PL52304B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 13.VI.1963 Wegry Opublikowano: 7.XI.1966 52304 KI. 12 q, 6/01 MKP C07c UKD~ C07c 464/Oy IBLJOTEKA1 Urzedu Patentowego Wspóltwórcy wynalazku: dr inz. Laszlo Pallos, inz. Laszlo Magdanyi Wlasciciel patentu: Egyesiilt Gyogyszer-es Tapszergyar, Budapeszt (Wegry) Sposób wytwarzania 3-/3', 4'-dwuhydroksyfenylo/-2-metyloalaniny i jej pochodnych acylowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 3-(3,,4'-dwuhydroksyfenylo)-2-metyloalaniny i jej pochodnych. 3-(3\4'-dwuhydroksyfenylo)-2-metyloalanina i jej pochodne acylowane przy grupach hydroksylowych lub przy atomie azotu, o wzorze ogólnym przedsta¬ wionym na rysunku, w którym Ri, R2 i Rj oznaczaja atomy wodoru lub rodniki acylowe, posiadaja zna¬ ne korzystne dzialanie obnizajace cisnienie krwi.Mozna tez przez pdszczepienie grup acylowych, prze¬ prowadzic je w zwiazki wykazujace równiez takie dzialanie.W sposobie wytwarzania zwiazków o wzorze przedstawionym na rysunku, opisanym przez G. A.Steina i wspólpracowników (J. Am. Chem. Soc. 77, 700, 1955), otrzymuje sie je z 3,4-dwumetoksyfenylo- -acetonu poprzez pochodne hydantoinowe jako pro¬ dukty posrednie. Wada tego sposobu jest wyjatko¬ wa dlugotrwalosc syntezy. Rozszczepienie pierscie¬ nia hydantoinowego wymaga na przyklad prowa¬ dzenia reakcji w ciagu okolo 70 godzin. Poszczególne etapy syntezy prowadzi sie operujac duzymi obje- tosciami, a wyodrebnienie i oczyszczenie koncowego produktu z towarzyszacych w duzych ilosciach sub¬ stancji nieorganicznych jest uciazliwe i polaczone ze znacznymi stratami. Ponadto stosowany jako material wyjsciowy 3,4-dwumetoksyfenyloaceton otrzymuje sie z bardzo zlymi wydajnosciami rzedu 40—5CT»/o.Stwierdzono, ze 3-(3,,4,-dwuhydroksyfenylo)-2- 10 15 20 25 80 -metyloalanine i jej pochodne acylowe o wzorze ogólnym przedstawionym na rysunku mozna otrzy¬ mywac znacznie prosciej i korzystniej sposobem wedlug wynalazku, poddajac dwuazowany 4-amino- weratrol, zwlaszcza w srodowisku reakcyjnym dwu- azowania, w obecnosci chlorku miedziowego, reak¬ cji z wodnym, albo wodno-organicznym, zwlaszcza wodno-acetonowym, roztworem metakrylanu me¬ tylu.Otrzymany w ten sposób ester metylowy kwasu 3-(3,,4,-dwumetoksyfeny!o)-2-chloro - 2 - metylopro- pionowego hydrolizuje sie w tym samym srodowisku reakcyjnym, nastepnie aminuje w znany sposób najkorzystniej za pomoca cieklego amoniaku i, albo w znany sposób odmetylowuje do 3-(3,,4,-dwuhydro- ksyfenylo)-2-metyloalaniny, albo tez N-acylopo- chodna otrzymana równiez w znany sposób, odal- kilowuje sie bromkiem glinowym i przez dalsze acy- lowanie otrzymuje w pelni acylowana N,0,0-trój- acylopochodna.To dalsze O,0-dwuacylowanie N-acylopochodnej mozna prowadzic bezposrednio w tym samym sro¬ dowisku reakcyjnym, w którym przeprowadzano odalkilowanie przy pomocy bromku glinowego, bez