19.VII.1963 dla zastrz. 1 2«.VII.1963 dla zastrz. 4 Szwajcaria Opublikowano: 24.IX.1966 52059 KI. 12p, 1/01 MKP C07d $3/31 UKD [bTbITH^^M Wlasciciel patentu: J. R. GElGY A. G., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,2,3, 6-tetrahydropirydyny Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych 1, 2, 3, 6-tetrahydropirydyny o war¬ tosciowych wlasciwosciach farmakologicznych.Stwierdzono nieoczekiwanie, ze pochodne 1, 2, 3, 6-tetrahydropirydyny o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym Rx oznacza reszte alkilowa o najwyzej 12 ato¬ mach wegla, reszte alkenylowa o 3—5 atomach wegla, reszte cyklopropylometylowa lub reszte fe- nyloalkilowa o 7—9 atomach wegla, R, oznacza wodór lub reszte metylowa, Rs — reszte alkilowa o najwyzej 4 atomach wegla, reszte fenylowa, re¬ szte fenyloalkilowa o 7—9 atomach wegla, reszte styrylowa lub razem z R2 ewentualnie podstawio¬ na grupa metylowa reszte od trój- do heksamety- lowej i R4 oznacza wodór lub reszte metylowa i ich sole z nieorganicznymi i organicznymi kwa¬ sami posiadaja wartosciowe wlasciwosci farmako¬ logiczne, zwlaszcza znieczulajace pray stosowaniu doustnym i poza jelitowym i silne dzialanie usmie¬ rzajace kaszel. W odróznieniu od innych srodków znieczulajacych nie maja dzialania parasympaty¬ kolitycznego lecz dzialaja parasympatykomime- tycznie. Sa stosunkowo malo toksyczne i nadaja sie wskutek tego do lagodzenia i usuwania bólów róznego pochodzenia oraz podraznien wywolanych kaszlem.W zwiazkach o wzorze ogólnym 1 i w nizej wy¬ mienionych produktach wyjsciowych Rx oznacza wodór, reszte alkilowa taka jak metylowa, etylo¬ wa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobu- 10 15 20 25 30 tylowa, II-rzed. butylowa, n-amylowa, izoamylo- wa, n-heksylowa, n-oktylowa, n-decylowa lub n- -dodecylowa; reszte alkenylowa, taka jak allilo- wa, krotylowa, lub y, Y-dwumetyloalkilowa, cyklo¬ propylometylowa lub fenyloalkilowa, taka jak ben¬ zylowa, P-fenyloetylowa lub y-fenylopropylowa; R3 oznacza reszte np. metylowa, etylowa, n-propy- lowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, II- -rzed. butylowa, III-rzed. butylowa, fenylowa, ben¬ zylowa, a-metylobenzylowa, a-fenyloetylowa, P-fe- nyloetylowa lub styrylowa (0-fenylowinyIowa). R, ponadto tworzy razem z R2 np. reszte trójmetyle- nowa, tetrametylenowa 1-metylotetrametylenowa, pentametylenowa lub heksametylenowa.W celu wytwarzania zwiazków o wzorze ogól¬ nym 1 traktuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza wodór lub reszte acylowa, a Ru R2, Rs i R4 maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, srodkiem odszczepiajacym wode lub wiazacym kwas, w zaleznosci od znacze¬ nia X lub poddaje azeby odszczepic X—OH dzia-^ laniu odpowiednio wysokiej temperatury. Reszta acylowa X jest korzystnie reszta nizszego kwasu alkanowego jak np. reszta acetylowa lub propio- nylowa, która przez traktowanie zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 2, które zawieraja jako X wodór, bezwodnikiem octowym lub bezwodnikiem kwasu propionowego mozna latwo w temperaturze poko¬ jowej wprowadzic. 