PL52614B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 07.IX.1963 Niemiecka Repu¬ blika Federalna Opublikowano: 5.1.1967 52614 KI. 12 p, 1/01 MKP C 07 d s/A* UKD (BIBLIOTEKA! IU rzedu Pal Wlasciciel patentu: E. Merck Aktiengesellschaft, Darmstadt (Niemiecka Republika Federalna) Sposób wytwarzania nowego dwusiarczku bis-pirydylo-metylowego Stwierdzono, ze dwusiarczek bis-pirydylo-metylo- wy o wzorze 1 jak równiez jego sole addycyjne z kwasami i czwartorzedowe sole amoniowe wykazu¬ ja dzialanie przeciwbólowe, przeciwkonwulsyjne, i uspokajajace.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowego dwusiarczku bis-pirydylo-metylowego o wzorze 1 i jego soli addycyjnych z kwasami oraz jego czwartorzedowych soli amoniowych.Wedlug wynalazku dwusiarczek bis-[4-formylo- -3-hydroksy-2-metylopirydylo-(5)-metylowy] (dwu¬ siarczek pirydooksalilu) o wzorze 2, albo betaine kwasu dwusulfonowego o wzorze 3 poddaje sie re¬ akcji z formaldehydem.Zwiazek o wzorze 1 mozna takze otrzymac przez reakcje pochodnej 5-halogenometylo-2-metylopiry- dyny o wzorze 4, w którym X oznacza chlorowiec, przede wszystkim Cl lub Br, z nieorganicznym dwusiarczkiem.Zwiazek o wzorze 1 mozna równiez otrzymac przez utlenianie 5, 6, 7, 8-czterowodoro-5-hydrok- sy-4-merkaptometylo-l-metylo-6, 8-dwuoksa-izo- chinoliny o wzorze 5, ewentualnie wytworzonej in situ.Zwiazki o wzorze X mozna nastepnie w znany sposób przeprowadzic w odpowiednie sole addy¬ cyjne z kwasami albo w czwartorzedowe zwiazki amoniowe.Do reakcji ze zwiazkiem o wzorze 2 lub 3 mozna uzyc formaldehydu w postaci monomeru lub ewen- 10 15 20 25 30 tualnie w postaci polimeru, na przyklad trójoksy- metylenu albo paraformaldehydu. Reakcje prowa¬ dzi sie korzystnie w obecnosci wody i ewentual¬ nie obojetnego rozpuszczalnika, jak na przyklad czterowodorofuranu. Temperatury reakcji leza w granicach 10—100° C, przy czym najkorzystniejsza jest temperatura okolo 70° C. Celowym jest w cza¬ sie przebiegu reakcji stosowac mieszanie. Reakcja przebiega calkowicie na ogól w ciagu pól do jednej godziny. Szybkosc reakcji zalezy w poszczególnych przypadkach od wielkosci wsadu, temperatury re¬ akcji i szybkosci mieszania. Szczególnie korzystne jest ogrzewanie produktu wyjsciowego o wzorze 2 albo 3 z wodnym roztworem formaldehydu przez pewien czas w temperaturze okolo 70° C. Produkt koncowy wypada przy studzeniu mieszaniny reak¬ cyjnej i ewentualnym rozcienczeniu roztworu wo¬ da albo, jesli wychodzi sie ze zwiazku o wzorze 2 przy rozcienczaniu wodnym roztworem srodka al¬ kalicznego; jak kwasny weglan sodowy.Produkt wyjsciowy o wzorze 2 mozna na przy¬ klad wytworzyc przez utlenianie odpowiedniego dwusiarczku bis-pirydooksalilu za pomoca dwu¬ tlenku manganu, zas produkt wyjsciowy o wzorze 3 — na drodze reakcji zwiazku o wzorze 2 z kwasnym siarczynem sodowym.Jak juz wspomniano, zwiazek o wzorze 1 mozna takze otrzymac na drodze reakcji zwiazku o wzo¬ rze 4 z nieorganicznym dwusiarczkiem. Jako nie¬ organiczne dwusiarczki stosuje sie przede wszyst- 52614I 3 kim dwusiarczek amonowy albo dwusiarczki me¬ tali alkalicznych, zwlaszcza dwusiarczek sodowv.Korzystnie jest prowadzic reakcje w obecnosci or¬ ganicznego rozpuszczalnika," na przyklad nizszego alkoholu, jak metanolu, etanolu, izopropanolu albo w obecnosci eteru, jak czterowodorofuranu, diok¬ sanu