.Chem.Soc. 85, 1963, str. 3027).W celu wytworzenia 2-alkilidenowych homolo- gów powyzszych [4-(2-metylenoacylo)-fenoksy]- 25 alkanoli, na przyklad homologów 4-(2-etylideno- wych) i 4-(2-propylidenowych) stosuje sie odmien¬ ny proces polegajacy na tym, ze najpierw pod¬ daje sie reakcji odpowiedni halogenek acylu o roz¬ galezionym lancuchu, np. chlorek 2-etylobutyrylu, 30 bromek 2-propylobutyrylu itp., z eterem fenolo¬ wym, np. z anizolem, nastepnie odeteryfikowuje sie wytworzony eter 4-acylofenolowy do odpo¬ wiedniego fenolu, który poddaje sie reakcji z chlorowcohydryna alkilenu, otrzymujac odpo- 35 wiedni (4-acylofenoksy)-alkanol; z kolei alkanol ten chlorowcuje sie do [4-(2-chlorowcoacylo)-fe- noksy]-alkanolu, z którego droga odszczepienia chlorowcowodoru otrzymuje sie odpowiedni kwas [4-<2-alkilidenoacylo)-fenoksy] - alkanokarboksylo- 40 Iowy. Synteza ta z zastosowaniem anizolu i chlo- rohydryny etylenu przebiega wedlug schematu 5, w którym R, X i m maja znaczenie wyzej po¬ dane, R1 oznacza nizszy alkil, a X1 oznacza chlo¬ rowiec. 45 Zwiazki o wzorze 2, w których Z oznacza grupe o wzorze —CH(OR2)2, w którym R2 oznacza alkil, wytwarza sie przez poddanie 4-acylofenolu reak¬ cji z omega-chlorowcoacetalem, w wyniku której powstaje acetal o wzorze 8, w którym R, R2, X, min maja wyzej podane znaczenie. Acetal ten poddaje sie nastepnie reakcji z formaldehydem lub paraformaldehydem oraz addycyjna sola dru¬ gorzedowej aminy z kwasem, a otrzymana amine Mannicha odaminowuje sie do zadanego dwualki- loacetalu aldehydu kwasu [4-(2-metylenoacylo)- fenoksy]-octowego przez poddanie tej aminy reak¬ cji ze slaba zasada, na przyklad z kwasnym we¬ glanem sodowym. 60 Zwiazki o wzorze 2, w którym Z oznacza grupe o wzorze 7, wytwarza sie przez poddanie 4-(2- metylenoacylo)-fenolu reakcji z rretyloketonem orrega-chlorowcoalkilu wedlug schematu 6, w którym R, R1, X, m i n maja wyzej podane zna- 65 czenie. Stosowany jako zwiazek wyjsciowy 4r(3- 505 metyienoacylo)-fenol wytwarza sie wieloma spo¬ sobami.Jeden z tych sposobów polega na tym, ze w pozycji -2 lancucha zawierajacego grupe acylowa wprowadza sie grupe metylenowa w dwóch eta¬ pach, z których pierwszy polega na poddaniu 4-acylofenolu reakcji z formaldehydem i, addy¬ cyjna sola drugorzedowej aminy z kwasem. W ce¬ lu wytworzenia zadanego nienasyconego zwiazku acylowego, utworzona sól aminy Mannicha pod¬ daje sie reakcji ze slaba zasada np. z wodorotlen¬ kiem sodowym z ewentualnym zastosowaniem ogrzewania.! Zamiast przeprowadzac te sól bezposrednio w nienasycony zwiazek acylowy mozna ja najpierw poddac reakcji z halogenkiem lub siarczanem alki- lu, a nastepnie przeprowadzic otrzymana czwar¬ torzedowa sól amoniowa w nienasycony zwiazek acylowy, dzialajac na te sól wodnym roztworem slabej zasady, np. kwasnego weglanu sodowego.Stosowane jako zwiazki wyjsciowe przy wytwa¬ rzaniu 4-(2-metylenoacylo)-fenoli 4-acylofenole wytwarza sie przez poddanie eteru fenolowego reakcji z odpowiednim halogenkiem acylu i od- eteryfikowanie otrzymanego eteru fenolowego pod¬ stawionego grupa acylowa do odpowiedniego acy- lofenolu.Zwiazki 4-(2-metylenoacylo)-fenoksy-alkanodio- lowe-1,2 (np. 3-[4-(2-metylenoacylo)-fenoksy]-pro- panodiol-1-2, czyli zwiazki o wzorze 2, w którym Z oznacza grupe l^^dwuhydroksyalkilowa, np. 1,2-dwuhydroksyetylowa, wytwarza sie przez pod¬ danie omega-chlorowco-alkanodiolu-1,2 (np. a-mo- nochlorohydryny gliceryny) reakcji z 4-acylofeno- lem, nastepnie, przez reakcje wytworzonego ome- ga-(4-acylofenoksy)-alkanodialu-l,2, np. 3-(4-acy- lofenoksy)-propanodiolu-l,2 z formaldehydem lub paraformaldehydem i drugorzedowa amina, np. dwumetyloamina, a nastepnie odaminowanie otrzy¬ manej aminy Mannicha do zadanego 3-(2-metyle- noacylo)-fenoksypropanodiolu-l,2.W przypadku gdy rodnik 2-alkilidenowy w zwiazku o wzorze 2 nie jest rodnikiem metyleno¬ wym, na przyklad gdy R1 we wzorze 2 oznacza nizszy alkil, a grupa —CnH2n—HZ oznacza propa- nodiol-1,2, zwiazek ten wytwarza sie najkorzyst¬ niej metoda odszczepienia chlorowcowodoru, która polega na wstepnym chlorowcowaniu odpowied¬ niego 3-[4-(2-alkilo-podst.acylo)-fenoksy]-propano- diolu-1,2 do odpowiedniej 2-chlorowco-pochodnej -i odszczepienie chlorowcowodoru od tej pochod¬ nej.W wyniku reakcji powstaje 3-[4-{2-alkilideno- acylo)-fenoksy]-propanodiol-l,2. Stosowany jako zwiazek wyjsciowy w powyzszej syntezie 3-[4-(2- alkilo-podst.acylo)-fenoksy]-propanodiol-l,2 wy¬ twarza sie przez poddanie odpowiedniego halo¬ genku acylu podstawionego w pozycji 2 reakcji z eterem fenolowym, np. z anizolem, odeteryfiko- wanie wytworzonego eteru 4-(2-alkilo-podst.acy- lo)-fenolowego do odpowiedniego fenolu i podda¬ nie reakcji otrzymanego 4-(2-alkilo-podst.acyk))" fenolu z a-monochlorohydryna gliceryny.Ponizsze przyklady objasniaja sposób wytwa¬ rzania kwasów [4-(2-metylenoacylo)-fenoksy]-octo- 6 wyeh oraz stosowanych zwiazków wyjsciowych, nie ograniczajac zakresu wynalazku. Wszystkie inne zwiazki o wzorze 1 mozna wytwarzac przy zastosowaniu odpowiednich zwiazków wyjscio- 5 wych zamiast zwiazków stosowanych w przykla¬ dach.Przyklad I. Wytwarzanie kwasu [3-chloro- 4-(2-metylenobutyrylo)-fenoksy]-octowego.A. Do 3-litrowej kolby czteroszyjnej wyposazo- 10 nej w mieszadlo mechaniczne, chlodnice zwrotna, termometr i dwa wfcraplacze z podzialka, wpro¬ wadza sie 200 ml (2 mole) lON wodorotlenku so¬ dowego, 400 ml metanolu i 257 g (2 mole) m-chlo- rofenolu. Po uruchomieniu mieszadla umieszcza 15 sie kolbe w