PL52718B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 03.X.1963 Stany Zjednoczone Ameryki Opublikowano: 15.11.1967 52718 KI. 12 q, 14/04 MKP G-4^g ' UKD Twórca wynalazku: Edward Jethro Cragoe, Jr.Wlasciciel patentu: Merck & Co., Inc., Rahway (Stany Zjednoczone Ame¬ ryki) Sposób wytwarzania kwasów [4-(2-alkilidenoalkanokarfaonylo)- -fenoksyl-octowych Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania kwa¬ sów [4-(2-alkilidenoalkanokarbonylo)-fenoksy]-oc- towych o wlasciwosciach moczopednych, przy czym zwiazki te, jak wykazuja badania farmakologicz¬ ne, powoduja wydzielanie dwu- do pieciokrotnie i wiekszej ilosci elektrolitu od znanych srodków mo¬ czopednych. Dzieki temu zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku znajduja zastosowanie w leczeniu stanów chorobowych wyniklych wsku¬ tek nadmiernie wysokiego stezenia elektrolitu w 10 organizmie, badz tez wskutek nadmiernego zatrzy¬ mania plynu w organizmie, na przyklad do lecze¬ nia stanów obrzekowych wywolanych przewlekla niewydolnoscia krazenia.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 15 kwasów [4-(2-alkilidenokarbonylo)-fenoksy]-octo- wych o wzorze 1, w którym R oznacza wodór, niz¬ szy alkil, na przyklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, amyl itp., R1 oznacza wodór lub nizszy alkil, na przyklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, amyl # itp., X oznacza wodór, chlorowiec, na przyklad chlor, brom lub fluor, grupe nitrowa, trójfluorome- tylowa, nizszy alkil, na przyklad metyl, etyl, pro¬ pyl, izopropyl itp., nizsza grupe alkoksylowa, na przyklad metoksylowa czy propoksylowa, przy czym 25 polaczone rodniki X przy sasiednich atomach we¬ gla pierscienia benzenowego moga tworzyc dwu- wartosciowy rodnik weglowodorowy, na przyklad alkilen, alkenylen, alkadienylen, zawierajacy 3—4 atomów wegla, na przyklad trójmetylen (—CH2— 30 —CH2—CH2—), czterometylen (—CH2—CH2—CH2— —CH2—), 1,3-butadienylen (—CH=CH—CH=CH—) itp., m oznacza liczbe calkowita 1—4, a n oznacza liczbe calkowita 1.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 pole¬ ga na odchlorowcowaniu zwiazku o wzorze 2, w którym R, X, m i n maja znaczenie wyzej podane, a rodnik X1 oznacza chlorowiec, na przyklad chlor, brom, jod.Na ogól jako czynnik odchlorowcowujacy stosuje sie jakikolwiek reagent lub mieszanine reagentów powodujaca wyeliminowanie dwóch atomów chlo¬ rowca oznaczonych jako X1 we wzorze 2. Szczegól¬ nie odpowiednim reagentem jest jodek potasu; po¬ dobne wyniki uzyskuje sie jednak stosujac inny reagent bedacy zródlem jonów jodkowych w roz¬ tworze. Stosujac taki reagent, korzystnie jest pro¬ wadzic odchlorowcowywanie w obecnosci czynnika usuwajacego jod wytworzony podczas reakcji, ta¬ kiego jak na przyklad tiosiarczan sodowy, podfosfo- ran sodowy, podsiarczyn sodowy czy kwasny siar¬ czyn sodowy.Rodzaj rozpuszczalnika i temperatura reakcji nie sa szczególnie istotne dla przebiegu procesu. Na ogól, stosuje sie z dobrymi wynikami rozpuszczal¬ niki obojetne wobec czynnika odchlorowcowujace- go i kwasów fenoksyoctowych, a temperature re¬ guluje sie tak, aby uzyskac odpowiednia predkosc reakcji. Na ogól, reakcja przebiega najsprawniej w podwyzszonej temperaturze, przy czym korzystne 52 7183 52 718 4 jest zastosowanie ogrzewania zewnetrznego i pro¬ wadzenie procesu w temperaturze wrzenia roz¬ puszczalnika.W wyniku reakcji otrzymuje sie kwasy [4-(2- -dwualkilidenoalkanokarbonylo-fenoksy]-octowe w postaci stalych krysztalów, które mozna ewentual¬ nie oczyscic przez przekrystalizowanie ich z odpo¬ wiedniego