5205952059 3 Odszczepianie wody lub kwasu mozna przepro¬ wadzic wskutek zwiazania grupy hydroksylowej lub acyloksylowej z trzeciorzedowym atomem we¬ gla róznego rodzaju srodkami, czesciowo juz w lagodnych warunkach. I tak wystarcza wielogo¬ dzinne ogrzewanie z In lugiem sodowym w tem¬ peraturze 70—90° azeby odszczepic wode lub kwas octowy lub propionowy. Jako inny srodek do od- szczepiania wody lub kwasu w podwyzszonej tem¬ peraturze stosuje sie srodki zasadowe, takie jak zasady zawierajace azot, jak piperydyna, chinoli¬ na, lutydyna, kolidyna i piperazyna, a jako sro¬ dek kwasny odszczepiajacy wode mozna wymie¬ nic np. stezony kwas siarkowy w temperaturze pokojowej lub umiarkowanie podwyzszonej do oko¬ lo 60°, nastepnie kwas polifosforowy w tempera¬ turze 100—150°, nieorganiczne bezwodniki kwaso¬ we i halogenki jak pieciotlenek fosforu, tlenek boru, trójchlorek fosforu, tlenochlorek fosforu lub chlorek tionylu w odpowiednich organicznych roz¬ puszczalnikach, jak np. w chloroformie, w jego temperaturze wrzenia, jak i organiczne kwasy, bezwodniki kwasowe i halogenki, jak kwas mrów¬ kowy, kwas szczawiowy, kwas p-toluenosulfonowy, bezwodnik octowy, bezwodnik kwasu ftalowego, chlorek acetylu i bromek acetylu w umiarkowanie podwyzszonej temperaturze do temperatury wrze¬ nia.Jako dalsze srodki odpowiednie do odszczepia- nia wody stosuje sie np. kwasny siarczan potaso¬ wy, sulfotlenek dwumetylu, izocyjanian fenylu i jonity zywicowe np. produkty kondensacji kwa¬ su fenolosulfonowego i formaldehydu.Produkty wyjsciowe o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza wodór, mozna w nieoczekiwanie prosty sposób wytwarzac przez reakcje 4-pipery- donu o wzorze ogólnym 3 z ketonem o wzorze ogólnym 4, przy czym R2, R3, R3 i R4 maja zna¬ czenie podane przy omawianiu wzoru ogólnego 1, w obecnosci zwiazku zasadowego lub kwasnego wystepujacego w jednorodnej lub w heterogenicz¬ nej fazie.Jako zasadowy srodek wchodza w gre z jednej strony nieorganiczne zasady, takie jak wodorotle¬ nek sodowy i organiczne zasady, jak piperydyna, piperazyna i w bezwodnym srodowisku lub w nie¬ obecnosci rozpuszczalnika takze alkoholany me¬ tali alkalicznych, a z drugiej strony zasadowe wymieniacze jonów, zwlaszcza te z czwartorzedo¬ wymi grupami amoniowymi jak np. Amberlite JRA 400 (OH°), ale takze slabiej zasadowe jak Amberlite JR 4B, które mozna stosowac w proce¬ sach periodycznych lub ewentualnie w procesach ciaglych. Jako srodowisko reakcji mozna stosowac w zaleznosci od rozpuszczalnosci produktów wyjs¬ ciowych np. wode, zawierajacy wode lub bezwod¬ ny nizszy alkanol lub inny polarny rozpuszczalnik.Przykladem kwasnych srodków kondensujacych sa sole amonowe jak np. octan amonu sam lub w polaczeniu z kwasem octowym i ewentualnie z obojetnym rozpuszczalnikiem takim jak np. ben¬ zen, oraz kwasne wymieniacze jonów jak np. Am¬ berlite JR 120 H°, w wodzie lub w zawierajacym wode nizszym alkanolu, jako srodowisku reakcji. 10 15 23 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Kondensacja zachodzi korzystnie w zakresie temperatur od pokojowej do umiarkowanie pod¬ wyzszonej to znaczy najkorzystniejszy zakres tem¬ peratur w celu osiagniecia produktów wyjsciowych o wzorze 2 lezy w granicach 20—60°. W wyzszych temperaturach na ogól wystepuje po utworzeniu sie zwiazku hydroksylowego odszczepienie wody, przy czym powstaje jako produkt glówny bezpo¬ srednio zwiazek o cyklicznym podwójnym wiaza¬ niu, to znaczy zwiazek o wzorze ogólnym 1. Z tego wynika dalszy sposób wytwarzania tych zwiazków, który bedzie nizej blizej wyjasniony.Rozdzielenie wlasciwej kondensacji aldolowej i