) 29.IX.1962 Niemiecka Republika Demokratyczna Opublikowano: 25.1.1967 52443 KI. 12 p, 7/10 MKP C 07 d 3 URD Wlasciciel patentu: VEB Arzneimittelwerk Dresden Drezno (Niemiecka Republika Demokratyczna) Sposób wytwarzania pochodnych 3H-pirymido-[5,4-c]-l,2,5- -oksadwuazyny Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nie¬ znanych dotychczas pochodnych 3H-pirymido- -[5,4-c]-l,2,5-oksadwuazyny o wzorze 1, w którym Ri i (albo) R2 oznaczaja wodór lub grupy alkilo¬ we o lancuchach prostych lub rozgalezionych, w których moze wystepowac heteroatom, R3 i (al¬ bo) R4 oznaczaja grupy alkilowe, cykloalkilowe, arylowe lub aralkilowe, ewentualnie podstawione chlorowcem, grupa hydroksylowa lub trzeciorzedo¬ wa grupa aminowa, przy czym reszta alkilowa trzeciorzedowej grupy aminowej moze tworzyc pierscien heterocykliczny zawierajacy heteroatom. 3H-pirymido-[5,4-c]-l,2,5-oksadwuazyny o powyz¬ szej strukturze dotychczas nie byly opisywane.Powstaja one przez przegrupowanie pierwotnie powstalych tlenków 7-N-pseudoksantyny (tlenki 7-N-8H-ksantyny), przy czym przegrupowanie to zachodzi samorzutnie w temperaturze pokojowej, a jeszcze latwiej w podwyzszonej.O niektórych 7-N-tlenkach pochodnych puryny wspomina O. M. Timis i inni w „Ciba Foundation Symposium on the Chemistry and Biology of Pu- rins", J. i A. Churchill Ltd, Londyn 1957, str. 139.Wytwarzanie takich tlenków nastepuje z 2,4,6- -trójamino-5-nitrozopirymidyny przez reakcje z aromatyczna azometyna. Dalej M. A. Stevens i inni w J. Am. Soc. 80, 2755 (1958) wymieniaja rózne 1 lub 3-N-tlenki pochodnych puryny, zwlaszcza ade¬ niny, które mozna otrzymac przez utlenianie mieszanina kwasu octowego i H202 odpowiednich 2 pochodnych puryny. Niezaleznie od tego niezbedne jest dodatkowe wyjasnienie polozenia N-tlenku, poniewaz zasadniczo przy reakcji utleniania moga powstawac 1-, 3-, 7 lub 9-N-tlenki. Wiekszosc po- 5 chodnych puryny, jak na przyklad hypoksantyna, guanina itd. nie daja sie utleniac w ten sposób.(E. C. Taylor i inni, J. Org. Chem. 24, 2019 (1959).Stwierdzono, ze pochodne oksadwuazyny o wzo¬ rze 1 mozna otrzymywac przez cyklizacje pochod- 10 nych 4-amino-5-nitrozouracylu o wzorze 2, w któ¬ rym Ri—R4 posiadaja wyzej podane znaczenie, w obecnosci srodka utleniajacego jak HN02 lub estru kwasu azotowego, takiego jak azotyn izoa- mylowy do 7-N-tlenków pseudoksantyn, które 15 przegrupowuja sie samorzutnie do 3H-pirymido- -[5,4-c]-l ,2,5-oksadwuazyn.Przebieg reakcji przedstawia na rysunku sche¬ mat 3. Warunkiem opisanego w tym wynalazku zamkniecia pierscienia do 3H-pirydyno-[5,4-c]-l,2,5- 20 -oksadwuazyny jest obecnosc grupy OH w poloze¬ niu alfa w stosunku do grupy 4-aminowej.Odmiana sposobu wedlug wynalazku polega na tym, ze pochodna 4-aminouracylu o wzorze 