lazni parowej i ustala tak, by utrzy¬ mac lekkie orosienie podczas reakcji. Wyjsciowa temperatura reakcji wynosi 55°—60°C, koncowa 75°—80°C.Do jednego wkraplacza wprowadza sie 652 ml 20 (880 g — 6,&8 mola) siarczanu metylu, a do dru<- giego 500 ml (5 moli) lON wodorotlenku sodowego i oba te roztwory wprowadza sie równoczesnie do mieszaniny reakcyjnej zwracajac uwage, by mieszanina ta pozostawala alkaliczna podczas 25 reakcji. Wprowadzanie to trwa 2,5 godziny.Nastepnie mieszanine reakcyjna pozostawia sie pod chlodnica zwrotna, a po uplywie godziny ochladza sie mieszanine i wlewa do 2 litrów zim¬ nej wody. Górna warstwe organiczna oddziela sie 30 w rozdzielaczu, a faze wodna ekstrahuje sie trzy¬ krotnie 400 ml porcjami eteru. Polaczone fazy su¬ szy sie nastepnie nad bezwodnym siarczanem so¬ dowym.Po oddestylowaniu eteru i frakcjonowaniu po- 35 zostalosci pod obnizonym cisnieniem z zastoso¬ waniem aparatu destylacyjnego z kolumna 76,2 cm, otrzymuje sie 263 g (92%) — 281 g (99%) 3-chloroanizolu z frakcji o temperaturze wrzenia 65°—67°C /7—8 mm, (78°^80°C/ 15 mm; 81°— 40 83°C (18—20 mm).B. Do wysuszonej w piecu i zestawionej na go¬ raco 2-litrowej kolby z tworzywa sztucznego wy¬ posazonej w mieszadlo mechaniczne, termometr, chlodnice zwrotna z rurka napelniona chlorkiem wapnia oraz kolbe Erlenmeyera polaczona prze¬ wodem Goocha, po przepuszczeniu suchego azotu, wprowadza sie 750 ml uprzednio wysuszonego przez noc nad bezwodnym chlorkiem glinowym eteru naftowego („Benzin" o temperaturze wrze¬ nia 30°—60°C), po czym dodaje sie 213,0 g (1,5 mo¬ la) m-chloroanizolu i 191,8 g (1,8 mola) chlorku butyrylu i uruchamia sie mieszadlo. W kolbie Erlenmeyera umieszcza sie 200 g (1,5 mola) bez¬ wodnego chlorku glinowego, który stopniowo do¬ daje sie do mieszaniny reakcyjnej w ciagu 30 mi¬ nut.Zabarwienie mieszaniny reakcyjnej zmienia sie stopniowo z bladozóltego w ciemnopomaraftczowe, 60 a w koncu zaczyna sie wydzielac czerwony olej.Po zakonczeniu dodawania chlorku, kontynuuje sie mieszanie w ciagu dalszych 2 godzin. Podczas calego przebiegu reakcji zachodzi szybkie wydzie¬ lanie sie chlorowodoru, a temperatura nie prze- « kracza 30°C.53537 8 Górna warstwe eterowa dekantuje sie i usuwa, a dolna lepka warstwe wlewa sie do mieszaniny 1 kg pokruszonego lodu z 450 ml stezonego kwa¬ su solnego. Po roztopieniu sie lodu, oddziela sie olej od fazy wodnej i faze te ekstrahuje sie 3X500 ml eteru. Polaczone ekstrakty plucze sie 150 ml 5-procentowego kwasu solnego, nastepnie 2X150 ml wody i wreszcie suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym. Po oddestylowaniu eteru i przefrakcjonowaniu pozostalosci pod obnizonym cisnieniem w destylatorze z kolumna 76,2 cm i zebraniu frakcji wrzacej w temperaturze 100°— 110°C/0,1 mm (122°—138°C/1,5—2,9 mm), otrzymuje sie 208 g (94%) mieszaniny 3-chloro-4-butyrylo- anizolu i 2-butyrylo-5-chloroanizolu w mniej wie¬ cej równym stosunku. Rozdzielanie tych zwiaz¬ ków jest trudne w tym etapie, lecz ze wzgledu na latwosc rozdzielania odpowiednich fenoli, mie¬ szanine te stosuje sie w etapie nastepnym.C. Do 2-litrowej kolby z etapu B wprowadza sie 1500 ml wysuszonego przez noc nad bezwod¬ nym chlorkiem glinowym n-heptanu i 298,6 g (1,4 mola) mieszaniny 3-chloro-4-butyryloanizolu z 2-butyrylo-5-chloroanizolem wytworzonej w etapie B i uruchamia sie mieszadlo. W ciagu 15 minut dodaje sie 373,4 g (2,8 mola) chlorku gli¬ nowego, przy czym temperatura wzrasta z 20°C do 55°C.W ciagu 3 godzin ogrzewa sie kolbe w lazni parowej pod chlodnica zwrotna, przy czym w cia¬ gu tego okresu zachodzi szybkie wydzielanie sie chlorowodoru i wyosabnianie lepkiej, brunatnej szklistej substancji, a mieszanie staje sie utrud¬ nione lub nawet niemozliwe. Nastepnie ochladza sie mieszanine reakcyjna do temperatury pokojo¬ wej i dekantuje górna warstwe heptanowa, a osad wprowadza sie do mieszaniny 1 kg pokruszonego lodu i 600 ml stezonego kwasu solnego. (Aby na¬ stapil rozklad kompleksu glinowego potrzebne jest dlugie mieszanie i zgarnianie).Mieszanine zawierajaca zólta stala substancje ekstrahuje sie 3X500 ml eteru, a polaczone eks¬ trakty plucze sie 2X250 ml wody i suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym. Po oddestylo¬ waniu eteru i przefrakcjonowaniu pozostalosci otrzymuje sie 2,-hydroksy-4,-chlorofoutyrofenon w pierwszej frakcji wrzacej w temperaturze 145°C/ 0,03 mm (155°C/0,2 mm) oraz 138 g czystego i szybko zestalajacego sie przy ochlodzeniu 2'- chloro^-hydroksybutyrofenonu w drugiej frakcji wrzacej w temperaturze 160°^178°C/0,03 mm (155°—175°C/0,2 mm). Po przekrystalizowaniu tej substancji z okolo 2 litrów cykloheksanu otrzy¬ muje sie bialy krystaliczny 2,-chloro-4,-hydroksy- butyrofenon o temperaturze topnienia 82,5—84°C, która nie ulega wiekszej zmianie po drugiej kry¬ stalizacji.D. Do 250 ml okraglodennej kolby wprowadza sie 73,2 g (0,368 mola) ^'-chloro^-hydroksybuty- rofenonu, 14,4 g (0,467 mola) paraformaldehydu, 40 g (0,475 mola) chlorowodorku dwumetyloaminy, 70 ml bezwodnego alkoholu etylowego i 1,5 ml stezonego kwasu solnego i roztwór ten ogrzewa sie w ciagu 3 godzin w warunkach bezwodnych pod chlodnica zwrotna, po czym usuwa sie alko¬ hol w prózni. Pozostaly olej wstrzasa sie z 120 ml wody i 100 ml eteru, przy czym produkt wyósab- nia sie z fazy wodnej pod odstaniu. Po przekry¬ stalizowaniu z wody, otrzymuje sie 3-chloro-4- 5 (2-dwumetyloaminometylobutyrylo)-fenol o tem¬ peraturze topnienia 89°—92°C.E. Sól Mannicha z etapu D rozpuszcza