Opublikowano: 5.1.1967 52582 KI. 12 q, 37 MKP C0 7c st/e£ UKD /BIBLIOTEKA! Wlasciciel patentu: J. R. Geigy A. G. Bazyleja, (Szwajcaria) , h**d* Patentowego! Sposób wytwarzania nowych pochodnych ctano-antracenu Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych zasadowych pochodnych szeregu etano-antracenu.Dotychczas nie byly znane zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1 (numeracja wedlug Chemical Abstracts), w którym X i Y oznaczaja wodór, chlorowiec do liczby atomowej 35 lub nizsza grupe alkilowa, Z oznacza wodór lub grupe metylowa, A oznacza grupe alkilenowa lub alkilidenowa o 1—5 atomach wegla, o lancuchu prostym lub rozgalezionym, Ri i R2 oznaczaja wodór lub nizsza grupe alkilowa lub Ri i R2 razem z atomem azotu i ewentualnie z przy¬ laczonym atomem tlenu, grupa iminowa, nizsza gru¬ pa alkiloiminowa, grupa hydroksyalkilominowa lub grupa alkanoilooksyalkilominowa jako czlonem pierscienia, oznaczaja nasycona reszte o 5—7 czlo¬ nach pierscienia, przy czym Ri i R2 nie moga jedno¬ czesnie oznaczac wodoru jezeli X, Y i Z oznaczaja wodór, a A oznacza grupe metylenowa. Jak stwier¬ dzono, zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich farmaceu¬ tycznie dopuszczalne sole z nieorganicznymi i orga¬ nicznymi kwasami posiadaja wartosciowe farmako¬ logiczne wlasciwosci, szczególnie sa one antygoni- styczne wobec rezerpiny, tetrabenazyny i tremory- ny, poteguja dzialanie noradrenaliny, a poza tym dzialaja spazmolitycznie, przeciwdzialaja wymio¬ tom i dzialaja znieczulajaco. Zwiazki, o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza reszte alkilidenowa, zwlaszcza reszte metylowa, posiadaja silne dziala¬ nie na uklad centralny, a zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym A oznacza resztke alkilenowa odznaczaja sie 10 15 20 25 30 2 dzialaniem na uklad obwodowy. Zwiazki wytwarza¬ ne sposobem wedlug wynalazku odznaczajace sie dzialaniem na uklad centralny poddano badaniom porównawczym ze znanymi juz 9-amino-alkilo-9- -10-dwuhydro-9,10-etano-antracenami.Wyniki podane sa w tablicy: A* — oznacza ll-dwumetyloaminometylo-9,10- dwuhydro-9,10-etano-antracen jako chlorowodorek (otrzymany sposobem wedlug wynalazku), B* — oznacza ll-metyloaminometylo-9,10-etano- antracen jako chlorowodorek (otrzymany sposobem wedlug wynalazku), C* — oznacza 9 - dwumetyloaminometylo -9,10- -dwuhydro-9,10-etano (1,2) antracen jako chlorowo¬ dorek (znany), D* — oznacza 9-metyloamin'ometylo-9,10-dwu- hydro-9,10-etano (1,2) antracen jako chlorowodorek (znany).Dzialanie wobec rezerpiny (Theobal W. i inni Arch. int. Pharmaceodyn, 148, 565 (1964) a) 25 mg/kg i i po 30 minut przed poda¬ niem 2 mg/kg rezerpiny s. c. szczurom powoduje zmniejszenie zwezenia szpary powiekowej i A* 52%* B* 65fc* C* 0?! 'd*i «l 5258252582 3 4 Dzialanie przeciw choliner- giczne (W. Theobald i inni j. w str. 580) Dawka w y która dorównuje efekto¬ wi wywolywanemu przez 1 y atropiny na wyizolo¬ wane zywe organy w u- kladzie Magnusa Tremovin-Tremor (W. Theobald i inni, j. w str. 570) De 50 s. c. w mg/kg Humoralne pobudzenie (W. Theobald i inni, j. w str. 576) 0,6 mg/kg i. v. powoduje nastepujacy stopien spo¬ tegowania dzialania no¬ radrenaliny na ruch zgie- ciowy skóry kota Toksycznosc Dl50 mysz i. v. w mg/kg A* 12 10 1.3 35 B* 4,3 42 C* 144 25 1 105 D* 0,7 48 | *) Szybko nastepujace dzialanie „profilaktyczne".W zwiazkach o wzorze ogólnym 1 X i Y moga wy¬ stepowac w pozycji l-,2-, 3- lub 4- ewentualnie 5-, 6-, 7- lub 8-. Jako nizsze reszty alkilowe wchodza, na przyklad grupy metylowa, etylowa, n-propylo- wa, izopropylowa, n-butylowa lub tert.-butylowa, a jako Z — grupa metylowa w polozeniu 11, A ozna¬ cza np. reszte metylenowa, etylidenowa, propylide- nowa, etylenowa, propylenowa, trójmetylenowa, 1- -metylo-trójmetylenowa, 2-metylotrójmetylenowa lub 2-etylo-trójmetylenowa, RA i R2 pomijajac wo¬ dór oznaczaja, na przyklad reszte metylowa, etylo¬ wa, n-propylowa izopropylowa lub n-butylowa.O ile Ri i R2 tworza razem z sasiadujacym atomem azotu heterocykliczna reszte, wówczas reszta taka moze byc na przyklad reszta 1-pirolidynylowa, pi- perydyhowa, heksametylenoiminowa, morfolinowa, 1-piperazynylowa, 4-metylo-1-piperazynylowa, 4- -(2*-hydroksyetylo)-l-piperazynylowa, 4-(2,-aceto- ksyetylo)-1-piperazynylowa, 4-metylo-l-homo-pipe- razynylowa lub 4-(2,-hydroksyetylo)-l-homopipera- zynylowa.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie w nastepujacy sposób. Zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym X i Y i Z maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, A\ R\ ewentualnie R'2 maja znaczenie podane dla A, RA ewentualnie R2, przy czym jednakze przynajmniej w jednej z tych grup A', R'i i R'2 zwiazana z azotem grupa metylenowa jest zastapiona przez grupe karbonylowa lub R'i oznacza nizsza grupe alkoksykarbonylowa, aA'i R'2 maja znaczenie takie jak A ewentualnie R2, lub R^ i R'2 razem z atomem azotu i ewentualnie z przy¬ laczonym atomem tlenu, grupa iminowa, nizsza grupa alkiloiminowa lub grupa hydroksyalkiloimi- nowa jako czlonem pierscienia oznaczaja nasycona heterocykliczna reszte o 5—7 czlonach pierscienia, poddaje sie redukcji za pomoca kompleksowego wo¬ dorku metalu, zwlaszcza wodorku litowoglinowego, w organicznym rozpuszczalniku, typu eteru, jak eter etylowy, eter butylowy, tetrahydrofuran lub 5 dioksan, przy czym zostaje zredukowana grupa kar¬ bonylowa do grupy metylenowej. Redukcje zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 2 mozna prowadzic w tem¬ peraturze od pokojowej do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. Zwiazki o wzorze 1, zawierajace grupe hydroksyalkiloiminowa mozna w razie zyczenia acylowac w znany sposób.Zwiazki wyjsciowe, o wzorze ogólnym 2 tworza trzy grupy. Zwiazki o wzorze 2 w którym A* — oznacza grupe karbonylowa, zwiazki o wzorze 2, w którym R't oznacza grupe karbonylowa i takie, w których wzorze ogólnym A* i R* oznacza grupe karbonylowa.Do pierwszej