rozpuszczalnika, na przyklad cztero¬ chlorku wegla, chlorku butylu lub metylocyklo- heksanu.Stosowane w tym procesie kwasy {4-[2-bromo- -2-(l-bromoalkilo)-alkanokarbonylo]-fenoksy}-octo- we o wzorze 2 wytwarza sie na drodze reakcji Frie- del Craftsa, polegajacej na reakcji halogenku 2- -chlorowco-2-(l-chlorowcoalkilo)-alkanokarbonylu z odpowiednim kwasem fenoksyoctowym.Reakcja przedstawiona jest na rysunku jako schemat 1, przy czym symbole R, R1, X, X1, m i n maja wyzej podane znaczenie.Stosowany w powyzszej reakcji jako zwiazek wyjsciowy halogenek 2-chlorowco-2-(l-chlorowco- alkilo)-alkanokarbonylu wytwarza sie droga dwu¬ stopniowej syntezy polegajacej na chlorowcowaniu odpowiednio do znaczenia R i R1 podstawionego kwasu akrylowego do pochodnej kwasu 2-chlorow- co-2-(l-chlorowcoalkilo)-alkanokarboksylowego, a nastepnie przeprowadzeniu tego kwasu w odpo¬ wiedni halogenek kwasowy, na przyklad droga re¬ akcji kwasu 2-chlorowco-2-(l-chlorówcoalkilo)-al- kanokarboksylowego z chlorkiem tionylu.Ta dwustopniowa synteza przebiega wedlug re¬ akcji przedstawionej na rysunku jako schemat 2, przy czym symbole R, R1 i X1 maja znaczenie wy¬ zej podane.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku kwasy fenoksyoctowe moga tworzyc sole addycyjne z za¬ sadami zawierajacymi nietoksyczny i farmaceu¬ tycznie dopuszczalny kation. Odpowiednimi zasa¬ dami sa na ogól wszystkie zasady tworzace sole ad¬ dycyjne z kwasem karboksylowym, których wlasci¬ wosci farmakologiczne nie powoduja niekorzyst¬ nych zmian fizjologicznych w organizmie, takie jak wodorotlenki, weglany itp. metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, amoniak, pierwszo-, drugo- i trzeciorzedowe aminy, takie jak monoalki- loaminy, dwualkiloaminy, trójalkiloaminy, hetero¬ cykliczne aminy, na przyklad piperydyna itp.Wytworzone z kwasami sole addycyjne sa funk¬ cjonalnymi równowaznikami odpowiednich kwa¬ sów fenoksyoctowych, przy czym dopóki te kwasy fenoksyoctowe maja zastosowanie terapeutyczne, dopóty róznorodnosc soli addycyjnych jest ograni¬ czona wylacznie warunkiem, aby zasady stosowane do wytwarzania tych soli byly nietoksyczne i fizjo¬ logicznie dopuszczalne.Nizej podane przyklady wyjasniaja blizej sposób wedlug wynalazku. Obejmuja one równiez sposób wytwarzania halogenków 2-chlorowco-2-(l-chlo- rowcoalkilo)-alkanokarbonylowych, stosowanych jako reagenty w procesie prowadzonym sposobem wedlug wynalazku.Przyklad I. Wytwarzanie kwasu {2,3-dwu- metylo-4-(2-metylenobutyrylo)-fenoksy}-octowego.A. Kwas 2-bromo-2-(bromometylo)-maslowy (Fa- vorski, Journal Praktische Chemie (23) t. 51, str. 541), ogrzewa sie z nieco wiecej niz jednym równo¬ waznikiem molowym chlorku tionylu do momentu 5 zakonczenia wydzielania sie chlorowodoru i dwu¬ tlenku siarki. Po frakcjonowanym oddestylowaniu pozostalosci pod obnizonym cisnieniem, otrzymuje sie chlorek 2-bromo-2-(bromometylo)-butyrylu.B. Do roztworu 79,5 g (0,3 mola) 'chlorku 2-bro- 10 mo-2-(bromometylo)-butyrylu w 240 ml dwusiarcz¬ ku wegla dodaje sie 43,2 g (0,24 mola) kwasu (2,3-dwumetylofenoksy)-octowego, po czym stosu¬ jac mieszanie mechaniczne dodaje sie niewielkimi porcjami chlorek glinowy w temperaturze 10°C. 15 Nastepnie miesza sie mieszanine w temperaturze okolo 25°C w ciagu 3 godzin i przez dekantacje usuwa sie dwusiarczek wegla. Pozostalosc dodaje sie do mieszaniny 1 kg lodu z 30 ml stezonego kwasu solnego. Otrzymany produkt wyosabnia sie 20 przez ekstrakcje eterem, roztwór eterowy ekstra¬ huje 5-procentowym roztworem kwasnego weglanu sodowego, ekstrakt ten wyosabnia sie i zakwasza kwasem