9, w którym R:—R4 maja wyzej podane znaczenie, 25 nitrozuje sie w alkoholu nadmiarem azotynu i bez wyosobniania powstalego najpierw jako produkt posredni zwiazku 5-nitrozowego ogrzewa sie mie¬ szanine reakcyjna pod chlodnica zwrotna do za¬ niku brazowych tlenków azotu. Okres ogrzewania 30 wynosi na ogól 30—60 minut, Czesciowe powsta- 5244352443 25 30 wanie 3H-pkymido-[5,4-c]-l,2,5-oksadwuazyny nas* tepuje juz w temperaturze pokojowej, jesli po¬ chodnej 5-nitrozowej nie usuwa sie z roztworu nitrozujacego, jest ona wskutek tego poddawana dzialaniu HNOa. Róznice w szybkosci zachodzenia 5 reakcji zaleza od podstawników Ri—R4. Na ogól reakcja przebiega wolniej jesli R2 = H, wzglednie Rj = R2 = H.Przy nitrozowaniu na przyklad 1,3-dwumetylo- -4-sek.amylo-aminouracylu o wzorze 4, powstajacy 10 na poczatku zwiazek 5-nitrozowy po kilku minu¬ tach odbarwia sie przechodzac w odpowiedni 7-N- -tlenek metylo-izopropylo-pseudoteofiliny, który samorzutnie przegrupowuje sie do 5,6,7,8-cztero- wodoro-3-izopropylo-3,5,7-trójmetylo-6,8-dwuketo - 1B -3H-pirymido-t5,4-£]-l,2,5-oksadwuazyny.Ten sposób postepowania wykazuje szczególnie wyraznie bezposrednie wytwarzanie wyzej opisa¬ nej pochodnej 3H-pirymido-[5,4-c]-l,2,5-oksadwu- azyny przez jednostopniowa reakcje z odpowied- 20 niej pochodnej 4-aminouracylu. Reakcje przedsta¬ wia na rysunku schemat 5.W niektórych przypadkach mozna wyodrebnic przy utlenieniu zwiazku 5-nitrozowego powstajacy jako produkt posredni tlenek 7-N-pseudoksantyny.Tak wiec, na przyklad przez. krótkie ogrzewanie (okolo 10—15 minut) l,3-dwumetylo-4-cykloheksy- loamino-5-nitrozouracylu w alkoholu z azotynem izoamylowym otrzymuje sie odpowiedni 7-N-tle- nek l,3-dwumetylo-8,8-pieciometyleno-pseudoksan- tyny; który po wyosobnieniu przez ogrzewanie lub juz w temperaturze pokojowej przegrupowuje sie do odpowiedniej pochodnej oksadwuazyny. Proces ten przedstawiony jest na rysunku jako sche¬ mat6. M Wydzielenie 7-N-tlenku pseudoksantyny wyjas¬ nia przebieg reakcji i wyraznie wskazuje, ze znaj¬ dujacy sie przy azocie atom tlenu pochodzi od grupynitrozowej. 40 Mozliwe jest równiez, jesli nie wystepuje szyb¬ kie tworzenie sie 3H-pirymido-[5,4-c]-l,2,5-oksa- dwuazyny, wyosobnienie pochodnej 5-nitrozowej i nastepnie przez ogrzewanie, na przyklad w alko¬ holu lub butanolu z azotynem izoamylowym prze- 45 prowadzenie jej do 3H-pirymido-[5,4-c]-l,2,5-oksa- dwuazyny.Produkty wyjsciowe wytwarza sie znanymi me¬ todami przez reakcje 1,3-podstawionego 4-chloro- uracylu z odpowiednimi aminami o wzorze 7, 50 w którym R8 i R4 posiadaja wyzej podane znacze¬ nie (W. Pfleiderer i K. H. Schundehiitte, A. 612, 158 (1958) i nastepnie nitrozowanie. Potrzebne 4-chlo- rouracyle sa latwo dostepne i mozna je otrzymy¬ wac w