grupy zwiazków o wzorze ogólnym 2 naleza stosowane wedlug wynalazku amidy kwa¬ sów karboksylowych otrzymane, na przyklad ze znanych kwasów 9, 10-dwuhydro-9, 10-etano-antra- ceno-11-karboksylowych np. z ewentualnie a-alkilo- wanych kwasów 9, 10-dwuhydro-9, 10-etano-antra- ceno-11-octowych lub a-i (lub) p-alkilowanych kwa¬ sów 9, 10-dwuhydrb-9, 10-etano-antraceno-ll-propio- nowych przez dzialanie na te kwasy chlorkiem tionylu i wprowadzenie utworzonych chlorków kwasów karboksylowych w reakcje z aminami o wzorze 3, w którym Ri i R2 maja znaczenie poda¬ ne przy omawianiu wzoru 1. Otrzymuje sie odpo¬ wiednie amidy, których przykladami sa metyloamid, morfolid, 4-(2,-hydrokyetylo)-piperazyd kwasu 9, 10-dwuhydro-9, 10-etano-antraceno-ll-karboksylo- wego, dalej np. metyloamid, dwumetyloamid, 4-me- tylo-homopiperazyd, piperydyd kwasu 9, 10-etano- antraceno-11-octowego jak i pochodne a-metylowe i a-etylowe tego kwasu, wreszcie metyloamid, dwuetyloamid, propyloamid, izopropyloamid, 4'-me- tylopiperazyd kwasu 9, 10-dwuhydro-9, 10-etano- antraceno-11-propionowego jak i pochodne a-mety¬ lowe- i (3-metylowe tego kwasu.Zwiazki nalezace do drugiej grupy zwiazków o wzorze ogólnym 2, w którym R't oznacza grupe karbonylowa lub grupe alkoksykarbonylowa, A* oznacza to samo co A, a R'2 oznacza wodór, wytwa¬ rza sie z ll-aminometylo-9, 10-dwuhydro-9, 10-eta- noantracenu lub z aminy o wzorze ogólnym 4, w którym X Y i Z maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru l,aA" oznacza reszte alkilenowa lub alkilidynowa o 1—5 atomach wegla o lancuchu prostym lub rozgalezionym, która kondensuje sie ze zdolna do reakcji funkcjonalna pochodna nizsza kwasu alkanowego, taka jak ester, halogenek lub bezwodnik do pochodnej alkanoiloaminoalkilo-9, 10-dwuhydro-9, 10-etano-antracenowej lub wprowa¬ dza w reakcje z estrem alkilowym kwasu chlorow- comrówkowego, takim jak ester metylowy kwasu chloromrówkowego lub z nizszymi weglanami dwu- alkilowymi takimi jak weglan dwuetylowy, w celu otrzymania estru alkilowego kwasu (9, 10-dwuhy- dro-9, 10-etano-antracen-ll-ylo-alkilo)-karbamino- wego.Pierwszorzedowe aminy o wzorze ogólnym 4 otrzymuje sie np. przez redukcje a-alkilowanego 9, 10-dwuhydro-9, 10-etano-antracerio-ll-acetonitrylu 15 20 25 30 85 40 45 50 55 60za pomoca wodorku litowoglinowego w organicznym rozpuszczalniku, takim jak eter, tetrahydrofuran lub N-metylo-morfolina lub na drodze katalitycznej za pomoca wodoru, np. w obecnosci niklu Raney'a lub palladu na weglu drzewnym, w organicznym rozpuszczalniku, takim jak metanol lub etanol, do ewentualnie (3-alkilowanej pochodnej ll-(2'-amino- eylo)-9, 10-dwuhydro-9, 10-etano-antracenowej.W celu wytworzenia homologicznego zwiazku 11- ^-amino-propyloM, 10-dwuhydro-9, 10-etano-an- tracenu ewentualnie jego |3- i albo y-alkilowanej pochodnej wychodzi sie z wyzej 'opisanego chlorku 9,10-dwuhydro-9, 10-etano-antraceno-ll-propionylu ewentualnie z jego a-i (albo) /J-alkilowanych po¬ chodnych. Te chlorki kwasowe kondensuje sie np. z wodnym roztworem amoniaku w organicznym rozpuszczalniku, takim jak benzen, do amidów kwasu karboksylowego- które redukuje sie za po¬ moca, na przyklad wodorku litowoglinowego w orga¬ nicznym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofu¬ ran, do pierwszorzedowych amin.Przykladem zwiazków o wzorze ogólnym 2, w którym R'i oznacza grupe karbonylowa lub grupe alkoksykarbonylowa sa ll-(r-propionyloamino- etylo)-, ll-W-formyloamino-etylo)-, ll-(3'-propiony- loamino^-metylo-propyloM), 10-dwuhydro-9, 10- -etano-antracen i ester etylowy kwasu (9, 10-dwu- hydro-9, 10-etario-antracen-ll-ylo-metylo) - karba- minowego. W analogiczny sposób mozna wytwarzac równiez zwiazki, w których reszta 9, 10-dwuhydro-9, 10-etano-antracen-ll-ylowa jest podstawiona, takie jak ll-formylbaminometylo-9, 10-dwuhydro-9, 10- -etano-antracen.Nalezace do trzeciej grupy zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2, w którym A* i R^ oznaczaja grupe karbonylowa wytwarza sie, na przyklad przez kondensacje chlorku 9, 10-dwuhydro-9, 10-etano- antraceno-11-karbonylu, chlorku 9, 10-dwuhydro-9, 10^etano-antraceno-ll-acetylu, ich pochodnych a-al- kilowanych, chlorku 9, 10-dwuhydro-9, 10-etano- antraceno-11-propionylu jak i jego pochodnych a- i (albo) (J-alkilowanych z amidem kwasu N-alkilo- karboksylowego (o nizszej grupie alkilowej). Otrzy¬ muje sie odpowiedni amid, na przyklad metyloamid kwasu N-acetylo-9, l0-dwuhydro-9, 10-etano-antra- ceno-11-karboksylowego. Analogicznie mozna wy¬ twarzac zwiazki, które sa podstawione w reszcie 9, 10-etano-antracen-ll-ylowej, jak na przyklad me¬ tyloamid kwasu N-acetylo-l-chloro-9, 10-dwuhydro- 9, 10-etano-antraceno-l 1-octowego.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie rów¬ niez przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 5, w którym X, Y, Z, A i R2 maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, jednakze R2 nie oznacza wodoru, z nasyconym, alifatycznym zwiazkiem keto o 1—5 atomach wegla i poddanie produktu reakcji redukcji w tym samym lub nastepnym stadium procesu. Redukcje produktu posredniego, na przy¬ klad iminy prowadzi sie za pomoca wodorku sodu, wodorku litowoglinowego, kwasu mrówkowego lub sposobami katalitycznymi przez uwodornienie. Jako alifatyczne zwiazki keto stosuje sie formaldehyd, acetaldehyd, aldehyd propionowy, aldehyd maslo¬ wy, aldehyd izomaslowy, aceton, butanon, izopropy- lometyloketon. Stosowane jako zwiazki wyjsciowe drugo- i pierwszorzedowe aminy odpowiadajace równiez wzorowi ogólnemu 1, w którym Rt oznacza wodór wytwarza sie, na przyklad za pomoca opi¬ sanego na poczatku sposobu wytwarzania zwiazków B o wzorze ogólnym 1.Inny jeszcze sposób wytwarzania zwiazków o wzorze a ogólnym 1 polega na tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 6, w którym X, Y i Z maja wy¬ zej podane znaczenie, Z' oznacza reszte cyjanoalki- io Iowa, cyjanoalkilidenowa, hydroksyminoalkilowa lub hydroksyiminoalkilidenowa o najwyzej 5 ato¬ mach wegla, o lancuchu prostym lub rozgalezionym lub w przypadku gdy co najmniej jeden z symboli X, Y i Z jest inny niz wodór, oznacza grupe cyjanowa, 15 redukuje ewentualnie uwodarnia w celu przeprowa¬ dzenia grupy cyjanowej w grupe amino-metylowa ewentualnie grupy hydroksyiminowej w grupe ami¬ nowa.Redukcje zwiazków o wzorze ogólnym 6 prowadzi 20 sie za pomoca kompleksowego zwiazku wodorku metalu, zwlaszcza wodorku litowoglinowego w or¬ ganicznym rozpuszczalniku, na przyklad typu ete¬ rów jak eter etylowy, eter butylowy, tetrahydrofu¬ ran lub dioksan, lub metalicznego sodu w organicz- 35 nym rozpuszczalniku, takim jak np. butanol.