koniecznosci wyodrebnienia N-jednoacylopochodnej.Otrzymane w ten sposób pochodne N,0,0-trójacylo- -3-(3dwuhydroksyfenylo)-2-metyloalaniny wyka¬ zuja cenne przedluzone dzialanie terapeutyczne.Mozna je równiez przeprowadzic w 3-(3,,4,-dwuhy- 5280432304 3 droksyfenylo)-2-metyloalanine hydrolitycznie od- szczepiajac grupy acylowe.Sposób wedlug wynalazku jest nie tylko znacznie prostszy od dotychczas znanego sposobu wytwarza¬ nia tych zwiazków, lecz jego dalsza zaleta jest to, ze otrzymuje sie produkty koncowe o znacznie wyz¬ szej czystosci, co staje sie juz widoczne przy bada¬ niu temperatur topnienia bezposrednio otrzymanych surowych produktów. ' Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 mozna w znany sposób przeprowadzic w przydatne do celów terapeutycznych sole z kwa¬ sami organicznymi i nieorganicznymi.Wykonanie sposobu wedlug wynalazku przedsta¬ wiaja bardziej szczególowo ponizsze przyklady, przy czym jednak sposób wedlug wynalazku nie ograni¬ cza sie wylacznie do nich.Przyklad I. 15,3 g 4-aminoweratrolu rozpu¬ szcza sie w 30 ml stezonego kwasu solnego i 40 mi wody i dwuazuje wodnym roztworem 8 g azotynu sodowego, w temperaturze 0 —5°C. Roztwór dwuazoniowy zadaje sie 12 g krystalicznego chlorku miedziowego, wkrapla do niego roztwór 30 g meta- krylanu metylu w 80 ml acetonu i calosc miesza w ciagu 8 godzin w temperaturze pokojowej. Nad¬ miar metakrylanu i acetonu oddestylowuje sie pod próznia, roztwór rozciencza woda i ekstrahuje chlo¬ roformem. Otrzymany roztwór chloroformowy prze¬ mywa sie woda w celu wyplukania kwasu, suszy i oddestylowuje chloroform. Jako pozostalosc otrzy¬ muje sie 20 g surowego estru metylowego kwasu 3-(3', 4'-dwumetoksyfenylo)-2-chloro—2-metylopro- pionowego w postaci ciemnego oleistego produktu.Wydajnosc: 73,5fy§. Produkt ten mozna destylowac przy 0,3 mm Hg w temperaturze 136°C.Powyzszy oleisty surowy produkt w ilosci odpo¬ wiadajacej 6 g czystego estru hydrolizuje sie mie¬ szanina 40 ml 85% kwasu mrówkowego i 20 ml ste¬ zonego kwasu solnego w ciagu 2 godzin na lazni wodnej. Nastepnie mieszanine rozciencza sie 200 ml wody i ekstrahuje chloroformem. Polaczony wyciag chloroformowy wytrzasa sie z 9°/o lugiem sodowym, po czym otrzymany alkaliczny roztwór chlodzac za¬ kwasza sie. Otrzymuje sie jasnobrunatny szybko krzepnacy olej. Ilosc produktu wynosi 4 g (71°/« wy¬ dajnosci teoretycznej) temperatura topnienia 84— 87°C.Otrzymany w powyzszy sposób kwas 3-(3,,4,-dwu- metoksyfenylo)-2-chloro-2-metylopropioriowy pod¬ daje sie reakcji z cieklym amoniakiem w zatopionej rurze, w temperaturze 50°C, w ciagu 10 godzin. Po oddestylowaniu amoniaku pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie i zakwasza kwasem solnym. Otrzymuje sie z wydajnoscia prawie ilosciowa chlorowodorek 3-(3,,4,-dwumetoksyfenylo)-2-metyloalaniny, które¬ go temperatura topnienia, po