sie w 120 m,l wodnego nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodowego, pozostawia sie roztwór na 24 10 godziny iw temperaturze pokojowej, zakwasza ste¬ zonym kwasem solnym i ekstrahuje eterem. Po wysuszeniu eteru nad siarczanem sodowym i prze¬ destylowaniu osadu, otrzymuje sie 16 g 3-chloro- 4-(i2-metylenobutyrylo)-fenolu o temperaturze 15 wrzenia 173°C/0,04 mm i temperaturze topnienia 47°^19°C.F. W 50 ml bezwodnego alkoholu rozpuszcza sie 0,92 g (0,04 mola) sodu i roztwór ten w ciagu 2,5 godziny wkrapla sie, mieszajac, do wrzacego 20 roztworu 8,4 g (0,04 mola) 3-chloro-4-(2-metyle- nobutyrylo)-fenolu i 6,05 g (0,05 mola) bromku allilu w 20 ml bezwodnego etanolu, przy czym mieszanina pozostaje obojetna. Po dalszym pólgo¬ dzinnym ogrzewaniu, zakwasza sie mieszanine 25 kilkoma kroplami kwasu octowego. Stracony bro¬ mek sodowy usuwa sie, a rozpuszczalniki odparo¬ wuje w temperaturze 80°—90°C. Po rozpuszczeniu osadu w eterze, wyplukaniu eterowego roztworu 1-procentowym roztworem wodorotlenku sodowe- 30 go, 2-procentowym kwasem octowym i woda, wy¬ suszeniu nad siarczanem sodowym, a nastepnie odparowaniu eteru i przedestylowaniu osadu, z frakcji wrzacej w temperaturze 115°—116°C/ 0,2 mm otrzymuje sie 4,3 g bezbarwnego oleistego 35 3-chloro-4-(2-metylenobutyrylo)-alliloksybenzenu.G. W mieszaninie 200 ml chloroformu i 200 ml kwasu octowego rozpuszcza sie 11,5 g (0,05 mola) 3-chloro-4-(2-metylenobutyrylo)-alliloksybenzenu, mieszanine te ogrzewa sie do 40°C i powoli, mie- 40 szajac, dodaje sie roztwór 20 g tlenku chromo¬ wego w mieszaninie 40 ml wody i 200 ml kwasu octowego, przy czym wyosabnia sie czarna stala substancja. Po zakonczeniu dodawania tego roz¬ tworu, kiedy temperatura reakcji zaczyna spadac, 45 ogrzewa sie mieszanine w ciagu 20 minut w ka¬ pieli wodnej w temperaturze 50°C. Nastepnie usu¬ wa sie rozpuszczalniki pod obnizonym cisnieniem 15 mm w temperaturze 30°—35°C. Czarny lepki osad rozciencza sie woda i zakwasza rozcienczo- 50 nym kwasem solnym, po czym ekstrahuje sie mieszanine eterem i plucze sie ekstrakt rozcien¬ czonym kwasem solnym do calkowitej czystosci i woda do zobojetnienia. Roztwór eterowy ekstra¬ huje sie 250 ml (w kilku porcjach) 10-procento- 55 wego roztworu kwasnego weglanu sodowego, a ekstrakt zakwasza sie kwasem solnym. Po od¬ saczeniu, wysuszeniu osadu i przekrystalizowaniu go z mieszaniny benzenu z cykloheksanem w sto¬ sunku 5:7, otrzymuje sie czysty kwas [3-chloro-4- 60 (2-metylenobutyrylo)-fenoksy]-octowy o tempera¬ turze topnienia 109—ill°C.Przyklad II. Wytwarzanie kwasu [2,3-dwu- chloro-4-(2-metylenobutyrylo)-fenoksy]-octowego.A. Do 5-litrowej okraglodennej kolby cztero- 65 szyjnej, wyposazonej w mieszadlo, chlodnice9 zwrotna i dwa wkraplacze wprowadza sie 400 ml 2,3-dwuchlorofenolu i 245 ml (2,46 mola) lON wo¬ dorotlenku sodowego, przy czym temperatura wzrasta do 55°C. Mieszanine te ogrzewa sie do temperatury 80°—85°C w lazni parowej, po czym w jednym wkraplaczu umieszcza sie 615 ml (6,15 moli) lON wodorotlenku sodowego, a w dru¬ gim 816 ml (1090 g — 8,6 moli) siarczanu metylu i oba zwiazki wkrapla sie równoczesnie w ciagu 3,5 godziny mieszajac zawartosc kolby. Ogrzewa¬ nie i mieszanie kontynuuje sie nastepnie w ciagu 1 godziny, po czym ochladza sie mieszanine i do¬ daje 600 ml wody. Nastepnie odsacza sie zestalony olej i rozpuszcza sie go w 500 ml eteru. Przesacz ekstrahuje sie 400 ml eteru, laczy sie oba eterowe roztwory i suszy sie je nad bezwodnym siarcza¬ nem sodowym. Po odparowaniu eteru i wysusze¬ niu osadu w eksykatorze prózniowym nad pie¬ ciotlenkiem fosforu, otrzymuje sie 428 g (98%) 2,3-dwuchloroanizolu o temperaturze topnienia 32°—33°C.B. W kolbie czteroszyjnej, wyposazonej w mie¬ szadlo mechaniczne, termometr, chlodnice zwrot¬ na z rurka z chlorkiem wapnia oraz polaczona przewodem Goocha kolbe Erlenmeyera zawiera¬ jaca 160 g (1,2 mola) bezwodnego chlorku glino¬ wego, wprowadza sie 128 g (1,2 mola) chlorku bu- tyrylu 197,7 g (1,11 mola) 2,3-dwuchloroanizolu wytworzonego w etapie A i 400 ml dwusiarczku wegla. Ochladzajac mieszanine reakcyjna w ka¬ pieli lodowej, dodaje sie niewielkimi porcjami chlorek glinowy, mieszajac calosc w takim tem¬ pie, by temperatura mieszaniny nie przekroczyla 20°—25CC. Nastepnie usuwa sie kapiel lodowa, a mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, przez nastepne 45 minut w kapieli wodnej w temperaturze 55°C i wreszcie pozostawia sie ja na noc w temperaturze pokojo¬ wej.Po dodaniu 400 ml n-heptanu i 160 g (1,2 mola) chlorku glinowego ustawia sie chlodnice na de¬ stylacje i mieszajac zawartosc kolby, ogrzewa sie ja w kapieli wodnej ogrzewanej przy pomocy lazni parowej, przy czym oddestylowuje dwusiar¬ czek wegla. Nastepnie dodaje sie dalsze 400 ml n-heptanu, chlodnice ustawia sie na orosienie i mieszajac zawartosc kolby, ogrzewa sie ja w kapieli o temperaturze 80°C w ciagu 3 godzin, po czym ochladza sie mieszanine, dekantuie sie heptan, a pozostalosc hydrolizuje sie ]rzez po¬ wolne dodawanie roztworu 120 ml stezonego kwa¬ su solnego w 1500 ml wody. Wyosobniony bru¬ natny osad odsysa sie, plucze dokladnie woda i rozpuszcza w eterze. Roztwór eterowy ekstra¬ huje sie dwukrotnie ogólem 2 litrami 5-procen- towego wodorotlenku sodowego, po czym miesza sie ekstrakt z weglem odbarwiajacym („Norite") w ilosci okolo 10 g i przesacza przez warstwe zie¬ mi okrzemkowej („Supercel"). Po zakwaszeniu od¬ sacza sie jasnobrazowy osad, plucze sie go woda i suszy w ciagu 3 