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 6, w któ¬ rym Z' oznacza grupe cyjanowa, otrzymuje sie przez wprowadzenie w reakcje podstawionych w pierscie¬ niach A** i C** zwiazków antracenowych o wzorze 30 ogólnym 7, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie z akrylonitrylem lub metakrylonitrylem.Przykladami tych zwiazków wyjsciowych sa pod¬ stawione w pierscieniu benzenowym ll-cyjano-9, 10-dwuhydro-9, 10-etano-antraceny, takie jak 1- 85 chloro-ll-cyjano-9, 10-dwuhydro-9, 10-etano-antra- cen i 4-chloro-ll-cyjano-9, 10-dwuhydro-9, 10-eta- no-antracen.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 6, w którym Z* ozna¬ cza reszte cyjanoalkilowa, o najwyzej 5 atomach 40 wegla o lancuchu prostym lub rozgalezionym wy¬ twarza sie przez dzialanie na zdolny do reakcji ester, zwlaszcza na ester kwasu p-toluenosulfono- wego i 9, 10-dwuhydro-9, 10-etano-antraceno-ll- alkanolu w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak 45 sulfotlnek dwumetylu, cyjankiem sodu, 9-10-dwu- hydro-9, 10-etano-antraceno-l 1-acetonitryl otrzymu¬ je sie z estru z (9,10-dwuhydro-9, 10-etano-antra- cen-ll-ylo)-metylowego kwasu p-toluenosulfonowe- go. 50 Dalsze zwiazki wyjsciowe o wzorze 6, w którym Z' oznacza reszte hydroksyiminoalkilowa o najwyzej 5 atomach wegla, otrzymuje sie przez ogrzewanie pod chlodnica zwrotna podstawionego lub niepod- stawionego 9, 10-dwuhydro-9, 10-etano-antraceno- 55 11-karboksyaldehydu lub ll-keto-alkilo-9, 10-hy- dro-9, 10-etano-antracenu z chlorowodorkiem hy¬ droksyloaminy w obecnosci pirydyny.Wedlug jeszcze innego sposobu wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1 zwiazek b wzorze eo ogólnym 8, w którym X, Y, Z, R! i A maja znacze¬ nie podane we wzorze ogólnym 1, R4 oznacza reszte kwasu karboksylowego lub reszte monofunkcjonal- nej pochodnej kwasu weglowego lub reszte jedno- pierscieniowego kwasu sulfonowego lub Ri i R4 65 razem z sasiadujacym atomem reszty ftalimidowejlub z przylaczona, podstawiona reszta kwasowa grupa iminowa jako czlonem pierscienia, twbrza nasycona heterocykliczna reszte o 5—7 czlonach pierscienia, przy czym A nie moze oznaczac grupy metylenowej jezeli X, Y, Z i Rx oznaczaja atomy Wodoru, rozklada sie na kwas i drugorzedowa ami¬ ne. W przypadku gdy R* oznacza nizsza reszte alkanoilowa rozklad prowadzi sie za pomoca kwa¬ sowej lub alkalicznej hydrolizy lub na drodze ter¬ micznej, a w przypadku gdy R* oznacza reszte me- tanosulfonowa lub p-toluenosulfonowa rozklad prowadzi sie np. przez redukcje sodem w amoniaku.Stosowane wedlug wynalazku produkty wyjscio¬ we, o wzorze ogólnym 8, otrzymuje sie, na przyklad z odpowiadajacych wzorowi ogólnemu 2, 11-acy- loamino-alkilo-9, 10-dwuhydro-9, 10-etano-antrace- nów, przy czym we wzorze tym A* ma takie samo znaczenie jak A, R'2 oznacza wodór, aRi- reszte acylowa. Zwiazki te przeprowadza sie np. w pochod¬ ne sodowe i alkiluje za pomoca srodków alkiluja¬ cych, o nizszej grupie alkilowej, jak na przyklad jodkiem metylu, siarczanem dwumetylowym lub bromkiem n-butylu.Inna mozliwosc wytwarzania stosowanych w spo¬ sobie wedlug wynalazku produktów wyjsciowych, o wzorze ogólnym 8 polega na tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R2 oznacza grupe alkilowa otrzymywane wyzej podanym sposobem wprowadza sie w reakcje z organicznymi halogen¬ kami lub bezwodnikami kwasowymi, zwlaszcza chlorkiem estru kwasu weglowego (ester kwasu chloromrówkowego), bezwodnikiem octowym, brom- keim acetylu, chlorkiem benzoilu i fosgenem.Zwiazki o wzorze ogólnym 8 wytwarza sie przez kondensacje zdolnego do reakcji estru zwiazku hy¬ droksylowego, o wzorze ogólnym 9, w którym X, Y, Z i A maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, z amidem kwasu karboksylowego, o wzo¬ rze ogólnym 10, w którym Ri i R4 maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 8, w obecnosci srod¬ ka wiazacego kwas lub ze zwiazkami metalowymi takiego amidu.Zwiazkami wyjsciowymi o wzorze ogólnym 8 sa, na przyklad ester etylowy kwasu (3-chloro-9,10- -dwuhydro-9, 10-etano-antracen-ll-yl'o-metylo)-me- tylokarbaminowego i N-propylo-N-(4-chloro-9,10- -dwuhydro-9, 10-etano-antracen-l l-ylo-etylo)-aceta- mid.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 tworza sole z nieorga¬ nicznymi i organicznymi kwasami takimi jak kwas solny, kwas bromowodórowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosul- fonowy, kwas (3-hydroksy-etanasulfonowy, kwas octowy, kwas mlekowy, kwas szczawiowy, kwas bur¬ sztynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas jablkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas salicylowy, kwas fenylooctowy, kwas migdalowy. Czesc z tych soli jest rozpuszczal¬ na w wodzie.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 sa racematami, które mozna w znany sposób rozdzielac na optyczne an¬ typody, przy czym okazalo sie, ze biologiczna ak¬ tywnosc zwiazków o wzorze ogólnym 1 nalezy przy¬ pisac glównie formom lewoskretnym. 