jednostopniowej reakcji. (G. Strauss, A. 638, 55 205 (1060).Inna z tych metod polega na transaminowaniu 1,3-podstawionego 4-aminouracylu odpowiednimi chlorowodorkami amin o wzorze 8, w którym Ri i R* maja wyzej podane znaczeniej [(C. W. White- eo head i J. J. Traverso, J. Am. Chem. Soc. 82, 3971 (1960)] i nastepnie nitrozowanie.Nitrozowanie prowadzi sie w znany sposób, na przyklad w wodzie przy uzyciu NaN02 i HCl albo alkoholu za pomoca azotynu izoamylowego. Jesli w 5-nitrozowych pochodnych nie wyosabnia sie, to korzystnie nitrozowanie prowadzi sie za pomoca azotynu izoamylowego w srodowisku z alkoholu.Budowe zwiazków otrzymywanych spoaobem .we¬ dlug wynalazku ustalono za pomoca analizy ele¬ mentarnej, widma promieni ultrafioletowych i pod¬ czerwonych i widma rezonansu jadrowego, ponie¬ waz przebieg reakcji nie byl do przewidzenia i mo¬ glo sie okazac, ze zachodza inne reakcje.Nowe 3H-pirymido-[5,4rc]-l,2,5-oksadwuazyny znajduja zastosowanie jako srodki lecznicze.Przyklad I. 5 g l,3-dwumetylo-4-cyklóhe- ksyloaminouracylu rozpuszcza sie w 50 ml alko¬ holu i nitrozuje za pomoca 10 ml azotynu izoamy¬ lowego. W celu przyspieszenia reakcji dodaje sie 7 kropli HCl w etanolu. Na koniec mieszanine ni- trózujaca ogrzewa sie w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna, przy czym po kilku minutach nastepuje odbarwienie ciemnoczerwonego roztwo¬ ru. Po ostudzeniu otrzymuje sie 4 g zielonkawych krysztalów, które po przekrystalizowaniu z alko¬ holu wykazuja temperature topnienia 152—154°C.Otrzymany produkt stanowi 5,6,7,8-czterowodoro- -5,7 - dwumetylo-3,3-pieciometyleno -6,8-dwuketo- -3H-pirymido-[5,4-c]-l,2,5-pksadwuazyne o cieza¬ rze czasteczkowym: 264. Ci2HJ6N403; wyliczenia: C — 54,5Vo H— 6,lVo N — 21,2*/o znaleziono: 54,5lVt fc,13Vo 21,4V» Przyklad II. 8g l,3-dwumetylo-4-cyklohek- syloamino-5-nitrozouracylu 6 ml azotynu izoamylo¬ wego w 70 ml alkoholu ogrzewa sie do wrzenia w cia¬ gu 1 godziny pod chlodnica zwrotna. Po kilku minu¬ tach wystepuje rozjasnienie i odbarwienie czerwo¬ nego roztworu. Po ostudzeniu otrzymuje sie 7 g zielonkawych krysztalów 5,6,7,8-czterowodoro-5,7- -dwumetylo-3,3-pieciometyleno-6,8-dwuketo-3H-pi- rymido-[5,4-c]-oksadwuazyny, która w celu oczysz¬ czenia przekrystalizowuje sie z alkoholu. Tempe¬ ratura topnienia 152—154°C.Przyklad III. Postepuje sie jak w przysia¬ dzie I lub II, tylko ogrzewanie prowadzi sie do odbarwienia fioletowego roztworu nitrozujacego (10—15 minut). Po natychmiastowym ostudzeniu otrzymuje sie z wydajnoscia okolo 50*/ci biale krysz¬ taly o temperaturze topnienia 100—102°C, które w celu oczyszczenia ostroznie przekrystalizowuje sie w alkoholu. Temperatura topnienia 101—102°C (7-N-tlenek-8,8-pieciometylenopseudoteofiliny 17- -N-tlenek