godzin w temperaturze 100°C.Wysuszona substancje rozpuszcza sie w 1 litrze goracego benzenu, a substancje nierozpuszczalna usuwa sie przez odsaczenie. Po ochlodzeniu wy¬ dziela sie lekkp zabarwiona stala substancja, któ- 10 ra rozpuszcza sie w 750 ml goracego benzenu.Roztwór ten pozostawia sie do ochlodzenia do temperatury pokojowej, a nastepnie ochladza sie go w chlodni do temperatury 10°C. Po odsaczeniu 5 203 g (85%) produktu o temperaturze topnienia 109—110,5°C rozpuszcza sie go w 1500 ml gora¬ cego benzenu, dodaje sie wegiel odbarwiajacy („Norite") i odsacza. Po ochlodzeniu otrzymuje sie 180 g (75%) bialego stalego 2,,3,-dwuchloro-4'- 10 hydroksybutyrofenonu o temperaturze topnienia 109°—110°C.C. Mieszanine 46,62 g (0,2 mola) 2',3,-dwuchloro- 4,-hydroksybutyrofenonu, 12,01 g (0,4 mola) pa- raformaldehydu, 32,62 g (0,4 mola) chlorowodorku 15 dwumetyloaminy, 1 ml stezonego kwasu solnego i 46 ml bezwodnego etanolu ogrzewa sie w tem¬ peraturze wrzenia w ciagu 3 godzin, chroniac ja przed wilgocia.Po odstaniu w temperaturze pokojowej w ciagu 20 nocy, zateza sie roztwór reakcyjny pod obnizo¬ nym cisnieniem do lepkiego oleju, który miarecz¬ kuje sie 150 ml wody i odsacza w celu usuniecia bialego stalego wyjsciowego fenolu (odzyskanych 29%). Po ekstrahowaniu wodnego przesaczu ete- 25 rem i odparowaniu go pod obnizonym cisnieniem do stanu suchego, otrzymuje sie 62,3 g bialego stalego Chlorowodorku 2,3-dwuchloro-4-(2-(dwu- metyloaminometylo)-butyrylo]-fenolu o tempera¬ turze topnienia 130°—150°C. 30 Po dwukrotnym przekrystalizowaniu z bezwod¬ nego etanolu otrzymuje sie 27,3 g (59%) produktu o temperaturze topnienia 156°—159°C.D. W 25 ml wody rozpuszcza sie 1 g (0,00306 mo¬ la) chlorowodorku 2,3-dwuchloro-4-[2-i(dwumety- 35 loaminometylo)-butyrylo]-fenolu i alkalizuje sie ten roztwór dodajac don nasycony roztwór kwas¬ nego weglanu sodowego. Nastepnie ogrzewa sie bezbarwny roztwór w lazni parowej w tempera¬ turze 80°—90°C w ciagu 30 minut, po czym ochla- 40 dza sie go i zakwasza wobec czerwieni Kongo przez dodanie 6N kwasu solnego. Uzyskany pól¬ staly produkt ekstrahuje sie eterem, a polaczone ekstrakty suszy sie nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po odparowaniu eteru pod obnizo- 45 nym cisnieniem, otrzymuje sie 0,65 g (87%) 2,3- dwuchloro-4-!(i2-mletylenabutyrylo)-fenolu o tem¬ peraturze topnienia 82°—84°C.Po dwukrotnym przekrystalizowaniu z heksanu, otrzymuje sie biale brylki produktu o tempera- 50 turze topnienia 84°—85°C.E. Postepujac jak w przykladzie I F; przepro¬ wadza sie 2,3-dwuchloro-4-(2-metylenobutyrylo)- fenol w 2,3-dwuchloro-4-(2-metylenobutyrylo)-al- liloksybenzen. 55 F. Postepujac jak w przykladzie I G, przepro¬ wadza sie 2,3-dwuchloro-4-(2-metylenobutyrylo)- alliloksybenzen w kwas [2,3-dwuchloro-4-(2-mety- lenobutyrylo)-fenoksy]-octowy o temperaturze top¬ nienia 121°—122°C. 60 Przyklad III. Wytwarzanie kwasu [3-chloro- 4-(2-metylenobutyrylo)-fenoksy]-octowego.A. Do 1-litrowej okraglodennej kolby cztero¬ szyjnej, wyposazonej w mieszadlo, termometr i chlodnice chlodzona woda z rurka z chlorkiem 65 wapnia, wprowadza sie 375 ml bezwodnego alko-53537 11 holu etylowego i 23 g .{1 gramoatom) metalicznego sodu. Po zakonczeniu reakcji dodaje sie 199 g (1 mol) 2,-chloro-4,-hydroksybutyrofenonu wytwo¬ rzonego jak w przykladzie I A-C, a nastepnie 125 g (1 mol) bromohydryny etylenu. W ciagu 6 godzin ogrzewa sie mieszanine w temperaturze wrzenia na lazni parowej, po czym odsacza sie ja, a alkohol etylowy usuwa sie w prózni. Osad rozpuszcza sie w 500 ml eteru, plucze kilkoma porcjami 5-procentowego wodorotlenku sodowego oraz woda i suszy sie nad siarczanem sodowym.Po odparowaniu eteru i oddestylowaniu produktu, otrzymuje sie 89 g (37%) 2,-chloro-4,-(2-hydroksy- etoksy)-buty,rofenonu o temperaturze wrzenia 155°—156°C/0,0i2 mm.B. Do 50 ml okraglodennej kolby wprowadza sie 24,3 g (0,10 mola) 2,-chloro-4,-(2-hydroksyeto- kisy)-butyrofenonu, 3,5 g (0,117 mola) paraformal- dehydu, 8,9 g (0,106 mola) chlorowodorku dwume- tyloaminy i 1 ml kwasu octowego lodowatego.Przez 2,5 godziny ogrzewa sie mieszanine reak¬ cyjna w lazni parowej, po czym dodaje sie 500 ml wody i ekstrahuje 3X200 ml eteru w celu usu¬ niecia zwiazku wyjsciowego. Faze wodna alkali- zuje sie 5-procentowym wodorotlenkiem sodowym i ekstrahuje 400 ml eteru w kilku porcjach. Po wysuszeniu frakcji eterowej nad siarczanem so¬ dowym i odparowaniu w prózni, otrzymuje sie 2,5 g 2-[3-chloro-4-(2^metylenobutyrylo)-fenoksy]- etanolu, który destyluje w temperaturze 180°C/ 0,5 mm, C. W 150 ml benzenu rozpuszcza sie 20,32 g (0,08 mola) 2-{3-chloro-4-(2-metylenobutyrylo)-fe- npksy]-etanolu i dodaje sie 25 ml kwasu octo¬ wego, a nastepnie powoli, mieszajac calosc w tem¬ peraturze 0°C, dodaje sie roztwór 10,8 g (0,108 mo¬ la) bezwodnika chromowego w kwasie octowym.Mieszanine te miesza sie w ciagu 0,5 godziny w temperaturze 25°C, a przez dalsze 2 godziny w temperaturze 70°C, po czym ochladza sie ja, rozciencza woda i ekstrahuje eterem. Warstwe eterowa ekstrahuje sie roztworem kwasnego we¬ glanu sodowego, a uzyskany ekstrakt pluczle sie eterem i zakwasza kwasem solnym. Po odsacze¬ niu wyosobnionej stalej substancji i przekrystali- zowaniu jej z benzenu, otrzymuje sie kwas [3- chloro-4-(2-metylenobutyrylo)-fenoksy]-octowy o temperaturze topnienia 109°—111°C.Przyklad IV. Wytwarzanie kwasu [3-chloro- -4-(2-metylenobutyrylo)-fenoksy]-octowego.A. W 150 ml czystego benzenu rozpuszcza sie 20,3 g (0,08 mola) 