8 Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek, nie ograniczajac jego zakresu. Temperatuy podane sa w stopniach Celsjusza.Przyklad I. a) 6,5 g 39% roztworu formalde- 5 hydu wprowadza sie w temperaturze 25Q do roz¬ tworu 7,5 g ll-aminometylo-9,10-dwuhydro-9,ld- -etano-antracenu (o temperaturze topnienia 116— 117°) w 7,3 g bezwodnego kwasu mrówkowego i ogrzewa w ciagu 12 godzin pod chlodnica zwrot- 10 na. Po oziebieniu zadaje sie mieszanine reakcyjna 20 ml 2 n kwasu solnego, ekstrahuje 50 ml chloro¬ formu i wyciag chloroforowy przemywa woda. . a) Faze wodna alkalizuje sie stezonym amonia¬ kiem, ekstrahuje eterem, przemywa wyciag etero- 1B wy woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparo¬ wuje w prózni. Pozostajacy olej krystalizuje po pewnym czasie i stanowi on surowy 11-dwumetylo- aminometylo-9, 10-dwuhydro-9, 10-etano-antracer*, o temperaturze topnienia 70—78°. Za pomoca etero- 20 wego roztworu chlorowodoru otrzymuje sie chloro¬ wodorek, o temperaturze topnienia 248—250° (me- tanolu-acetonu). b) Wychodzac z ll-aminometylo-ll-metylo-9, 10- -dwuhydro-9, 10-etranoantracenu otrzymuje sie 25 w analogiczny sposób 11-dwumetyloamiriometylo- -ll-metylo-9, 10-dwuhydro-9, 10-etano-antracen.Chlorowodorek topnieje w temperaturze 251—255° (z metanolu-acetonu). c) Wychodzac z l-chloro-ll-aminometylo-9, 10- 80 dwuhydro-9, 10-etanoantracenu otrzymuje sie w ana¬ logiczny sposób 1-chloro-ll-dwumetylo-aminome- tylo-9, 10-dwuhydro-9, 10-etano-antracen. Chloro¬ wodorek o temperaturze topnienia 285—286° z me¬ tanolu-acetonu. 35 d) Wychodzac z 4-chloro-ll-aminometylo-9, 10- dwuhydro-9,10-etano-antracenu otrzymuje sie w analogiczny sposób 4-chloro-ll-dwumetylo-amirio- metylo-9, 10-dwuhydro-9, 10-etano-antracen. Chlo¬ rowodorek, o temperaturze topnienia 226—228° 40 z metanolu-acetonu.Przyklad II. a) Roztwór 23 g 11-aminometylo- -9,10-dwuhydro-9,10-etano-antracenu w 60 g estru metylowego kwasu mrówkowego ogrzewa sie 24 go¬ dziny pod chlodnica zwrotna. Oziebiona mieszanine 45 reakcyjna rozciencza sie eterem, przemywa eterowy roztwór 2n kwasem solnym i woda, suszy nad siar¬ czanem sodowym i odparowuje w prózni. Pozosta¬ losc po przekrystalizowaniu w acetonie daje 11-for- myloaminometylo-9, 10-dwuhydro-9, 10-etano-antra- 50 cen, o temperaturze topnienia 127—128°. b) Roztwór 26 g otrzymanej pod a) formyloaminy w 100 ml absolutnego tetrahydrofuranu wkrapla sie w ciagu 1 godziny do zawiesiny 3,8 g wodorku li- towoglinowego w 250 ml absolutnego eteru. Po pie- 55 tnastogodzinnym ogrzewaniu pod chlodnica zwrotna dodaje sie kolejno w temperaturze 20° 3,8 ml wody, 3,8 ml 15°/o lugu sodowego i 11,4 ml wody. Powstaly ziarnisty osad odciaga sie i przemywa eterem. Po¬ laczone przesacze odparowuje sie w prózni, pozo- eo stalosc rozpuszcza w eterze i roztwór eterowy eks¬ trahuje 2 n kwasem solnym. Nastepnie kwasny wy¬ ciag alkalizuje sie stezonym amoniakiem i ekstrahu¬ je eterem. Po przemyciu eterowego roztworu woda i wysuszeniu nad siarczanem sodowym rozpuszczal¬ es nik odparowuje sie. Pozostajacy surowy 11-metylo-52582 10 -aminometylo-9, 10-dwuhydro-9, 10-etano-antracen przeprowadza sie za pomoca eterowego roztworu kwasu chlorowodorowego w chlorowodorek, o tem¬ peraturze topnienia 309—311° (z rozkladem) z meta- nolu-acetonu. c) W analogiczny sposób otrzymuje sie wychodzac z ll-aminometylo-ll-metylo-9, 10-dwuhydro-9, 10- -tano-antracenu poprzez 11-formylo-aminometylo- -ll-metylo-9, 10-dwuhydro-9, 10-etano-antracen, o temperaturze topnienia 170°, 11-metyloaminometylo- -ll-metylo-9, 10-dwuhydro-etano-antracen, chloro¬ wodorek topnieje w temperaturze 179—181° (z me¬ tanolu-acetonu). d) W analogiczny sposób otrzymuje sie wychodzac z 4-chloro-ll-aminometylo-9, 10-dwuhydro, 9,10-eta- no-antracenu poprzez 4-chloro-ll-formyloaminome- tylo-9, 10-dwuhydro-9, 10-etano-antracen, o tempe¬ raturze topnienia 148—149°, 4-chloro-ll-metyloami- nometylo-9, 10-dwuhydro-9, 10-etano-antracen, chlo¬ rowodorek topnieje w temperaturze 280—283° (z metanolu-acetonu). e) Równiez w analogiczny sposób otrzymuje sie wychodzac z l-chloro-ll-aminometylo-9, 10-dwuhy- dro-9, 10-etano-antracenu poprzez 1-chloro-ll-for- myloaminometylo-9, 10-dwuhydro-9, 10-etano-antra¬ cen, l-chloro-ll-metyloaminometylo-9, 10-dwuhy- dro-9, 10-etano-antracen.Przyklad III a) 10 g kwasu 9,10-dwuhydro-9, 10-etano-antraceno-ll-karboksylowego wprowadza sie podczas mieszania w temperaturze 10° w ciagu 15 minut do 30 ml chlorku tionylu i mieszanine ogrzewa jedna godzine ptod chlodnica zwrotna, po czym zateza w prózni. Pozostalosc rozpuszcza sie w 25 ml benzenu i w temperaturze 25° w ciagu 15 minut podczas energicznego mieszania wkrapla do roztworu 7 g morfoliny w 20 ml wody. Mieszanine reakcyjna w ciagu 1 godziny utrzymuje sie w tem¬ peraturze 70°, rozciencza benzenem i oddziela wod¬ na faze. Nastepnie faze organiczna przemywa sie 2 n kwasem solnym, 2 n roztworem weglanu sodo¬ wego i woda, suszy nad siarczanem sodowym i od¬ parowuje w prózni. Otrzymany oleisty morfolid kwasu 9,10-dwuhydro-9, 10-etano-antraceno-ll-kar- boksylowego krystalizuje sie z eteru-pentanu. Tem¬ peratura topnienia 135—136°. b) 10,5 g utworzonego pod a) morfolidu kwasu karboksylowego rozpuszcza sie w 25 ml absolutnego tetrahydrofuranu i wkrapla do zawiesiny 2 g wo¬ dorku litowoglinowego w 100 ml absolutnego ete¬ ru. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 15 godzin pod chlodnica zwrotna, oziebia i w tempera¬ turze 20° kolejno zadaje 2 ml wody 2 ml 15*/o lugu sodowego i 6 ml wody, utworzony osad odciaga i przemywa eterem. Polaczone wyciagi zakwasza sie 30 ml 2 n kwasu solnego, wytracony przy tym chlo¬ rowodorek odciaga sie, przemywa eterem i suszy w prózni. Otrzymany surowy chlorowodorek 11- -morfolinometylo-9, 10-dwuhydro-9, 10-etano-antra¬ cenu przekrystalizowuje sie z metanolu-acetonu.Temperatura topnienia 266—268°. c) W analogiczny sposób otrzymuje sie wychodzac z kwasu 9,10-dwuhydro-9, 10-etano-antraceno-ll- -karboksylowego poprzez produkty posrednie chlo¬ rek kwasu 9,10-dwuhydro-9, 10-etano-antraceno-ll- -karboksylowego i dwuetyloamid kwasu 9,10-dwu- hydro-9, 10-etano-antraceno-ll -karboksylowego, temperatura topnienia 99—100°, 11-dwuetyloamino- -metylo-9, 10-dwuhydro-9, 10-etano-antracen chlo¬ rowodorek topnieje w temperaturze 244—247° 5 (z metanolu-acetonu).Przyklad IV. a) 25 g kwasu 9,10-dwuhydro- -9, 10-etano-antraceno-ll-karboksylowego wprowa¬ dza sie podczas mieszania w temperaturze 10°, w ciagu 20 minut do 150 ml chlorku tionylu i ogrze- 10 wa jedna godzine pod chlodnica zwrotna, po czym mieszanine reakcyjna zateza w prózni. Pozostalosc stanowi surowy chlorek kwasu karboksylowego, który rozpuszcza sie w 80 ml benzenu i benzenowy roztwór podczas energicznego mieszania, w tempe- 15 raturze 40—50°, w ciagu 15 minut wkrapla do mie¬ szaniny 53,5 g piperazyno-1-etanolu i 50 ml wody.Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze" 70°, rozciencza nastepnie benzenem i oddziela utworzone fazy. Organiczna faze przemy- 20 wa sie 2 n roztworem weglanu sodowego i woda, po czym ekstrahuje 2 n kwasem solnym. Otrzymany wyciag alkalizuje sie stezonym amoniakiem i eks¬ trahuje chloroformem. Wyciag chloroformowy przemywa sie, suszy nad siarczanem sodowym i od- 25 parowuje w prózni, otrzymuje sie bezpostaciowy 4-(2'-hydroksyetylo)-piperazyd kwasu 9,10-dwuhy- dro-9, 10-etano-antraceno-ll-karboksylowegto. Wy¬ tworzony za pomoca eterowego roztworu kwasu chlorowodorowego chlorowodorek krystalizuje sie 30 w acetonie — eterze. Chlorowodorek topnieje w temperaturze 238—240°. b) Roztwór 35,5 g otrzymanego pod a) piperazydu w 150 ml absolutnego tetrahydrofuranu wkrapla sie do zawiesiny 4,7 g wodorku litowoglinowego w 400 ,5 ml absolutnego eteru, ogrzewa 15 godzin pod chlod¬ nica zwrotna, zadaje w temperaturze 20° 4,7 ml wo¬ dy, 4,7 ml l^Io roztWoru wodorotlenku sodowego i 14,1 ml wody, odciaga utworzony osad i przemywa eterem. Polaczone przesacze odparowuje sie w próz- 40 ni, pozostaly olej rozpuszcza w metanolu i otrzyma¬ ny roztwór zakwasza eterowym roztworem kwasu chlorowodorowego. Wydzielony surowy chlorowo¬ dorek 4-(9,-10,-dwuhydro-9,-10,-etano-antracen-ll,- -ylo-metylo)-piperazyno-l-etanolu przekrystalizo- 45 wuje sie z wody-metanolu. Temperatura topnienia 240—250°, w zatopionej kapilarze 268—270°. c) W analogiczny sposób otrzymuje sie wychodzac z kwasu 9,10-dwuhydro-9, 10-etano-antraceno-ll- -octowego poprzez produkty posrednie w postaci 50 chlorku 9,10-dwuhydro-9, 10-etano-antraceno-ll-ace- tylu, 4-(2,-hydroksyetylo)-piperazydu kwasu 9,10- dwuhydro-9,10-etano-antraceno-ll-octowego, o tem¬ peraturze topnienia 159—161°, 4-2'-(9"-10"-dwuhy- dro-9", 10"-etano-antracen-ll-ylo)-r-etylo-piperazy- 55 no-1-etanol, o temperaturze topnienia 101—104° (z eteru etylowego-eteru naftowego). d) Wychodzac z kwasu 9,10-dwuhydro-9, 10-etano- antraceno-11-karboksylowego otrzymuje sie w ana¬ logiczny sposób poprzez produkt posredni w postaci 60 piperazydu kwasu 9,10-dwuhydro, 9,10-etano-antra- ceno-11-karboksylowego dwufumaran-l-(9,-10,-dwu- hydro-9'- 10*-etano-antracen- ir-ylo-metylo)-pipera- zyny, topniejacy w temperaturze 183—186°, z meta¬ nolu. 65 e) Równiez w analogiczny sposób otrzymuje sieii wychodzac z kwasu 9,10-dwuhydro-9, 10-etano-an- traceno-11-karboksylowego poprzez produkty po¬ srednie chlorek kwasu 9,10-dwuhydro-9, 10-etano- antraceno-11-karboksylowego i 4,-metylo-piperazyd kwasu 9,10-dwuhydro-9, 10-etano-antraceno-ll-kar- boksylowego o temperaturze topnienia 165—166°, l-metylo-4-(9', lP-dwuhydro-9', 10-etano-antracen- -ir-ylo-metylo)-piperazyne. Dwuchlorowodorek to¬ pnieje w temperaturze 238—242° (z etanolu).Przyklad V. a) 20 g ll-acetylo-9, 10-dwuhy- dro-9, 10-etano-antracenu ogrzewa sie 2 godziny pod chlodnica zwrotna z 20 g chlorowodorku hydroksy¬ loaminy, 20 ml pirydyny i 200 ml etanolu. Miesza¬ nine reakcyjna odparowuje sie w prózni, pozostalosc rozpuszcza w chloroformie, roztwór chloroformowy przemywa 2 ri kwasem solnym, 2 n roztworem dwu¬ weglanu sodowego i woda, suszy nad siarczanem so¬ dowym i odparowuje w prózni. Otrzymany oksym ll-acetylo-9, 10-dwuhydro-9, 10-etano-antracenu krystalizuje sie w eterze naftowym. Temperatura topnienia 159—160°. b) 9,3 g otrzymanego sposobem spod a) oksymu rozpuszcza sie w 80 ml absolutnego n-butanolu i w atmosferze azotu ogrzewa do wrzenia. Do utwo¬ rzonego roztworu wprowadza sie w ciagu 20 minut 6,5 g sodu w malych kawalkach i mieszanine reak¬ cyjna ogrzewa dalej w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie oziebia sie i rozciencza 200 ml wody lodowatej i 100 ml eteru. Po oddzieleniu fazy organicznej, odparowuje sie ja w prózni, a pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w eterze. Eterowy roztwór ekstrahuje sie 2n kwasem solnym, alkalizuje kwa¬ sny wyciag stezonym amoniakiem i ekstrahuje ete¬ rem. Eterowy roztwór przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym, odparowuje w prózni i pozostalosc krystalizuje z eteru naftowego. Otrzy¬ muje sie ll-(l,-amino-etylo)-9, 10-dwuhydro-9, 10- -etano-antracen, o temperaturze topnienia 76—84°.Utworzony za pomoca eterowego roztworu kwasu chlorowodorowego chlorowodorek krystalizuje sie w metanolu-acetonie. Temperatura topnienia 258°, w zatopionej kapilarze 287—290°.Przyklad VI. 12 g ll-(l'-amino-etylo)-9 10- dwuhydro-9,10-etano-antracenu ogrzewa sie w 50 ml estru metylowego kwasu mrówkowego w ciagu 24 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie mieszanine reakcyjna odparowuje sie w prózni, pozostalosc roz¬ puszcza w chloroformie, roztwór przemywa 2 n kwa¬ sem solnym i woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje w prózni. Otrzymany ll-(r-formylo- amino-etylo)-9, 10-etano-antracen, rozpuszcza sie w 35 ml absolutnego tetrahydrofuranu i wkrapla do zawiesiny 2 g wodorku litowoglinowego w 100 ml absolutnego eteru. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie 20 godzin pod chlodnica zwrotna, zadaje w tem¬ peraturze 20° kolejno 2 ml wody, 2 ml 19% lugu sodowego i 6 ml wody, odciaga utworzony osad i przemywa eterem. Polaczone przesacze odparowuje sie w prózni, pozostalosc rozpuszcza w eterze i eks¬ trahuje 2 n kwasem solnym. Kwasny wyciag alka¬ lizuje sie stezonym amoniakiem i ekstrahuje chlo¬ roformem. Roztwór chloroformowy przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje w prózni. Pozostalosc w postaci 11-Cr-metylo-amino- 12 etylo)-9, 10-dwuhydro-9, 10-etano-antracenu prze¬ prowadza sie za pomoca eterowego roztworu kwasu chlorowodorowego w chlorowodorek o temperaturze topnienia 258—260° (z metanolu-acetonu).B Przyklad VII. 7,5 g ll-(l'-amino-etylo)-9 10- dwuhydro-9, 10-etano-antracenu rozpuszcza sie pod¬ czas oziebiania w 6,1 ml bezwodnego kwasu mrów¬ kowego i zadaje 6,5 g 35% roztworem formaldehy¬ du. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie 12 godzin pod L0 chlodnica zwrotna, oziebia, zadaje 20 ml 2 n kwasu solnego i odparowuje w prózni. Pozostalosc rozpu¬ szcza sie w benzenie i wodzie, oddziela wodna faze, a faze organiczna ekstrahuje 2 n kwasem solnym.Kwasny wyciag alkalizuje sie stezonym amoniakiem l5 i ekstrahuje chloroformem. Wyciag chloroformowy po przemyciu woda, wysuszeniu nad siarczanem so¬ dowym i odparowaniu rozpuszczalnika w prózni daje ll-(r-dwumetylo-aminoetylo)-9, 10-dwuhydro- -9,10-etano-antracen, o temperaturze topnienia 127— 20 130° (z eteru naftowego). Za pomoca eterowego roz¬ tworu kwasu maleinowego otrzymuje sie kwasny maleinian, o temperaturze topnienia 198—199° (z metanolu-octanu etylu).Przyklad VIII, a) Do roztworu 47 g 9,10-dwu- 25 hydro-9, 10-etano-antraceno-ll-metanolu (tempera¬ tura topnienia 109—111°) w 200 ml absolutnej piry¬ dyny wprowadza sie w temperaturze 10—15° 39 g p-tolueriosulfochlorku. Mieszanine reakcyjna mie¬ sza sie 15 godzin w temperaturze 20—25° i desty- 80 luje pirydyne w prózni w temperaturze ponizej 30°.Pozostalosc zestala sie przy rozcieraniu z woda lo¬ dowata, staly produkt odciaga sie, przemywa roz¬ cienczonym kwasem solnym i woda i suszy. Otrzy¬ muje sie ester (9,10-dwuhydro-9, 10-etano-antracen- 85 ll-ylo)-metylowy kwasu p-toluenosulfonowego, o temperaturze topnienia 143—144° (z chloroformu- eteru). b) 98 g estru otrzymanego sposobem spod a) • wprowadza sie w temperaturze 20° w ciagu 20 mi- 40 nut do zawiesiny 32 g cyjanku sodowego w 400 ml dwumetylosulfotlenku i mieszanine ogrzewa 3 go¬ dziny pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu miesza¬ nine reakcyjna rozciencza sie woda lodowata i eks¬ trahuje eterem, wyciag eterowy przemywa woda, 45 suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje w prózni, przy czym pozostalosc zestala sie w posta¬ ci krysztalów. Odciagniete krysztaly przemywa sie pentanem. Otrzymany surowy produkt daje po przekrystalizowaniu z acetonu — eteru naftowego 50 czysty 9,10-dwuhydro-9, 10-etano-antraceno-ll- acetonitryl, o temperaturze topnienia 123—124°. c) 10,5 g otrzymanego wedlug sposobu pod a) nitrylu rozpuszcza sie w 20 ml absolutnego tetrahy¬ drofuranu i wprowadza w ciagu 30 minut do zawie- 55 siny 1,3 g wodorku litowoglinowego w 70 ml abso¬ lutnego eteru. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie 15 godzin pod chlodnica zwrotna iw temperaturze 20° kolejno zadaje 1,3 ml wody 1,3 ml 15Vo lugu sodowego i 4,2 ml wody. Utworzony osad odciaga 60 sie i przemywa eterem. Polaczone przesacze odpa¬ rowuje sie w prózni, pozostalosc rozpuszcza w ete¬ rze i ekstrahuje 2 n kwasem solnym. Kwasny wy¬ ciag alkalizuje sie stezonym amoniakiem i ekstra¬ huje eterem, wyciag eterowy przemywa woda, su- 65 szy nad siarczanem sodowym i odparowuje w próz-13 ni. Pozostalosc zadaje sie eterowym roztworem kwa¬ su chlorowodorowego i otrzymuje chlorowodorek ll-(2'-amino-etylo)-9, 10-dwuhydro-9, 10-etano-an- tracenu, o temperaturze topnienia 240—246° (z me- tanolu-acetonu).Przyklad IX. 7,5 g otrzymanego sposobem opi¬ sanym w przykladzie VIII pod c) zwiazku 11-amino- etylowego rozpuszcza sie podczas oziebiania w 7,3 g kwasu mrówkowego 100°/o i ogrzewa pod chlodnica zwrotna z 6,5 g 35% roztworu formaldehydu w cia¬ gu 12 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna po oziebieniu zadaje sie 20 ml 2 n kwasu solnego i za¬ geszcza w prózni. Pozostalosc rozpuszcza sie w wo¬ dzie, roztwór ekstrahuje eterem, alkalizuje stezo¬ nym amoniakiem i ekstrahuje chloroformem. Wy¬ ciag chloroformowy przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik w prózni. Pozostalosc w postaci ll-(2'-dwumetylo- amino-etylo)-9, 10-dwuhydro-9, 10-etano-antracenu przeprowadza sie w chlorowodorek za pomoca roz¬ tworu eterowego kwasu chlorowodorowego, który topnieje w temperaturze 259—261° (z metanolu-ace- tonu).Przyklad X, a) 24,5 g 9,10-dwuhydro-9, 10- etano-antraceno-11-acetonitrylu ogrzewa sie z 14,5 g wodorotlenku potasowego, 5 ml wody i 200 ml alko¬ holu izoamylowego w ciagu 24 godzin pod chlodni¬ ca zwrotna. Po oziebieniu mieszanine reakcyjna roz¬ ciencza sie woda lodowata i ekstrahuje eterem. Wod¬ na faze zadaje sie stezonym kwasem solnym do re¬ akcji kwasnej wobec kongo i ekstrahuje eterem.Wyciag eterowy przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i zateza. Z zatezonego roztwo¬ ru po dodaniu eteru naftowego krystalizuje kwas 9,10-dwuhydro-9, 10-etano-antraceno-ll-octowy, o temperaturze topnienia 167—172°. b) 8,5 g otrzymanego wedlug a) kwasu karboksy- lowego ogrzewa sie z 25 ml chlorku tionylu 1 go¬ dzine pod chlodnica zwrotna. Nastepnie nadmiar chlorku tionylu odparowuje sie pod próznia, olejo¬ wa pozostalosc rozpuszcza w 20 ml benzenu i roz¬ twór benzenowy wkrapla w ciagu 15 minut w tem¬ peraturze 20—25°, podczas mieszania do roztworu 12 g dwuetyloaminy w 12 ml wody. Mieszanine re¬ akcyjna ogrzewa sie jedna godzine do temperatury 70°, po czym oziebia, rozciencza benzenem i oddzie¬ la wodna faze. Faze organiczna przemywa sie 2 n kwasem solnym, 2 n roztworem weglanu sodowego i woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparo¬ wuje w prózni. Pozostaly surowy dwuetyloamid, Roz¬ puszcza sie w 50 ml absolutnego eteru i wkrapla do zawiesiny 1,5 g wodorku litowoglinowego w 100 ml absolutnego eteru. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie 15 godzin pod chlodnica zwrotna i zadaje po oziebieniu kolejno w temperaturze 20° 1,5 ml wody, 1,5 ml 15*Vo lugu sodowego i 4,5 ml wody. Utworzo¬ ny, osad odciaga sie, przemywa eterem i eterowy przesacz ekstrahuje 2 n kwasem solnym. Oddzie¬ lona kwasna wodna faze alkalizuje sie stezonym amoniakiem i ekstrahuje eterem. Wyciag eterowy przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc traktuje sie eterowym roztworem kwasu chlorowodorowego i otrzymuje chlorowodorek ll-(2,-dwuetylo-amino- 14 etylo)-9, 10-dwuhydro-9, 10-etano-antracenu, o tem¬ peraturze topnienia 221—223° (z acetonu-eteru). c) W analogiczny sposób wychodzac z kwasu 9,10- dwuhydro-9, 10-etano-antraceno-11 -octowego otrzy- 6 manego sposobem opisanym pod b), poprzez produk¬ ty posrednie, a mianowicie chlorek 9,10-dwuhydro- 9,10-etano-antraceno-ll-acetylu, amid metylowy kwasu 9,10-dwuhydro-9, 10-etano-antraceno-ll-octo- wego otrzymuje sie ll-(2,-metyloamino-etylo)-9,10- 10 dwuhydro-9, 10-etano-antracen, który za pomoca roztworu kwasu szczawiowego przeprowadza sie w kwasny szczawian, o temperaturze topnienia 226— 228° (z metanolu). d) Wychodzac z kwasu 9,10-dwuhydro-9, 10-etano- t6 -antraceno-11-octowego, w analogiczny sposób po¬ przez produkty posrednie w postaci chlorku 9,10- dwuhydro-9, 10-etano-antraceno-ll-acetylu i pipe- rydu kwasu 9,10-dwuhydro-9, 10-etano-antraceno- 11-octowego, otrzymuje sie ll-(2,-piperydynoetylo)- 20 9,10-dwuhydro-9, 10-etano-antracen, chlorowodorek topnieje w temperaturze 248—252° (metanolu-ace- tonu).Przyklad XI. a). Do zawiesiny 11,5 g wodorku sodowego (50% w oleju parafinowym) w 100 ml ab- 25 solutnego dwumetyloformamidu wkrapla sie 38,5 g estru dwuetylowego kwasu malonowego w ciagu 30 minut, a nastepnie 75 g estru (9,10-dwuhydro-9, 10-etano-antracen-ll-ylo-metylowego kwasu p-tolu- enosulfonowego w 200 ml absolutnego dwumetylo- 80 formamidu równiez w ciagu 30 minut. Nastepnie mieszanine reakcyjna okrzewa sie 20 godzin pod chlodnia zwrotna, oziebia, rozciencza 1 litrem wody, zadaje stezonym kwasem solnym do reakcji kwasnej na kongo i ekstrahuje eterem. Wyciag eterowy prze- 8B mywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje w prózni, pozostalosc rozpuszcza sie w 48°/o etanolu i grzewa z 20 g wodorotlenku pota¬ sowego w ciagu 15 godzin pod chlodnica zwrotna.Nastepnie odparowuje sie etanol w prózni, ekstra- 40 huje wodna alkaliczna pozostalosc podestylacyjna eterem, zadaje stezonym kwasem solnym do reakcji kwasnej na kongo i ekstrahuje chloroformem. Wy¬ ciag chloroformowy przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje w prózni. Po- 45 zostalosc ogrzewa sie 2 godziny w strumieniu azotu do temperatury 160—180°, oziebia i nastepnie roz¬ puszcza w eterze. Eterowy roztwór wytrzasa sie z 2 n roztworem weglanu sodowego. Faze wodna oddziela sie, zadaje 2 n kwasem solnym do reakcji 50 kwasnej na kongo i ekstrahuje eterem. Roztwór ete¬ rowy przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym, zateza i zadaje eterem naftowym, przy czym wykrystalizowuje kwas 9,10-dwuhydro-9,10- etano-astraceno-11-propionowy, o temperaturze top- 55 nienia 149—151°. b) 11,5 g otrzymanego sposobem opisanym pod a) kwasu karboksylowego ogrzewa sie w 30 ml chlorku tionylu godzine pod chlodnica zwrotna. Nastepnie oddestylowuje sie w prózni nadmiar chlorku tiony- 60 lu, pozostalosc rozpuszcza w 20 ml benzenu i w tem¬ peraturze 20—25° podczas mieszania wkrapla do 25 ml 40°/o wodnego roztworu dwumetyloaminy.Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie jedna godzine do temperatury 70°, nastepnie oziebia i rozciencza ben- 65 zenem. Po oddzieleniu wodnej fazy, faze organiczna1*. przemywa sie 2 n kwasem solnym, 2 n roztworem weglanu sodowego i woda, suszy nad siarczanem so¬ dowym i odparowuje w prózni. Roztwór pozostalo¬ sci w 35 ml absolutnego eteru wkrapla sie do zawie¬ siny 1,0 g wodorku litowoglinowego w 100 ml abso¬ lutnego eteru. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie 24 godziny pod chlodnica zwrotna, oziebia i w tem¬ peraturze 20° kolejno zadaje 1 ml wody, 1 ml 15*/© lugu sodowego i 3 ml wody, utworzony osad odciaga i przemywa eterem. Polaczone przesacze ekstrahuje sie 2 n kwasem solnym. Kwasna faze zadaje sie ste¬ zonym amoniakiem do reakcji alkalicznej i ekstra¬ huje eterem. Wyciag eterowy przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odpowarowuje.Otrzymany ll,-3'-dwumetyloaminopropylo)-9, 10- dwuhydro-9, 10-etano-antracen przeprowadza sie eterowym roztworem kwasu chlorowodorowego w chlorowodorek, o temperaturze topnienia 191— 192° (z octanu etylu). c) W analogiczny sposób otrzymuje sie z kwasu 9,10-dwuhydro-9, 10-etano-antraceno- 11 - propiono- wego otrzymanego sposobem opisanym pod b) po¬ przez produkty posrednie w postaci chlorku 9,10- dwuhydro-9,10-etano-antraceno-ll-propionylu i me- tyloamidu kwasu 9,10-dwuhydro-9,10-etano-antrace- no-11-propionowego, ll-^-metyloamino-propyloJ-O, 10-dwuhydro-9, 10-etano-antracen, którego chloro¬ wodorek topnieje w temperaturze 213—215° (z me- tanolu-acetonu). d) Z kwasu 9,10-dwuhydro-9, 10-etano-antraceno- 11-propionowego poprzez posrednie produkty w po¬ staci chlorku 9,10-dwuhydro-9, 10-etano-antraceno- 11-propionylu i amidu kwasu 9,10-dwuhydro-9, 10- etano-antraceno- 11-propionowego otrzymuje sie 11- (3'-amino-propylo)-9, 10-dwuhydro-9, 10-etano-an¬ tracen, którego chlorowodorek topnieje w tempera¬ turze 244—252° (z etanolu-octanu etylu).Przyklad XII. 178 antracenu ogrzewa sie w 900 ml bezwodnika octowego pod chlodnica zwrot¬ na. Do otrzymanego roztworu wkrapla sie w ciagu 1,5 godziny podczas mieszania 150 g metakrylonitry- lu i ogrzewa 48 godzin pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu odsacza sie wytracone krysztaly. Otrzy¬ muje sie 65 g nieprzereagowanego antracenu. Prze¬ sacz uwalnia sie w prózni od bezwodnika octowego.Pozostalosc ekstrahuje sie 1,5 litrem goracego me¬ tanolu. Z traktowanego weglem kostnym wyciagu