l,3-dwumetylo-8,8-pieciometyleno-8H- -ksantyny].Ciezar czasteczkowy: 264; CuH1(JN4 z wyliczenia: znaleziono: C—54,5»/t 54,65°/o H— 6,ll»/i 6,16°/o N—llJPh 21,58*/o Przez pólgodzinne ogrzewanie w alkoholu lub przez pozostawienie w temperaturze pokojowej nastepuje przegrupowanie i otrzymuje sie zielon¬ kawe krysztaly 5,6,7,8-czterowodoro-5,7-dwume-^A~tf~Z,%5-GteBBdwvavy&ri o temperaturze top- Praykla*# Pf* 6^ g 1,3-dwWHeftrIo-^feopro'- pj*»mifco-&-flit*«x©ura€yfur e temperaturze top¬ nienia 128—130°C (utworzonego przez nitroaowanie w* modkie* roztwuftHi KceTO^ w focftrarafynr kwasie oettnpyo^ tftgjzewar si^ JtsdUa gedzkie* pod11 efflodhi- c?p zwgtoaa w» bbt aflkoftofo z 6 ml" azotynu izo- ntoyfiwwigU' F 31 kroplftnriP etfenofowegor HCT, przy cz^nir pa kilku fltiMfeelt nastepuje rozjasnienie i wB)aim*wiie* poCTatBwwa sfbrie eserwomr-ffbSeto- wego roztworu. Po ostudzeniu wydsriefar sie 5 g zielonkawych krysztalów 5,6,7,8-czterowodoro- -3,3,5,7-czterometylo-6,8 - dwuketo -3H-pirymido- -[5,4-c]-l,2,5-oksadwuazyny. Po przekrystalizowa- niu z alkoholu produkt topnieje w temperaturze 181—183°C.Ciezar czasteczkowy: 224; CjH^N4Oj.C —z wyliczenia 48,2% znaleziono 48,32% H— „ 5,4% „ 5,51% N— „ 25,0% „ 25,19% Przyklad V. 8,7 g (0,05 mola) 1,3-dwumety- lo-4-chlorouracylu z 6 g izopropyloaminy w 50 ml alkoholu ogrzewa sie V2 godziny pod chlodnica zwrotna.Po ostudzeniu mieszanine nitrozuje sie przez wkroplenie 20 ml azotynu izoamylowego i 5 kropli etanolowego HC1. Nastepne jednogodzinne ogrze¬ wanie pod chlodnica zwrotna prowadardo odbar¬ wienia roztworu nitrozujacego i po ostudzeni*!wy¬ dziela sie 8 g 5,6,7-czterowodoro-3,3,5^-czterome- tylo-6,8-dwuketo - 3H-pirymido-[5,4-c]-lg2,5-oksa- dwuazyny, która w celu oczyszczenia przekrystali- zowuje sie z alkoholu. Temperatura topnienia 181—182°C.Przyklad VI. 8,7 g (0,05 mola) 1,3-dwumety- lo-4-chlorouracylu z 8 g 2-aminobutanu w 50 ml alkoholu ogrzewa sie do wrzenia pól godziny pod chlodnica zwrotna, po czym podczas mieszania wkrapla sie 20 ml azotyra* izoamylowego i 5 kropli etanolowego HC1 (czerwone zabarwienie) i ogrze¬ wa 1 godzine pod chlodnica zwrotha (sdharwie- nie). Po ostudzeniu odsacza sie? w ilosci 10,5 g zie¬ lonkawe krysztaly 3-etylo-Stft^p-cztertfwodoro- -3,5,7-trójmetylo-6,8-dwuketo-3H-pirymido-[5,4-c]- -1,2,5-oksadwuazyny. Po prztkrystalhawraniu z al¬ koholu temperatura topnienia wynosi 161,5— —162,5°C.Ciezar czasteczkowy: 238; €ioH]^ra£s; C— z wyliczenia50,4% znaleziono 50,3% H— „ 5,92% „ 5,92% Przyklad VII. 8,7 g (0,05 mola) 1,3-dwumetylo- -4-chlorouracylu z 10 g 2-amino-3-metylobutanu w 20 ml butanolu w ciagu 1 godziny ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna. Po ostudzeniu odsacza sie od wydzielonego chlorowodorku i przesacz odpa¬ rowuje do