2-[3-chloro-4-(2-metylenobuty- rylo)-fenoksy]-etanolu wytworzonego jak w przy¬ kladzie II-B, dodaje sie 25 ml kwasu octowego i ochladza sie mieszanine do temperatury 0°C.Nastepnie dodaje sie powoli, mieszajac zawartosc naczynia w temperaturze 0°C, roztwór 5,4 g (0,054 mola) bezwodnika chromowego w kwasie octowym i miesza sie calosc przez pól godziny w tempera¬ turze «0°C, a przez dalsze 0,5—1 godziny w tem¬ peraturze 25°—30PC. - * Po uplywie tego czasu rozciencza sie mieszanine woda i oddziela sie warstwe benzenowa, a faze wodna ekstrahuje sie. eterem, po czym polaczone ekstrakty eterowy z benzenowym plucze sie wo- 12 dorotlenkiem sodowym do uwolnienia od kwasu, a nastepnie woda do zobojetnienia i odparowuje sie rozpuszczalniki. Osad wstrzasa sie przez 3 go¬ dziny z 30-procentowym roztworem kwasnego 5 siarczynu sodowego, po czym ekstrahuje sie mie¬ szanine eterem w celu usuniecia substancji nie zawierajacych grupy aldehydowej, dodaje sie no¬ wa porcje eteru i wstrzasajac zakwasza sie stop¬ niowo kwasem solnym. 1() Uwolniony z kompleksu aldehyd rozpuszcza sie w eterze, a po wyosobnieniu warstwy eterowej, wysuszeniu jej nad siarczanem sodowym i odpa¬ rowaniu eteru, otrzymuje sie aldehyd [3-chloro- 4-(2-metylenobutyrylo)-fenoksy]-octowy. 15 Aldehyd ten mozna równiez wytworzyc w na¬ stepujacy sposób. W nadmiarze dwumetylosulfo- tlenku rozpuszcza sie 25,4 g (0,1 mola) 2-{3-chlo- ro-4-(2-metylenobutyrylo)-fenoksy]-etanolu i do¬ daje sie 61,9 g (0,3 mola) dwucykloheksylokarbo- 20 dwuimidu i 4,9 g (0,05 mola) kwasu fosforowego.Mieszanine te miesza sie w temperaturze 20°— 25°C do momentu, kiedy ilosc stracanego dwu- cykloheksylomocznika przestanie wzrastas. Nad¬ miar imidu rozklada sie przez dodanie 5,4 ml wo- 25 dy P° czym przez odsaczenie usuwa sie osad i plucze sie go na filtrze duza iloscia wody mie¬ szajaca sie z przesaczem. Pozostala na filtrze stala substancje plucze sie eterem, po czym przenosi sie przesacz wodnoeterowy do rozdzielacza i po 30 dodaniu eteru wstrzasa sie mieszanine. Po roz¬ dzieleniu warstw, aldehyd [3-chloro-4-(2-metyle- nobutyrylo)-fenoksy]-octowy wyosabnia sie z eks¬ traktu eterowego jak wyzej.B. W 150 ml benzenu rozpuszcza sie 20 g (0,08 35 mola) aldehydu [3-chloro-4-(2-metylenobutyrylo)- fenoksy]-octowego, po czym dodaje sie 25 ml kwa¬ su octowego, a nastepnie, mieszajac calosc w tem¬ peraturze 0°C, roztwór 5,4 g (0,054 mola) bezwod¬ nika chromowego w kwasie octowym. Mieszanine 40 te miesza sie przez pól godziny w temperaturze 25°—30°C, a przez dalsza godzine w temperaturze 65°—70°C.Nastepnie ochladza sie mieszanine, rozciencza woda i ekstrahuje eterem. Warstwe eterowa eks- 45 trahuje sie roztworem kwasnego weglanu sodo¬ wego, po czym plucze sie ekstrakt eterem i za¬ kwasza kwasem solnym. Po odsaczeniu i przekry- stalizowaniu osadu z benzenu, otrzymuje sie kwas [3-chloro-4-(2-metylenobutyrylo)-fenoksy]-octowy 50 o c temperaturze topnienia 109°—111°C.Przyklad V. Wytwarzanie kwasu [3-chloro- 4-(2-metylenobutyrylo)-fenoksy]-octowego.A. Do 250 ml okraglodennej kolby trój szyjne} wyposazonej w mieszadlo, termometr i chlodzona 55 woda chlodnice z rurka z chlorkiem wapnia, wprowadza sie 150 ml bezwodnego alkoholu ety¬ lowego i 11,5 g (0,5 gramoatomu) metalicznego so¬ du. Po zakonczeniu reakcji dodaje sie 99,5 g (0,5 mola) 3-chloro-4-butyrylofenolu wytworzonego jak 60 w przykladzie I-C oraz 98,5 g (0,5 mola) bromo- acetalu i przez 4 godziny ogrzewa sie mieszanine W autoklawie w temperaturze 155°C.-Nastepnie ochladza sie mieszanine reakcyjna, odsacza sie utworzony bromek sodowy i odparo- 65 wuje alkohol w prózni. Pozostalosc wprowadza53537 13 sie do 400 ml wody i ekstrahuje 300 ml eteru. Po wysuszeniu fazy eterowej nad siarczanem sodo¬ wym, odparowaniu eteru i przedestylowaniu pro¬ duktu, otrzymuje sie 130 g dwuetyloacetalu alde¬ hydu (3-chloro-4-butyrylofenoksy)-octowego o o temperaturze wrzenia 178°—184°C/0,08 mm.B. Do 100 ml okraglodennej kolby wprowadza sie 31,5 g (0,10 mola) dwuetyloacetalu aldehydu 3-chloro-4-butyrylofenoksy)-octowego, 4 g (0,133 mola) paraformaldehydu, 10 g (0,17 mola) chlo¬ rowodorku dwumetyloaminy, 30 ml bezwodnego alkoholu etylowego i 0,4 ml stezonego kwasu sol¬ nego.Mieszanine te ogrzewa sie w temperaturze wrzenia przez 20 godzin, w ciagu których cztero¬ krotnie dodaje sie po 1 g paraformaldehydu, po czym dodaje sie 200 ml wody i ekstrahuje sie roztwór 2X100 ml eteru. Faze wodna alkalizuje sie kwasnym weglanem sodowym, ogrzewa w laz¬ ni parowej w ciagu 15 minut i ekstrahuje 3X100 ml eteru. Po wysuszeniu roztworu eterowego nad siarczanem sodowym, odparowaniu w prózni i przedestylowaniu produktu, otrzymuje sie 2,5 g (7,7%) dwuetyloacetalu aldehydu [3-chloro-4-(2- metylenobutyrylo)-fenoksy]-octowego o tempera¬ turze wrzenia 185°C/0,3 mm.C. W 20 ml acetonu rozpuszcza sie 0,02 mola powyzszego acetalu i do roztworu tego dodaje sie w ciagu 2 godzin, mieszajac w temperaturze 0°C, 8 g (0,08 mola) trójtlenku chromu w 30 ml wody i 5,6 ml stezonego kwasu siarkowego. Po uplywie dalszych 30 minut wlewa sie mieszanine reakcyj- . na do wody i ekstrahuje sie ja eterem, a ekstrakt ten ekstrahuje sie z kolei roztworem kwasnego weglanu sodowego.Nastepnie plucze sie ekstrakt eterem i zakwa¬ sza kwasem solnym. Po wysuszeniu oddzielonego osadu i przekrystalizowaniu go z benzenu, otrzy¬ muje sie kwas [3-chloro-4-(2-metylenobutyrylo)- fenoksy]-octowy o temperaturze topnienia 109°— 111°C.Przyklad VI. Wytwarzanie kwasu [3-chloro- 