metariolowego krystalizuje przy oziebieniu 130 g ll-cyjano-ll-metylo-9, 10-dwuhydro-9, 10-etano-an- tracenu, o temperaturze topnienia 116—117°, po przekrystalizowaniu z acetonu — eteru dwuetylo- wego, temperatura topnienia wynosi 118—119°.W analogiczny sposób otrzymuje sie wychodzac z l-chlortoantracenu z akrylonitrylem mieszanine 1-chloro- i 4-chloro-ll-cyjano-9, 10-dwuhydro-9, 10- etano-antracenu.Przyklad XIII. Do zawiesiny 15 g wodorku litowoglinowego w 800 ml absolutnego eteru wkra¬ pla sie w ciagu 45 minut roztwór 123 g 11-cyjano- 1 l-metylo-9, 10-dwuhydro-9, 10-etano-antracenu, ogrzewa 15 godzin pod chlodnica zwrotna, oziebia i wkrapla kolejno 15 ml wody, 15 ml 19Vo lugu so¬ dowego i 45 ml wody. Utworzony osad odciaga sie i przemywa eterem. Polaczone przesacze odparowu¬ je sie w prózni. Otrzymuje sie 123 g surowego li¬ ii aminometylo-ll-metylo-9, 10-dwuhydro-9, 10-etano- antracenu. Utworzony za pomoca eterowego roztwo¬ ru kwasu chlorowodorowego chlorowodorek krysta¬ lizuje sie z metanolu-eteru. Temperatura topnienia 5 wynosi 266—282°, po przekrystalizowaniu z metano- lu-acetonu temperatura topnienia wynosi 280—283°.W analogiczny sposób otrzymuje sie z utworzonej wedlug przykladu XII mieszaniny 1-chloro- i 4-chlo- ro-ll-cyjano-9, 10-dwuhydro-9, 10-etano-antracenu mieszanine 1-chloro i 4-chloro-ll-aminometylo-9,10- dwuhydro-9, 10-etano-antracenu, która mozna roz¬ dzielic przez frakcjonowana krystalizacje chlorowo¬ dorków. Chlorowodorek l-chloro-ll-aminometylo-9, 10-dwuhydro-9, 10-etano-antracenu krystalizuje z acetonu-eteru etylowego, temperatura topnienia 282—287°, podczas gdy chlorowodorek 4-chloro-po- chodnej pozostaje w lugu macierzystym, z którego mozna go otrzymac przez dalsze frakcjonowanie.Przyklad XIV. 50 g (±Ml-metyloaminomety- ao lo-9, 10-dwuhydro-9, 10-etano-antracenu rozpuszcza sie w 200 ml octanu etylu i na goraco zadaje sie go¬ racym roztworem 36 g kwasu dwubenzoilo-D-wino- wego w 100 ml octanu etylu. Przez oziebienie, odcia¬ gniecie wytraconych krysztalów, ponowne zatezenie 26 lugów macierzystych i odciagniecie dalszej frakcji krysztalów otrzymuje sie razem 80 g obojetnej soli jako mieszaniny obu diastereomerów. Mieszanine te za pomoca frakcjonowanej krystalizacji oddziela sie od metanolu. Po poriownym przekrystalizowaniu 80 pierwszej frakcji krysztalów do stalej wartosci skre- calnosci wlasciwej otrzymuje sie 16 g dwubenzoilo- D-winianu (—)-ll-metyloaminometylo-9, 10-dwuhy- dro-9, 10-etano-antracenu, o temperaturze topnienia 177—180°, [a] 23: — 55°, C = 1.00 w metanolu. Przez 35 traktowanie tej soli wodnym amoniakiem i eterem, oddzielenie fazy eterowej, przemywanie woda az do reakcji obojetnej, wysuszenie nad siarczanem sodo¬ wym i odparowanie w prózni, otrzymuje sie 9,0 g (—)-ll-metyloaminometylo-9, 10-dwuhydro-9,10-eta- 40 no-antracenu w postaci oleju [a] 24: — 14,5°, C = = 1.04 w chloroformie. Utworzony przez dzialanie eterowym roztworem kwasu chlorowodorowego chlorowodorek krystalizuje sie z metanolu-acetonu, temperatura topnienia 269—270°, [a] g: — 9,1°, 45 C = 0,98 w metanolu. Dla kontroli sól te przepro¬ wadza sie w kwasny winian, temperatura topnienia 126°/159—161° z metanolu-acetonu. [a] g: 3,2°, C = 1,10 w metanolu. Przy dalszym przekrystalizo- wywaniu z metanolu-acetonu, temperatura topnienia i skrecalnosc wlasciwa pozostaje bez zmiany.W analogiczny sposób z lugu macierzystego dwu- benzoilo-D-winian (±)-ll-metyloaminometylo-9, 10- dwuhydro-9, 10-etano-antracenu otrzymuje sie przez frakcjonowana krystalizacje z etanolu dwubenzoilo- D-winian (+)-ll-metyloaminometylo-9, 10-dwuhy- dro-9, 10-etano-antracenu, o temperaturze topnienia 157—160°, [a] 23: —45,3°, C = 0,98 w metanolu i z którego uzyskuje sie (±)-ll-metyloaminometylo- 60 -9,10-dwuhydro-9, 10-etano-antracen. Chlorowodo¬ rek topnieje w temperaturze 226—270° (z metanolu- acetonu), [a] 23: +6,2°, C = 1,04 w metanolu.Przyklad XV. 3,5 g 4-(9,10'-dwuhydro-9', 10'- etano-antracen- 1r-ylo-metylo)-piperazyno-l-etano- 65 lu rozpuszcza sie w 25 ml absolutnej pirydyny, ozie- 50 55SKftl tf bia do temperatury 0° i zadaje 1 ml bezwodnika octowego, po czym pozostawia na 15 godzin w tem¬ peraturze pokojowej, odparowuje w prózni wytwa¬ rzanej za pomoca strumieniowej pompy wodnej, po¬ zostalosc rozpuszcza w benzenie i jeszcze raz odpa- 6 rowuje w prózni. Otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w metanolu i zadaje metanolowym roztworem kwasu solnego. Po dodaniu acetonu krystalizuje 4,1 g 4-(9,-10,-dwuhydro-9, lO^etano-antracen-ll'- ylo-metylo)-l-(p-acetoksyetylo)-piperazyna, dwu- 10 chlorowodorek topnieje w temperaturze 250—254° po przekrystalizowaniu z metanolu-acetonu.Przyklad XVI, 2,6 g 11-dwumetyloaminome- tylo-9,10-dwuhydro-9,10-etano-antracenu rozpuszcza sie w 30 ml benzenu i ogrzewa do temperatury 15 50°C. Do utworzonego roztworu wkrapla sie w ciagu 30 minut roztwór 2,1 g estru etylowego kwasu chlo- 2. romrówkowego w 15 ml benzenu i ogrzewa 6 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna. Oziebiony roztwór ben¬ zenowy przemywa sie 2 n kwasem solnym i woda, 2o suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje w prózni wytworzonej za pomoca pompy wodnej strumieniowej. Otrzymuje sie 2,9 g ll-(N-karboeto- ksy-N-metyloamino)-metylo-9, 10-dwuhydro-9, 10- etano-antracenu w postaci oleju. Olej ten ogrzewa 2s sie z 2,1 g wodorotlenku potasowego w 30 ml kar- bitolu 6 godzin pod chlodnica zwrotna, po czym oziebia, rozciencza 200 ml wody i ekstrahuje ete- 3. rem. Wyciag eterowy ekstrahuje sie wyczerpujaco 2 n kwasem solnym. Kwasny wyciag alkalizuje sie 80 stezonym amoniakiem i wytrzasa z chloroformem.Wyciag chloroformowy przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje w prózni.Otrzymuje sie 1,9 g surowego 11-metyloaminomety- lo-9, 10-dwuhydro-9, 10-etano-antracenu, który prze- 85 prowadza sie w chlorowodorek, krystalizowany na¬ stepnie z metanolu-acetonu, o temperaturze topnie¬ nia 309—311°. PL