solnym. Po przekrystalizowaniu wyosob¬ nionego osadu z mieszaniny heksanu z benzenem, 25 otrzymuje sie czysty kwas {-2,3-dwumetylo-4-(2-bro- mo-2-(bromometylo)-butyrylo)-fenoksy}-octowy o temperaturze topnienia 124,5° — 126,5°C.Dla C15H18Br204 wyliczono: 30 C — 42,68%, H —4,30%, Br —37,86% Stwierdzono: C — 43,00%, H — 4,53%, Br — 37,78% C. Do 100 ml okraglodennej kolby trójszyjnej, wyposazonej w mieszadlo mechaniczne i chlodnice 35 ochladzana woda, wprowadza sie zawiesine 12 g (0,072 mola) jodku potasowego w 50 ml bezwodne¬ go alkoholu. Zawiesine te ogrzewa sie w tempera¬ turze wrzenia mieszajac szybko, po czym dodaje sie 4,22 g (0,01 mola) kwasu (2,4-dwumetylo-4-(2-bro- 40 mo-2-bromometylobutyrylo)-fenoksy)-octowego. Na¬ stepnie ogrzewa sie mieszanine reakcyjna w tem¬ peraturze wrzenia w ciagu 20 minut, ochladza sie ja do temperatury pokojowej i wlewa do roztworu 10 g (0,04 mola) tiosiarczanu sodowego w 150 ml 45 wody. Uzyskany produkt ekstrahuje sie 2 X 100 ml eteru, suszy nad siarczanem magnezowym i odpa¬ rowuje w prózni do suchosci. Po miareczkowaniu osadu 5 ml zimnego chlorku n-butylu, otrzymuje sie 2,18 g (83%) kwasu (2,3-dwumetylo-4-(2-metyle- 50 nobutyrylo)-fenoksy)-octowego, który po przekry¬ stalizowaniu z czterochlorku wegla topi sie w tem¬ peraturze 83,5° — 84,5°C.Dla C15H1804 wyliczono: C —68,68%, H —6,92% 55 stwierdzono: C —68,94%, H —6,89% Inne kwasy (4-(alkilidenoalkanokarbonylo)-fe- noksy)-octowe wytwarza sie postepujac jak w przy¬ kladzie I, czyli prowadzac procesy wedlug schema- 60 tu 3, przy czym znaczenie podstawników R, R1, X, X1, X2 i X3 oraz temperatury topnienia otrzyma¬ nych kwasów zebrane sa w ponizszej tablicy.52 718 Tablica Przyklad II III IV V VI VII VIII IX R —C2Hs —C2H5 —C2H5 —C2H3 —CH—CH3 1 CH3 —CH—CH3 1 CH3 —C2H5 —C2H5 R1 H H CH3 H H H H H X Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl 1 X1 Br Br Br Br Cl Cl Br Br X2 H Cl Cl —CH=CH—CH=CH— Cl H Cl CH3 1 X3 Cl Cl Cl Cl Cl CH3 Cl Temperatura topnienia °C 109—111 121—122 124—125,6 106—109 139—140 122,5—123,5 89—91 113—114 PL PL PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania kwasów [4-(2-alkilideno- alkanokarbonylo)-fenoksy]-octowych o wzorze 1, w którym R oznacza wodór lub nizszy alkil, R1 oznacza wodór lub nizszy alkil, X oznacza wodór, chlorowiec, grupe nitrowa, trójfluoro- metylowa, nizszy alkil, nizsza grupe alkoksy- lowa, przy czym dwa rodniki X przy sasiednich atomach wegla pierscienia benzenowego moga tworzyc dwuwartosciowy rodnik weglowodoro¬ wy, na przyklad alkilen, alkenylen lub alka- dienylen o 3—4 atomach wegla, m oznacza liczbe calkowita 1—4, a n oznacza liczbe cal¬ kowita 1, znamienny tym, ze odchlorowcowuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R, R1, X, m i n maja znaczenie wyzej podane, a X1 oznacza chlorowiec, po czym otrzymany kwas przepro¬ wadza sie ewentualnie w sole addycyjne.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas fenoksyoctowy o wzorze 3, w którym R oznacza nizszy alkil, wytwarza sie przez od- chlorowcowanie zwiazku o wzorze 4, w którym R ma znaczenie wyzej podane, a X1 oznacza chlorowiec.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas fenoksyoctowy o wzorze 5. w którym R ma znaczenie jak w zastrzezeniu 2, wytwarza sie przez odchlorowcowanie zwiazku o wzo¬ rze 6, w którym R i X1 maja znaczenie jak w zastrzezeniu 2.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas fenoksyoctowy o wzorze 7, w którym R ma znaczenie jak w zastrzezeniu 2, wytwarza sie przez odchlorowcowanie zwiazku o wzorze 8, w którym R i X1 maja znaczenie jak w za¬ strzezeniach 2 i 3.