sucha pod próznia. Pozostaly olej roz¬ puszcza sie w 30 ml alkoholu i nitrozuje za po*- moca 15 ml azotynu izoamylowego i 5 kropli eta¬ nolowego HC1 (czerwono-fioletowe zabarwienie).Po pólgodzinnym mieszaniu w temperaturze poko¬ jowej studzi sie i odsacza prawie bezbarwne, krysztaly. Otrzymuje sie 3,5 g 5,6,7,8-czterowodo- ro-3-izopropylo-3,5,7-trójmetylo-6,8-dwuketo-3H- ^lirymidtr-P^-cf-rAff-oksadwuazyny. Przez za¬ geszczanie pod próznia uzyskuje sie dalsze 7 g.Per przekiystalfzowanfu z wody otrzymuje sife zie¬ lonkawe krysztaly, et temperaturze topnienia Is£— 5 —15^C.Cfezar czasteczkowy: 252; Ci^^Oi;, C— t wylitezenia 52#% znaleziono 52,35% If— „ 6,38% „ $48% Pirzyfcfad' -xmjm j*ost io no w przykladzie VII, jednak per dodaniu HC1 ogrzew» sie T godzine pod chlodnica zwrotna- Po ostmfzwim, z odbarwionego roztworu wydziela sie H* ff 5^,7jB* tylo-6,fc-dwuketo - 3H-pirymido-[5,4-c]-l,2,5-oksa- 15 dwuazyny. Po przekrystalizowaniu z wody otrzy¬ muje sie zielonkawe krysztaly, o temperaturze topnienia 149—150°C.Pirzyklad IX. 13 g (0,05 mola) 1,3-dwu-n- -butylo-4-chlortnaracylu z 6 g izopropyloaminy w 20, 50 ml alkoholu ogrzewa sie w ciagu dwóch go¬ dzin pod chlodnica zwrotna. Po dodaniu 20 ml azotynu izoamylowego i 5 kropli etanolowego HC1 wystepuje fioletowe zabarwienie. Po jednogodzin¬ nym ogrzewaniu pod chlodnica zwrotna nastepuje 25 odbarwianie roztworu. Po ostudzeniu zateza sie roztwór pod próznia i pozostawia w lodówce do krystalizacji. Otrzymuje sie 9,5 g 5,7-dwu-n-buty- lo-5,6^7,8-czterowodoro-3,3-dwumetylo-6,8-dwuketo- -3H-pirymidOr[5,4-c]-l,2,5-oksadwuazyny. Surowy so produkt w celu oczyszczenia przekrystalizowuje sie z mieszaniny alkoholu/wody (1:1). Temperatu¬ ra topnienia 102—104j°C.Ciezar czasteczkowy: 308; C15H24N4O3; C —z wyliczenia 58,3% znaleziono 58,38% 35 H— „ 7,85% „ 8,1% N— n 18,18% „ 17,80% Przyklad X. 1,7 g l-metylo-4-cykloheksylo- aminouracylu (utworzonego przez reakcje 1-mety- lo-4-chlorouracylu i cykloheksyloaminy, temperatu- 40 ra topnienia 310—W2ipC) rozp«az*za sie w 50 ml butanolu i wkrapla 6 ml azotynu izoamylowego i 5 kropli bmtanolowego HC1 (barwa pomaranczo- wo-czerwona). Po dbdaniu dalszych 4 ml azotynu izoamylowego ogrzewa sie & godziny pod chlodni- 4g ca zwrotna, przy czym powstala najpierw nitrozo- wa pochodna przechodzi do roztworu i roztwór rozjasnia sie (zóltawa barwa).Po ostudzeniu odsacza sie prawie bezbarwna substancje, która w celu oczyszczenia przekrysta¬ lizowuje sie z butanolu.Wydajnosc: 1 g 5,6,7,<8-czterowodoro-7-metylo-3,3- -pieciometyleno-6,8-dwuketo-3H-pirymido-[5,4-c]- 1,2,5-oksadwuazyny, o temperaturze topnienia 271—273°C. m Cieza* czasteczkowy: 250; C^H14N403; C — z wyliczenia 52#lfr znaleziono 53,0% M^- „ 5,64% „ 6,02% N— „ 2£,4/o „ 22,3% 60 PL