przekrystalizowaniu z wody, wynosi 287°C.Przez odalkilowanie tego produktu kwasem bro- mowodorowym otrzymuje sie 3-(3,,4,-dwuhydroksy- fenylo)-2-metyloalanine. Temperatura topnienia 313—314°C.Przyklad II. 95,6 g S-^^-dwumetoksyfeny- B lo)-2-metyloalaniny (otrzymanej wedlug przy¬ kladu I) acyluje sie w znany sposób bezwodnikiem octowym w obecnosci bezwodnego octanu sodowe¬ go. Otrzymuje sie N-acetylo-3-(3,,4,-dwumetoksyfe- nylo)-2-metyloalanine o temperaturze topnienia 10 213°C, z wydajnoscia 92°/o. 2,81 g powyzszego zwiazku N-acetylowego w 100 ml benzenu zadaje sie, w temperaturze wrze¬ nia mieszaniny, 10,7 g bezwodnego bromku glino¬ wego. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w tem- peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 100 minut, nastepnie zadaje 30 ml odpowietrzonej lodo¬ watej wody i odparowuje do sucha w atmosferze azotu. Po przekrystalizowaniu pozostalosci z wody z jednoczesnym chlodzeniem przy pomocy lodu, oraz po dodaniu kwasu solnego, otrzymuje sie z prawie teoretyczna wydajnoscia chlorowodorek N,0,0- -trójacetylo-3-(3,,4,-dwuhydroksyfenylo)-2-metylo- alaniny o temperaturze topnienia 195°C.Przyklad III. Otrzymana wedlug przykladu 2B II N,0,0-trójacetylo-3-(3,,4,-dwuhydroksyfenylo)-2- -metyloalanine gotuje sie przez 2 godziny z miesza¬ nina stezonego kwasu solnego i wody w stosunku 1 :1. Po zakonczeniu hydrolizy mieszanine reakcyj¬ na odparowuje sie do sucha w atmosferze azotu i pozostalosc przekrystalizowuje z wody. Otrzy¬ mana 3-(3,,4,-dwuhydroksyfenylo)-2-metyloalanina topi sie z rozkladem w temperaturze 313—314°C. 80 35 PL

Claims (3)

1. Zastrzezenie patentowe 1. Sposób wytwarzania 3-(3,,4,-dwuhydroksyfenylo)-
2. 2. -2-metyloalaniny i jej pochodnych acylowych o wzo¬ rze ogólnym przedstawionym na rysunku, w którym Rx, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru lub rodniki acy- 40 lowe, znamienny tym, ze dwuazowany 4-aminowe- ratrol poddaje sie w obecnosci chlorku miedzio¬ wego reakcji z wodnym lub wodno-organicznym, zwlaszcza wodno-acetonowym roztworem metakry¬ lanu metylu, najkorzystniej w srodowisku reakcyj- 45 nym dwuazowania, otrzymany ester kwasu 3-3,,4- -dwumetoksyfenylo)-2-chloro-2-metylopropionowe- go hydrolizuje sie w tym samym srodowisku reak¬ cyjnym, po czym w znany sposób aminuje, najko¬ rzystniej za pomoca cieklego amoniaku, otrzymana 50
3. 3. -(3,,4,-dwumetoksyfenylo)-2-metyloalanine w zna¬ ny sposób odmetylowuje, albo tez w znany sposób acyluje przy atomie azotu, poddaje odalkilowaniu za pomoca bromku glinowego i przez dalsze acylo- wanie przeprowadza w pochodna N,0,0-trójacylo- 55 wa, która ewentualnie odacetylowuje sie, po czym ewentualnie produkt koncowy przeprowadza sie dzialaniem kwasu organicznego lub nieorganicznego w odpowiednia sól.addycyjna.KI. 12 q, 6/01 52304 MKP C 07 c Di R.O-1 FU)-1 CH2-C-C00H i N /\ H R3 PL