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas fenoksyoctowy o wzorze 9, w którym R oznacza wodór lub nizszy alkil, wytwarza sie przez odchlorowcowanie zwiazku o wzorze 10, w którym R i X1 maja znaczenie jak w za¬ strzezeniach 2—4. 10 15 20 Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas fenoksyoctowy o wzorze 11, w którym R oznacza wodór lub nizszy alkil, wytwarza sie przez odchlorowcowanie zwiazku o wzorze 12. w którym R i X1 maja znaczenie jak w za¬ strzezeniach 2—5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas fenoksyoctowy o wzorze 13, w którym R oznacza wodór lub nizszy alkil, a X2 oznacza chlorowiec, wytwarza sie przez odchlorowco¬ wanie zwiazku o wzorze 14, w którym R i X1 maja znaczenie jak w zastrzezeniach 2—6, a X2 oznacza chlorowiec. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas fenoksyoctowy o wzorze 15, w którym R oznacza nizszy alkil, a X2 oznacza chlorowiec, wytwarza sie przez odchlorowcowanie zwiazku o wzorze 16, w którym R, X1 i X2 maja zna¬ czenie jak w zastrzezeniu 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym. ze kwas [2,3-dwumetylo-4-(2-metylenobutyrylo)- -fenoksy]-octowy wytwarza sie przez odchlo¬ rowcowanie kwasu {2,3-dwumetylo-4[2-bromo- 2-(bromoetylo)-butyrylo]-fenoksy}-octowego. 25 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze [3-chloro-4-(2-metylenobutyrylo)-fenoksy]-octo- wy wytwarza sie przez odchlorowcowanie kwa¬ su {3-chloro-4-[2-bromo-!2-(bromometylo)-buty- rylo]-fenoksy}-octowego. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas [2,3-dwuchloro-4-(2-metylenobutyrylo)- -fenoksy]-octowy wytwarza sie przez odchlo¬ rowcowanie kwasu {2,3-dwuchloro-4-[2-bromo- -2-(bromometylo)-butyrylo]-fenoksy}-octowego. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas [2,3-dwuchloro-4-(2-etylidenobutyrylo)-fe- noksy]-octowy wytwarza sie przez odchlorow¬ cowanie kwasu {2,3-dwuchloro-4-[2-bromo-2- -(1 -bromoetylo)-butyrylo]-fenoksy}-octowego. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas [4-(2-metylenobutyrylo)-l-naftyloksy]-oc¬ towy wytwarza sie przez odchlorowcowanie 30 35 40 11. 12. 13.52 718 7 kwasu {4-[2-bromo-(2-bromornetylo)-butyrylo]- 16. -1-naftyloksy)-octowego. 14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym. ze kwas [2,3-dwuchloro-4-(2-metylenoizowalery- lo)-fenoksy]-octowy wytwarza sie przez od- 5 chlorowcowanie kwasu {2,3-dwuchloro-4-[2- -chloro-(2-chlorometylo)-izowalerylo]-fenoksy}- 17. -octowego. 15. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas [3-chloro-4-(2-metylenoizowalerylo)-fe- 10 noksy]-octowy wytwarza sie przez odchlorow- cowanie kwasu {3-chloro-4-[2-chloro-(2-chloro- metylo)-izowalerylo]-fenoksy}-octowego. 8 Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas [2-chloro-3-metylo-4-(2-metylenobutyry- lo)-fenoksy]-octowy wytwarza sie przez od- chlorowcowanie kwasu {2-chloro-3-metylo-4- -[2-bromo-(2-bromometylo)-butyrylo]-fenoksy}-i -octowego. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas [2-metylo-3-chloro-4-(2-metylenobutyry- lo)-fenoksy]-octowy wytwarza sie przez od- chlorowcowanie kwasu {2-metylo-3-chloro-4- -[2-bromo-(2-bromometylo)-butyrylo]-fenoksy}- -octowego. w 1 i*im ii*Wcoif WZOfti /* X1 O f*j™ o R-C Cifcll^COlfc wzctez ft X1 r R-c—e-x + eu-f? '5™ o *»o W-n, R-c- xLh-r* o SCHEMAT X1 O *-%*°* + (x\ fR^-coi* I . CW-fc I CM-R i1 ,7 SCHEMATKI. 12 q, 14/04 52 718 MKP ClOg „» **¦ »** X"ó ***' eu^co* cll-ir SCHEMAT l .*•*** CM- I \=/ O-CIfj-COlf X1 O Cl Cl X ,U-// \N O-OH^COlf wzcte 6 CL Cl O-O^-OMl- CM^ wzdR 7 o- PL PL PL