PL53335B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 10.Y.1967 53335 KI. 12 o, 11 CZY ^LKIA Urzedu Patentowego Wspóltwórcy wynalazku: dr Alicja Swirska, prof. dr Halina Bojarska- Dahlig Wlasciciel patentu: Starogardzkie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa" Przedsiebiorstwo Panstwowe, Starogard-Gdanski (Polska) Sposób wytwarzania kwasu jopanowego (kwasu P-(2,4,6-trójjodo-3-aminofenylo)-a-etylopropionowego) Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia kwasu jopanowego o czystosci farmakopeal- nej. Kwas jopanowy czyli kwas p-(2,4,6-trójjodo-3- -aminofenylo)- stawionym na rysunku jest znanym srodkiem rentgenodiagnostycznym uzywanym w cholecysto¬ grafii.Znane sposoby wytwarzania kwasu jopanowego polegaja na jodowaniu kwasu p-(3-aminofenylo)- -a-etylopropionowego chlorkiem jodu. Wedlug opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ame¬ ryki nr 2.705.726 i brytyjskiego nr 655.096 jodo¬ wanie chlorkiem jodu prowadzi sie w srodowisku kwasu octowego, a wedlug opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2.895.988 i bry¬ tyjskiego nr 752.097, w srodowisku rozcienczonego kwasu solnego. Wydajnosc kwasu jopanowego jest nie wysoka. Otrzymany produkt jest zanie¬ czyszczony, a jego oczyszczenie do czystosci far- makopealnej jest skomplikowane. Na przyklad wedlug wymienionych opisów patentowych prze¬ prowadza sie go po krystalizacji z metanolu w sól morfolinowa, która sie wydziela i rozklada.Wynalazek polega na zastosowaniu do jodowa¬ nia kwasu |3-(3-aminofenylo)- chlorku pirydynojodu jako srodka jodujacego.Chlorek pirydynojodu na ogól nie jest stosowany jako srodek do jodowania, jedynie Larsen i wspól¬ pracownicy (J. Am. Chem. Soc. 78, 3210, 1956) stosowali go przy jodowaniu pochodnych kwasu 2 dwuaminobenzoesowego. Nieoczekiwanie stwier¬ dzono, ze chlorek pirydynojodu daje szczególnie dobre rezultaty przy jodowaniu kwasu P-(3-ami- nofenylo)- 5 kwas jopanowy z wydajnoscia 93—95% o tak wy¬ sokiej czystosci, ze do dalszego oczyszczenia w celu osiagniecia czystosci farmakopealnej wystar¬ cza przeprowadzenie kwasu w sól sodowa i uwol¬ nienie kwasu przez jej rozklad. io Wedlug wynalazku zawiesine chlorku pirydy¬ nojodu w rozcienczonym kwasie solnym miesza sie z roztworem kwasu |3-(3-aminofenylo)-a-ety- lopropionowego w bardzo rozcienczonym kwasie solnym i ogrzewa w ciagu kilku godzin do tem- 15 peratury okolo 80°, a po oziebieniu i usunieciu wolnego jodu w znany sposób, np. siarczynem, kwas jopanowy krystalizuje ze srodowiska reak¬ cji w trakcie jodowania. Tak otrzymany surowy kwas jest bardzo czysty, gdyz jego temperatura 20 topnienia wynosi 145—150°, a zawartosc jodu 64,5—65,0%, gdy zawartosc jodu teoretycznie wy¬ liczona wynosi 66,8%.W celu dalszego oczyszczania otrzymany pro¬ dukt rozpuszcza sie w roztworze wodnym wodo- 25 rotlenku sodowego w podwyzszonej temperatu¬ rze, a nastepnie oziebia w celu wykrystalizowania soli sodowej. Wydzielona sól sodowa rozpuszcza sie na goraco w mieszaninie acetonu z rozcien¬ czonym kwasem solnym, z której po oziebieniu 30 wytraca sie kwas jopanowy w stanie bardzo wy- 5333553335 3 sokiej czystosci. Ewentualnie w miare potrzeby mozna go jeszcze przekrystalizowac z mieszaniny acetonu z woda, zwlaszcza w stosunku 3:1, w której rozpuszczalnosc kwasu jopanowego znacz¬ nie zmienia sie z temperatura.Przyklad. Do zawiesiny 9,7 g chlorku piry¬ dynojodu w 40 ml 6n kwasu solnego ogrzanej do temperatury 80° dodano podgrzany roztwór 2 g kwasu P-(3-aminofenylo)-a-etylopropionowego w 60 ml 0,3n kwasu solnego. Utrzymywano w temperaturze 75—80° w ciagu 5 godzin. Nastep- W.%, oziebiono do temperatury 20°, dodano 2 ml % 3b09k roztworu "^Jfrosiarczynu sodowego i odsaczo¬ no surowy krystaliczny kwas jopanowy w ilosci 5,6 g, co stanowi wydajnosc 94,6%. Tak otrzy¬ many surowy kjvas jopanowy rozpuszczono w 20 ml wody z dodatkiem 2 ml 40°/o roztworu wo¬ dorotlenku sotfdwego ogrzanej do temperatu¬ ry 50°. Po oziebieniu i wykrystalizowaniu soli so¬ dowej, osad przesaczono przemywajac 5% roz¬ tworem chlorku sodowego.Mokra sól wprowadzono do 20 ml acetonu z dodatkiem 4 ml stezonego kwasu solnego, ogrza¬ no do rozpuszczenia, odbarwiono weglem aktyw¬ nym, a po odsaczeniu wegla aktywnego oziebiono.Otrzymano 3,7 g kwasu o czystosci farmakopeal- nej, co stanowi globalna wydajnosc 66%. Tempe¬ ratura topnienia tego kwasu wynosila 156—157°, a zawartosc jodu 66,2%. Otrzymany kwas w dal¬ szym ciagu przekrystalizowano przez rozpuszcze¬ nie w 15 ml mieszaniny acetonu z woda w sto- 15 20 25 30 sunku 3:1 i wykrystalizowano przez oziebienie.Otrzymano produkt o temperaturze topnienia jak wyzej, lecz lepiej odbarwiony. PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania kwasu jopanowego (kwa¬ su |3-(2,4,6-trójjodo-3-aminofenylo)-a-etylopro- pionowego) przez jodowanie kwasu |3-(3-ami- nofenylo)-a-etylopropionowego w srodowisku rozcienczonego kwasu solnego, znamienny tym, ze jako czynnik jodujacy stosuje sie chlorek pirydynojodu, a jodowanie prowadzi sie przez ogrzewanie do temperatury okolo 80° w ciagu kilku godzin, po czym usuwa sie w znany spo¬ sób wydzielony wolny jod, odsacza wykrysta¬ lizowany surowy kwas jopanowy ze srodowi¬ ska reakcji i ewentualnie poddaje oczyszcza¬ niu.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze surowy kwas jopanowy oczyszcza sie przez rozpuszczenie w roztworze wodnym wodoro¬ tlenku sodowego na goraco, krystalizacje soli sodowej przez oziebienie i rozlozenie wydzie¬ lonej soli rozcienczonym kwasem solnym w srodowisku acetonu.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas jopanowy przekrystalizowuje sie z mie¬ szaniny acetonu z woda, zwlaszcza w stosun¬ ku 3:1. CHrCH-COOH 3 aH, WDA-1. Zam. 425/67. Nakl. 310 egz. PL