odszczepienia wody na dwa rózne stadia nie we wszystkich przypadkach otrzymywania produktów koncowych o wzorze ogólnym 1, ze zwiazków o wzorze ogólnym 3 i 4 jest klopotliwe i moze byc nawet korzystne pod wzgledem wydajnosci czyste¬ go produktu o wzorze ogólnym 1.Co do zwiazków o wzorze ogólnym 3, to wcho¬ dzi w gre ewentualnie podstawiony zgodnie z de¬ finicja 4-piperydon i 3-metylo-4-piperydon.Zwiazki o tym ogólnym wzorze sa juz znane, a dalsze mozna wytwarzac w podobny s_posób. Od¬ powiednimi ketonami o wzorze ogólnym 4 sa np. metyloalkiloketony o grupie alkilowej posiadaja¬ cej lancuch prosty lub rozgaleziony, jak np. ace¬ ton, butanon, metylo-n-propyloketon, metyloizo- propyloketon, metylo-n-butyloketon, metyloizobu- tyloketon, metylo-II-rzed. butyloketon i pinakoli- na, przy których stosowaniu powstala zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Ra oznacza wodór; dalej dwuetyloketon i eylo-II-rzed. alkiloketony, takie jak etyloizopropyloketon, które dostarczaja zwiazków o wzorze ogólnym I, w którym R2 ozna¬ cza grupe metylowa, nastepnie cykloalkanony, ta¬ kie jak cyklopentanon, cykloheksanon,, cyklohep- tanon I cyklooktanon, jak i aromatyczno-alifatycz¬ ne i aralifatyczno-alifatyczne ketony, takie jak acetofenon, propiofenon, benzylometyloketon, (a-fe- nyloetylo)-metyloketon, (P-fenyloetylo)-metyloke- ton, (y-fenylopropyloj-metyloketon i benzylideno- aceton.W celu wytwarzania produktów wyjsciowych o wzorze ogólnym 2, wchodza w gre jeszcze dalsze sposoby, takie jak np. kondensacja zwiazków litu N-cykloheksyloimin ketonów o wzorze ogólnym 4 z piperydonem o wzorze ogólnym 3, nastepnie kwasna hydroliza jak i przylaczenie wody do pod¬ stawionego zgodnie z definicja Ri 4-propinylo-4- -piperydynolu w zawierajacym jony rteci roztwo¬ rze wodnym, zakwaszonym kwasem mineralnym.Równiez te sposoby mozna przez podwyzszenie temperatury i (albo) stezenia kwasu latwo zmody¬ fikowac, zeby zamiast zwiazku hydroksylowego o wzorze ogólnym 2, powstawaly bezposrednio nienasycone zwiazki o wzorze ogólnym 1. Sposoby te beda szczególowo nizej wyjasnione.Zwiazki o wzorze ogólnym I mozna, jak juz wspomniano, w nieoczekiwanie prosty sposób wy¬ twarzac równiez przez reakcje 4-piperydonu o wzorze ogólnym 3 z ketonem o wzorze ogólnym 4, przy czym Ru R2, R3, R4 i R5 maja znaczenie po¬ dane przy omawianiu wzoru ogólnego 1, w obec¬ nosci wystepujacej w fazie jednorodnej lub hete-5 rogenicznej zasadowej lub kwasnej substancji, w podwyzszonej temperaturze.Jako zasadowe srodki kondensujace stosuje sie, podobnie jak przy wytwarzaniu zwiazków o wzo¬ rze 2, z jednej strony nieorganiczne zasady jak 5 wodorotlenek sodowy i organiczne zasady jak pi¬ perydyna, piperazyna i w srodowisku bezwodnym lub w nieobecnosci rozpuszczalnika takze alkoho¬ lany metalu alkalicznego, a z drugiej strony za¬ sadowe wymieniacze jonów, zwlaszcza te z czwar- 10 torzedowymi grupami amoniowymi, jak np. Am¬ berlite JRA 400 (04°), oraz slabsze zasadowe jak Amberlite IR 4B, które mozna stosowac w proce¬ sie periodycznym ewentualnie w ciaglym. Jako srodowisko reakcyjne mozna stosowac w zaleznosci 15 od rozpuszczalnosci produktów wyjsciowych np. wode, zawierajaca wode lub bezwodny nizszy al- kanol lub inny polarny rozpuszczalnik. Przykla¬ dem kwasnych srodków kondensujacych sa* sole amonowe, np. octan amonu sam lub w polaczeniu 20 z kwasem octowym i ewentualnie z obojetnym roz¬ puszczalnikiem takim jak benzen oraz kwasne wy¬ mieniacze jonów, jak np. Amberlite IR 120 (postac H°) w wodzie lub w zawierajacym wode nizszym alkanolu, jako w srodowisku reakcyjnym. 