albo dwumetyloformamidu. Reakcja przebie¬ ga na ogól w temperaturze 0—50° C. Czas reakcji zalezy w poszczególnych przypadkach od tempera¬ tury, nie przekracza jednak z reguly kilku godzin.Korzystnie dwusiarczek zawiesza sie w rozpusz¬ czalniku i do tej zawiesiny wkrapla sie roztwór zwiazku o wzorze 4.Mozna równiez, jak juz wspomniano, wytworzyc zwiazek o wzorze 1, gdy 5, 6, 7, 8-czterowodoro-5- -hydroksy-4-merkaptometylo-l-metylo-6, 8-dioksa- -izochinoline, ewentualnie wytworzona in situ, poddaje sie dzialaniu srodka utleniajacego. Jako srodki utleniajace przykladowo wymienia sie po¬ wietrze, tlen, sole zelazowe jak chlorek zelazowy, jod lub nadtlenek wodoru. Reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci obojetnego organicznego rozpuszczalnika, jak metanol, etanol, czterowodo- rofuran, dioksan albo aceton, lub równiez w mie¬ szaninie ich miedzy soba i/albo z woda. Miesza¬ nine reakcyjna mozna ewentualnie ogrzac na przy¬ klad do temperatury wrzenia zastosowanego roz¬ puszczalnika. Wyodrebnianie zwiazku merkaptano- wego nie jest konieczne. Mozna równiez na przy¬ klad zwiazek halogenowy o wzorze 4 traktowac kwasnym siarczkiem metalu alkalicznego albo siarkowodorem w obecnosci lugu metalu alkalicz¬ nego i na koniec przez mieszanine reakcyjna prze¬ puszczac powietrze albo tlen, albo dodawac jeden z wymienionych srodków utleniajacych.Zwiazki o wzorze 1 mozna nastepnie w znany sposób przeprowadzic w sole addycyjne z kwa¬ sami, których sole sa fizjologicznie tolerowane, na przyklad kwasy mineralne jak kwas solny, bromo- wodorowy, siarkowy, fosforowy albo kwasy sulfo¬ nowe jak aminosulfonowy, metanosulfonowy lub kwasy organiczne jak kwas bursztynowy, kwas maleinowy lub kwas fumarowy.Zwiazki o wzorze 1 mozna takze przeprowadzac w czwartorzedowe zwiazki amoniowe w znany sposób, na przyklad przez reakcje z halogenkami alkilowymi lub halogenkami aralkilowymi jak jo¬ dek metylu, bromek etylu albo jodek etylu, chlo¬ rek propylu, bromek propylu, lub jodek propylu, albo tez z siarczanami alkilowymi (dwualkilowy- mi) jak siarczan metylowy.Dwusiarczek bis-pirydylo-metylowy o wzorze 1 jest bardzo trwaly wobec kwasów. Zwiazek ten ulega rozkladowi dopiero w ostrych warunkach, na przyklad przez gotowanie ze stezonym kwasem solnym.Nowe zwiazki moga byc stosowane same albo w mieszaninie ze znanymi nosnikami srodków lecz¬ niczych stosowanymi w medycynie i weterynarii.Jako nosniki w gre wchodza takie substancje or¬ ganiczne lub nieorganiczne, które nadaja sie do stosowania pozajelitowego, dojelitowego i miejsco¬ wego i które nie reaguja z nowymi zwiazkami jak na przyklad woda, oleje roslinne, poliglikole ety¬ lenowe, zelatyna, cukier mleczny, skrobia, stea- 4 rynian magnezowy, talk, wazelina, cholesterol itd.Do pozajelitowego stosowania sluza przede wszyst¬ kim roztwory, zwlaszcza olejowe lub wodne, jak równiez zawiesiny, emulsje albo implantaty (sub- 5 stancja czynna osadzona na sproszkowanym nos¬ niku). Do uzytku dojelitowego mozna stosowac ta¬ bletki lub drazetki, mascie lub kremy do uzytku miejscowego, które ewentualnie sa sterylizowane, albo do których dodaje sie srodków konserwuja- 10 cych, stabilizujacych lub zwilzajacych albo soli wplywajacych na cisnienie osmotyczne lub sub¬ stancji buforowych. Mozna równiez przygotowy¬ wac lekarstwa z dwusiarczku