4-(2-metylenobutyrylo)-fenoksy]-octowego.A. W 30 ml acetonu rozpuszcza sie 11 g (0,12 mola) chloroacetonu, dodaje sie 0,5 g jodku po¬ tasu i mieszanine te pozostawia sie na 16 godzin w ciemnym miejscu.W 300 ml okraglodennej kolbie trój szyjnej, wy¬ posazonej w mieszadlo mechaniczne, wkraplacz i chlodnice zwrotna z rurka suszaca, wprowadza sie 16,8 g (0,08 mola) 3-ehloro-4-(2-metylenobuty- rylo)-fenolu wytworzonego jak w przykladzie I A-E, 40 ml acetonu oraz 11 g (0,08 mola) bez¬ wodnego weglanu potasowego. Zawartosc kolby miesza sie, ogrzewa w temperaturze wrzenia i w ciagu 1 godziny wkrapla sie roztwór chloroace- tonu. Po uplywie dalszej godziny przerywa sie ogrzewanie, a mieszanie kontynuuje' sie w ciagu 16 godzin. Nastepnie odsacza sie mieszanine, prze¬ sacz odparowuje sie do suchosci, a osad rozpusz¬ cza sie w eterze. Ekstrakt eterowy plucze sie wo¬ da, a nastepnie 2-procentowym wodnym roztwo¬ rem wodorotlenku sodowego i wreszcie suszy sie go nad bezwodnym siarczanem sodowym. 14 Po odparowaniu eteru, frakcjonowanym prze¬ destylowaniu pozostalosci pod obnizonym cisnie¬ niem i ponownym przedestylowaniu produktu o temperaturze wrzenia 140°—145°C/0,2 mm, otrzy- 5 muje sie 3 g (14%) [3-chloro-4-(2-metylenobuty- rylo)-fenoksy]-acetonu o temperaturze wrzenia 138°—140°C/0,1 mm.B. Do roztworu 42 g (1,05 mola) wodorotlenku sodowego w 200 ml wody w temperaturze 0°C io dodaje sie 15 ml bromu, uzyskany roztwór pod- brominu sodowego ogrzewa sie do temperatury 30°C, po czym, mieszajac, w ciagu 30 minut w temperaturze 30°—40°C dodaje sie 14,7 g (0,067 mola) [3-chloro-4-(2-metylenobutyrylo)-fenoksy]- 15 acetonu w 150 ml dioksanu. Mieszanie kontynuuje sie w ciagu 15 minut, a nastepnie usuwa sie nad¬ miar podbrominu przez dodania kwasnego siar¬ czynu sodowego. Uzyskana mieszanine zobojetnia sie kwasem solnym, a bromoform i dioksan usu- 20 wa sie w temperaturze 30°—40°C pod obnizonym cisnieniem. Po zakwaszeniu osadu i przekrystali¬ zowaniu go z benzenu, otrzymuje sie kwas [3- chloro-4-(2-metylenobutyrylo)-fenoksy]-octowy o temperaturze topnienia 109°—111°C. 25 Przyklad VII. Wytwarzanie kwasu [3-chlo- ro-4-(2-metylenobutyrylo)-fenoksy]-octowego.A. W 200 ml bezwodnego etanolu rozpuszcza sie 7,9 g sodu i uzyskany roztwór etanolami so¬ dowego wkrapla sie przez pól godziny, mieszajac, do roztworu 64,2 g (0,3 mola) 2,-chloro-4,-hydro- ksybutyrofenonu w i200 ml bezwodnego etanolu.Mieszanine te ogrzewa sie do wrzenia, po czym, mieszajac ja, wkrapla sie 32,34 g (0,33 mola) nochlorohydryny gliceryny, przy czym zachodzi gwaltowna reakcja i wydziela sie chlorek sodu.Po zakonczeniu wkraplania, miesza sie calosc i ogrzewa w temperaturze wrzenia przez dalsza godzine, po czym oddestylowuje sie alkohol, do¬ daje wody w celu rozpuszczenia straconego chlorku sodowego, a oleisty produkt ekstrahuje sie eterem. Po wyplukaniu warstwy eterowej wo¬ da, wysuszeniu jej nad 'siarczanem sodowym, od¬ parowaniu eteru i przedestylowaniu pozostalosci pod obnizonym cisnieniem, otrzymuje sie 3-(3- -chloro-4-butyrylofenoksy)-propanodiol-l,2.B. Do 40 ml bezwodnego etanolu znajdujacego sie w kolbie z chroniaca przed wilgocia rurka z chlorkiem wapnia, dodaje sie 27,2 g (0,1 mola) 50 3-(3-chloro-4-butyrylofenoksy)-propanódiolu-l,2,3 g (0,1 mola) paraformaldehydu i 8,1 g (0,1 mola) chlorowodorku dwumetyloaminy, po czym miesza sie cSlosc i ogrzewa w ciagu 6,5 godzin. Nastepnie ochladza sie mieszanine i dodaje 250 ml bezwod- 55 nego eteru, przy czym wydziela sie biala stala substancja. Substancje te, po odsaczeniu, rozpusz¬ cza sie w wodzie, uzyskany roztwór alkalizuje sie * 10-procentowym roztworem kwasnego weglanu sodowego i przez 1$ minut ogrzewa sie w tempe- 60 raturze 80°—90°C. Nastepnie ochladza sie roztwór, zakwasza kwasem solnym i ekstrahuje eterem.Po wysuszeniu ekstraktu, odparowaniu go i prze¬ destylowaniu pozostalosci pod obnizonym cisnie¬ niem, otrzymuje sie 3-[3-chloro-4-(2-metylenobu- 65 tyrylo)-fenoksy]-propanodiol-l,2. 3553537 15 C. W 150 ml acetonu rozpuszcza sie 14,2 g (0,05 mola) 3-[3-chloro-4-(2-metylenobutyrylo)-fenoksy]- propanodiolu-1,2, po czym mieszajac w ciagu 2 go¬ dzin w temperaturze — 10°C, dodaje sie 15 g (0,15 mola) trójtlenku chromu w 180 ml wody oraz 18 ml stezonego kwasu siarkowego. Po dalszych 30 minutach mieszania wlewa sie mieszanine do 500 ml wody i odsacza. Osad rozpuszcza sie w rozcienczonym roztworze kwasnego weglanu so¬ dowego, uzyskany roztwór ekstrahuje sie eterem i zakwasza. Po przekrystalizowaniu osadu z mie¬ szaniny benzenu z cykloheksanem, otrzymuje sie kwas [3-chloro-4-(2-metylenobutyrylo)-fenoksy octowy o temperaturze topnienia 109°—111°C.Przyklad VIII. Wytwarzanie kwasu [2,3- dwuchloro-4-(2-etylidenobutyrylo)-fenoksy]-octo- wego.A. Do mieszaniny 53,11 g (0,3 mola wytworzo¬ nego jak w przykladzie II-A 2,3-dwuchloroanizo- lu, 350 ml dwusiarczku wegla i 80,77 g (0,6 mola) chlorku 2-etylobutyrylu dodaje sie w ciagu 5 mi¬ nut mieszajac w warunkach bezwodnych 40 g (0,3 mola) sproszkowanego chlorku glinowego.Mieszanine te miesza sie w ciagu 6 godzin w tem¬ peraturze pokojowej, a nastepnie pozostawia sie ja w tej temperaturze na noc. Uzyskana miesza¬ nine reakcyjna ogrzewa sie mieszajac w kapieli wodnej w temperaturze 55°C do momentu, gdy przestaje sie wydzielac chlorowodór (okolo 1,5 go¬ dziny), po czym ochladza sie ja do temperatury pokojowej i dodaje sie w warunkach bezwodnych w ciagu 5 minut, mieszajac, 40 g (0,3 mola) sprosz¬ kowanego chlorku glinowego.Dwusiarczek