bis-pirydylo-mety- lowego razem z innymi substancjami czynnymi, 15 Nowe zwiazki stosuje sie przewaznie w dozach 5—500 mg. Nowe substancje nadaja sie do lecze¬ nia zaburzen mózgowych. Stosuje sie je przy te¬ rapii witamina B6, wzglednie do usuniecia wega- tatywnej dystonii, jak równiez do usuniecia sta- 20 nów niepokoju i depresji.Przyklad I. 3 g dwusiarczku pirydooksalilu w 15 ml 35-procentowego roztworu formaldehydu ogrzewa sie w temperaturze 70° C w ciagu pól go¬ dziny. Po ostudzeniu roztwór rozciencza sie woda, 25 wytracony osad odsacza sie i przemywa woda.Wydajnosc: 3 g dwusiarczku bis-[5, 6, 7, 8-cztero- wodoro-5-hydroksy-l-metylo-6,8-dioksa-izochinoli- lo-(3)-metylowego]. Temperatura topnienia 155° C.Temperatura topnienia chlorowodorku 153° C. 30 Przyklad II. 6g betainy kwasu dwusulfo- nowego dwusiarczku pirydooksalilowego w 15 ml 40-procentowego roztworu formaldehydu ogrzewa sie w temperaturze 70° C, az do calkowitego roz¬ puszczenia sie. Po ostudzeniu mieszanina reakcyj- 35 na zadaje sie roztworem weglanu sodowego, osad odsacza sie i przemywa woda. Wydajnosc: 3,1 g dwusiarczku bis-[5, 6, 7, 8-czterowodoro-5-hy- droksy-l-metylo-6,8-dioksa-izochinolilo-(3)-metylo- wego]. Temperatura topnienia 154—155° C. 40 Przyklad III. Roztwór 2 g 5, 6, 7, 8-cztero- wodoro-4-chlorometylo-5-hydroksy-l-metylo-6, 8- -dioksa-izochinoliny w 15 ml absolutnego metano¬ lu wkrapla sie w temperaturze 10—15°C w ciagu 10 minut podczas mieszania i chlodzenia lodowata wo- 45 da zawiesiny 0,6 g dwusiarczku sodowego w 5 ml absolutnego etanolu. Po pólgodzinnym mieszaniu w temperaturze otoczenia, roztwór ogrzewa sie w ciagu 15 minut w temperaturze 40—50° C i na ko¬ niec wylewa do 80 ml wody. Osad stanowiacy 50 dwusiarczek bis-[5, 6, 7, 8-czterowodoro-5-hydrok- sy-l-metylo-6,8-dioksa-izochinolilo-{3)-metylowego] odsacza sie, przemywa woda i oczyszcza chromato¬ graficznie za pomoca obojetnego tlenku glinowe¬ go. Temperatura topnienia 155° C. 55 Produkt wyjsciowy otrzymuje sie w nastepujacy sposób: mieszanine 3 g 3-chlorometylo-4-formylo- -5-hydroksy-6-metylopirydyny i 10 cm8 40-procen¬ towego wodnego roztworu formaldehydu ogrzewa sie w temperaturze 70° C w ciagu 30 minut. Po 60 ostudzeniu 5, 6, 7, 8-czterowodoro-4-chloro-metylo- -5-hydroksy-l-metylo-6,8-dioksa-izochinoline wy¬ traca sie przez dodanie nienasyconego roztworu kwasnego weglanu sodowego. Po przekrystalizowa- niu z octanem etylu wolna zasada topi sie w tern- 65 peraturze 135° C. Odpowiedni chlorowodorek po52614 przekrystalizowaniu z mieszaniny etanol-eter ma temperature topnienia 158° C. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowego dwusiarczku bis- -pirydylo-metylowego o wzorze 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 lub zwiazek o wzorze 3 poddaje sie reakcji z formaldehydem, albo haloge- nopochodna o wzorze 4, w którym X oznacza chlo¬ rowiec, korzystnie chlor lub brom, poddaje sie dzialaniu nieorganicznego dwusiarczku zwlaszcza dwusiarczku sodowego albo zwiazek o wzorze 5 5 traktuje sie srodkami utleniajacymi, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie prze¬ prowadza sie w fizjologicznie tolerowane sole ad¬ dycyjne z kwasami albo w czwartorzedowe zwiaz¬ ki amoniowe.KI. 12 p, 1/01 52614 MKP C 07 d WZ&Zrt 04K cuo wscteE e CMOH- -£ * CM* WZCfeS CH«-V «VZOfe4 WZCfe5' WDA-7. Zam. 55/66. Nakl. 260 PL