wegla oddestylowuje sie, dodaje równa objetosc suchego heptanu i mieszajac ogrzewa sie mieszanine w ciagu 3 godzin w lazni parowej. Po ochlodzeniu do temperatury pokojo¬ wej, dekantuje sie heptan, a pozostalosc o kon¬ systencji gumy dodaje sie do mieszaniny 450 g lodu z 45 ml stezonego kwasu solnego. Uzyskany olej ekstrahuje sie eterem i suszy nad bezwod¬ nym siarczanem sodowym, a eter usuwa sie pod obnizonym cisnieniem.Otrzymana pólstala pozostalosc wprowadza sie do nadmiaru 5-procentowego wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i przez jedna godzine ogrzewa sie roztwór w temperaturze wrzenia, a nastepnie ochladza i ekstrahuje eterem w celu usuniecia nierozpuszczalnego oleju. Po zakwasze¬ niu czystego wodnego roztworu stezonym kwasem solnym i przedestylowaniu pozostalego oleju, otrzymuje sie 34,45 g (44%) cieklego 2-etylo-2'3'- dwuchloro-4,-hydroksybutyrofenonu o temperatu¬ rze wrzenia 140°—142°C przy cisnieniu 0,5 mm. 15 20 25 30 35 50 55 16 Po trzykrotnym przekrystalizowaniu z heksanu, otrzymuje sie 2-etylo-2,,3,-dwuchloro-4,-hydroksy- butyrofenon w postaci bialych igielek o tempe¬ raturze topnienia 85—86°C.B. Postepujac jak w przykladzie VII-A, lecz za¬ stepujac 2,-chloro-4,-hydroksybutyrofenon równo- molowa iloscia 2-etylo-2,,3,-dwuchloro-4,-hydro- ksybutyrofenonu, otrzymuje sie 3-{2,3-dwuchloro- 4-(2-etylidenobutyrylo)-fenoksy]-propanodiol-l,2.C. W czterochlorku wegla rozpuszcza sie 33,5 g (0,1 mola) produktu z etapu B i do roztworu tego wkrapla sie 16 g (0,1 mola) bromu z predkoscia odbarwiania sie bromu, po czym wstrzasa sie mieszanine reakcyjna z rozcienczonym roztworem kwasnego siarczynu sodowego. Po oddzieleniu warstwy organicznej i odparowaniu jej do sucho¬ sci pod obnizonym cisnieniem, otrzymuje sie 3-[2, 3-dwuchloro-4-(2-bromo-2-etylobutyrylo)-fenoksy]- propanodiol-1,2.D. W 100 ml dwumetyloformamidu rozpuszcza sie 20,7 g (0,05 mola) produktu z etapu C i do¬ daje 14 g (0,15 mola) bromku litowego. Mieszani¬ ne te ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w tempera¬ turze 80°—90°C, a nastepnie ochladza i miesza z 1 litrem wody. Po przekrystalizowaniu osadu z benzenu otrzymuje sie czysty 3-[2,3-dwuchloro- -4-(2-etylidenobutyrylo)-fenoksy-propanodiol-l,2.E. Postepujac jak w przykladzie VII-C, lecz zastepujac 3-[3-chloro-4-(2Hmetylenobutyrylo)-fe- noksy]-propanodiol-l,2 równomolowa iloscia 3-[2,3- -dwuchloro-4-(2-etylidenobutyrylo)-fenoksy]propa- nodiolu-1,2 otrzymuje sie kwas [2,3-dwuchloro-4- -(2-etylidenobutyrylo)-fenoksy]-octowy o tempera¬ turze topnienia 124,5°—125,5°C.Opisanym w powyzszych przykladach sposo¬ bem, zastepujac podane reagenty innymi odpo¬ wiednimi zwiazkami, wytwarza sie wszystkie kwasy fenoksyoctowe, objete zakresem wynalaz¬ ku. Na przyklad 4-acylofenole i 4-acylonaftole, stosowane jako zwiazki posrednie, wytwarza sie dobierajac odpowiedni fenolowy lub naftolowy zwiazek wyjsciowy i przeprowadzajac ten zwiazek w odpowiedni eter fenolowy lub naftolowy jak w przykladzie I-A; eter ten podaje sie nastepnie reakcji z odpowiednim halogenkiem acylu otrzy¬ mujac zadana 4-acylo-pochodna jak w przykla¬ dzie I-B, po czym te pochodna odeteryfikowuje sie do odpowiedniego 4-acylofenolu lub 4-acylo- naftolu jak w przykladzie I-C.Zastepujac wytworzonym 4-acylofenolem lub 4-acylonaftolem odpowiednie zwiazki fenolowe z przykladów I-D i II-A i postepujac jak w przy¬ kladach I—V, wytwarza sie odpowiednie pochod¬ ne: winylowa, etynylowa, karbinolowa, formylo- Przy¬ klad Nr IX X XI XII XIII Reagent wzór 9 wzór 11 wzór 13 wzór 15 wzór 17 Produkt wzór 10 wzór 12 wzór 14 wzór 16 wzór 18 Sposób wytwarzania Przyklad (etapy) I A —G III A —C IV A —B VII A —C V A —C Temperatura topnienia 121—122°C 128—129°C 142—143°C 106—109°C 83,5—84,5°C17 wa, dwuoMaoik&yinetyliawa, metylokarbonylowa i 1,2-dwuhydroikisyetylowa, które nastepnie prze¬ prowadza sie w odpowiednie kwasy octowe.Ponizsza tabela ilustruje proces przeprowadza¬ nia róznych 4-iacylofenoli w odpowiednie kwa¬ sy [4-(2-nietylenoacylo)^fenoksy]-octowe. W kaz¬ dym przypadku, 4-acylofenole wytwarzano jak w przykladzie I A-C, a nastepnie przeprowadzano je w produkty koncowe, postepujac wedlug przy¬ kladów podanych w przedostatniej kolumnie tab¬ licy. PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania kwasów [4-(2-metyleno- acylo)-fenoksy]-octowych o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza wodór, nizszy alkil, nizszy alkil podstawiony atomami chlorowca, cy- kloalkil, cykloalkiloalkil, grupe o wzorze 3 lub grupe o wzorze 4, w których X1 oznacza wodór, chlorowiec, nizszy alkil, grupe trój- fluorometylowa, nizsza alkoksylowa lub kar¬ boksylowa, R1 oznacza wodór lub nizszy al¬ kil, X oznacza wodór, chlorowiec, nizszy al¬ kil, grupe trójfluorometylowa lub nizsza al¬ koksylowa, przy czym, podstawione przy sa¬ siednich atomach wegla pierscienia benzeno¬ wego, dwa rodniki X moga tworzyc lancuch 1,3-butadienylenowy, m oznacza liczbe cal¬ kowita 1—4, a n = 1, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze 2, w którym R, R1, X, m i n maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe winylowa, etynylowa, karbinolowa, for- mylowa, dwualkoksymetylowa, nizsza acylo- wa lub 1,2-dwuhydroksyetylowa, poddaje sie utlenianiu. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas [4-(2-metylenoacylo)-fenoksy]-octowy o wzorze 19, w którym R oznacza nizszy alkil, X oznacza chlorowiec, a n = 1, wytwarza sie przez utlenianie zwiazku o wzorze 20, w któ¬ rym R, X i n maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe winylowa, etynylowa, kar¬ binolowa, formylowa, dwualkoksymetylowa, karbonylometylowa lub 1,2-dwuhydroksyety¬ lowa. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas [4-(2-metylenoacylo)-fenoksy]-octowy o wzorze 21, w którym R oznacza nizszy alkil, X oznacza chlorowiec, a n = 1, wytwarza sie przez utlenianie zwiazku o wzorze 22, w któ¬ rym R, X i n maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe winylowa, etynylowa, kar¬ binolowa, formylowa, dwualkoksymetylowa, karbonylometylowa lub 1,2-dwuhydroksyety¬ lowa. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas [4-{2-metylenoacylo)-fenoksy]-octowy o wzorze 21, w którym R i X oznaczaja nizszy alkil, a n = 1, wytwarza sie przez utlenianie zwiazku o wzorze 22, w którym R, X i n maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe winylowa, etynylowa, karbinolowa, formylo¬ wa, dwualkoksymetylowa, karbonylometylowa lub 1,2-dwuhydroksyetylowa. 18 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas [4-(2-metyl£noacylo)-fenóksy]-octowy o wzorze 23, w którym R i R1 oznaczaja nizszy alkil, X oznacza chlorowiec, a n == 1, wytwa- 5 rza sie przez utlenianie .zwiazku o wzorze 24, w którym R, R1, X i n maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe winylowa, ety¬ nylowa, karbinolowa, formylowa, dwualkoksy¬ metylowa, karbonylometylowa lub 1,2-dwuhy- 10 droksyetylowa. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas [4-(2-metylenoacylo)-fenoksy]-octowy p wzorze 25, w którym R oznacza nizszy alkil, a n = 1, wytwarza sie przez utlenianie zwiaz- 15 ku o wzorze 26, w którym R i n maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe winylo¬ wa, etynylowa, karbinolowa, formylowa,. dwu alkoksymetylowa, karbonylometylowa lub 1,2- -dwuhydroksyetylowa. 20 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas [4-(2-metylenoacylo)-fenoksy]-octowy o wzorze 21, w którym R oznacza grupe trój- fluorometyloalkilowa, X oznacza nizszy alkil, a n = 1, wytwarza sie przez utlenianie zwiaz- 25 ku o wzorze 22, w którym R, X i n maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe winylowa, etynylowa, karbinilowa, formylo¬ wa, dwualkoksymetylowa, karbonylometylowa lub 1,2-dwuhydroksyetylowa. 30 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas [3-chloro-4-(2-metylenobutyrylo)-feno- ksy]-octowy wytwarza sie przez utlenianie 2-[3-chloro-4-(2-metylenobutyrylo)-fenoksy]- -etanolu. 35 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas [3-chloro-4-(2-metylenobutyrylo)-feno- ksy]-octowy wytwarza sie przez utlenianie 3-chloro-4-(2-metylenobutyrylo)-alliloksyben- zenu. 40 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas [2,3-dwuchloro-4-(2-metylenobutyrylo)- -fenoksy]-octowy wytwarza sie przez utlenia¬ nie 2,3-dwuchloro-4-(2-metylenobutyrylo)-al- liloksybenzenu. 45 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas [3-chloro-4-(2-metylenobutyrylo)-feno- ksy]-octowy wytwarza sie przez utlenianie aldehydu [3^chloro-4-(2-metylenobutyrylo)-fe- noksy]-octowego. 50 * . 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas [3-chloro-4-(2-metylenobutyrylo)-feno- ksy]^octowy ' wytwarza sie przez utlenianie dwuetyloacetalu aldehydu [3-chloro-4-(2-mety- 55 lenobutyrylo)-fenoksy]-octowego. 13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas [3-chloro-4-(2-metylenobutyrylo)-feno- ksy]-octowy wytwarza sie przez utlenianie [3-chloro-4-(2-metylenobutyrylo)-fenoksy]-ace- 60 tonu. 14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas [3-chloro-4-(2-metylenobutyrylo)-feno- ksy]-octowy wytwarza sie przez utlenianie 3-[3-chloro-4-(2-metylenobutyrylo)-fenoksy]- 65 -propanodiolu-1,2.53537 :i3 15. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas [2,3-dwuchloro-4-(2-etylidenobutyrylo)- -fenoksy]-octowy wytwarza sie przez utlenia¬ nie 3- [2,3-dwuchloro-4-(2-etylidenobutyrylo)- -fenoksy]-prapanodiolu-l,2. 16. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas [2,3-dwumetylo-4-(2-metylenobutyrylo)- -fenoksy]-octowy wytwarza sie przez utle- £0 nianie dwuetylodwuacetalu aldehydu [2,3- -dwumetylo-4-(2-metylenobutyrylo)-fenoksy]- -octowego. 17. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas [4-(2-metylenobutyrylo)-l-naftyloksy]- -octowy wytwarza sie przez utlenianie 3-[4-(2- -metylenobutyrylo)-naftyloksy]-propanodiolu- -1,2. CttfeirZ WZCfe Z W C-tC wzcfe 1 tf)m WZÓR. 3 WZÓH4 —G4f = C — fC o * x #~*J~ wzcte«KI. 12 q, 14/04 53537 MKP C 10 g O - e -clf3 wzcte 7 (*)** „ O tym yOH-4 CtU 4-U-lf -HA ^R-eH-C-^yi K-dlg-C^/ VW4 C4#zO 44l-Nx 3-HA lR-awLf yoH- —/ £ | \=/ i wb4ieo3 SCH^fiW 1 1 o Wm Ol% f i CHZ O Mm K^ C4fz «SC*£NAT 2.KI. 12 q, 14/04 53537 MKP C 10 g R-Clf2-C- / \-<-ci'z-CHi0*,~ SCHfiMAT 3 /R8 V o (*)¦* -^yo-a^-CH^ OH- NaWOj CH^OH- SC+4EMAT 4KI. 12 q,14/04 53537 MKP C 10 g fc-^lK?-*1 + R^CTH?-/^ F r? OCtK 2. o tyni R1 o Mm R-OMSH^yO-Cf^-CH^OH- Li Br? Br O W«i i eCHEMAT SKI. 12 q, 14/04 53537 MKP C 10 g HsCz-GH^-c^ Vcm- WZOte 3 o o o & *A^yc a^-ar^^? y-oif wzete 11 OH-3-C-C—<^ Y-O-Cll^-COlf Clfg; X3HL. "^ ^ O <* Wzd(? 13 o <*- ¦^^.Jh... ? WZCJR. 14KI. 12 q, 14/04 53537 MKP C 10 g wzde s O Mm O e-Z1 o Wm o « C-fc1 SC+^tMAT « o o 1 w ~0~' WZÓR WZCfe Olf : 15 o unu I' -le wsete 17 ¦HA.-©*-/V_^« " II \==/°-eH£CO|f CUz WZCte -19 o* W2*te

2.0KI. 12 q, 14/04 53537 MKP C 10 g R-C iliKA I W k wzór 21 o o * * C4fz wzde 22 W2cfe£5 o xx CH- i-Z iw « C«2. wzcte £5 L"--4 WZÓZ Z6 WZCfe. £4 WDA-l. Zam. 533/67. Naklad 290 egz. PL PL PL