25 Kondensacja zachodzi korzystnie w temperatu¬ rze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika, to zna¬ czy najkorzystniejszy zakres temperatur lezy w granicach 80—120°.W nizszych temperaturach kolo 60° i ponizej 30 otrzymuje sie jako produkty reakcji na ogól odpo¬ wiednie zwiazki hydroksylowe, które zamiast po¬ dwójnego wiazania cyklicznego zawieraja w polo¬ zeniu 4 grupe hydroksylowa i dodatkowy atom wodoru w polozeniu 3 pierscienia pirydynowego. 35 Naturalnie odszczepienie wody nie jest zalezne tylko od temperatury reakcji lecz takze od rodzaju produktów wyjsciowych, srodków kondensujacych i rozpuszczalników oraz od stezenia i czasu trwa¬ nia reakcji, tak ze wymieniona dolna granice 40 temperatury 80° dla powstawania nienasyconych zwiazków o wzorze ogólnym 1, jak równiez wy¬ mieniona górna granice 60° dla otrzymywania odpowiednich zwiazków hydroksylowych nalezy traktowac jako dane orientacyjne. 45 Nieoczekiwanym i dla powodzenia wymienionego poprzednio sposobu rozstrzygajacym jest stwier¬ dzenie, ze przy mieszaninach ketonów o wzorze ogólnym 3 i 4, zawierajacych zarówno zdolne do reakcji grupy karbonylowe* jak i grupy metyleno- 50 we, w róznych warunkach kondensacji aldolowej samokondensacja skladników reakcji w sto3unku do mieszanej kondensacji zachodzi w takim tylko stopniu, ze jako produkty glówne powstaja zwiaz¬ ki o wzorze ogólnym 1, podczas gdy przy konden- 55 sacji aldolowej z dwoma róznymi skladnikami re¬ akcji na ogól tylko wtedy mozna oczekiwac jedno¬ rodnych produktów reakcji, gdy kondensuje sie aldehyd z ketonem lub innym, róznego rodzaju aldehydem. 60 Przyklady produktów wyjsciowych o wzorze ogólnym 3 i 4 juz byly podane wyzej w zwiazku z najpierwszym podanym sposobem wytwarzania.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna równiez wytwarzac analogicznym wielostopniowym sposp- f5 * bem, który proponowana zamiast kondensacji al¬ dolowej nie dajacej sie bezposrednio przeprowadzic miedzy ketonem i aldehydem do odpowiedniego nienasyconego aldehydu. y ^ < Wedlug tego sposobu ketoimine (zasade Schiffa) o wzorze ogólnym 5, w którym R5 oznacza reszte weglowodorowa, zwlaszcza cykloheksylowa, R, 1 R3 maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru ogólnego 1, przeprowadza sie w zwiazek metalu alkalicznego zwlaszcza w zwiazek litu i ten ostatni wprowadza sie w reakcje ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 6, w którym Ri ma znaczenie podane przy omawianiu wzoru ogólnego 1 dla Rlf z wyjatkiem wodoru, R4 ma znaczenie równiez tam podane w warunkach bezwodnych i otrzymany addukt o wzorze ogólnym 7, w którym M oznacza atom metalu alkalicznego, zwlaszcza atom litu, Ri, R2 R, i R4 maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 6 lub 1 hydrolizuje sie, zwlaszcza w kwas¬ nym srodowisku. Na przyklad ketoimine o wzorze ogólnym 5 mozna przeprowadzic w absolutnym eterze za pomoca dwuizopropyloaminolitu, otrzy¬ manego z fenylolitu i dwuizopropyloaminy w ete¬ rze, na zimno w zwiazek litu, po czym utworzony zwiazek litu, równiez na zimno w takim samym srodowisku wprowadza sie w reakcje ze zwiaz¬ kiem o wzorze ogólnym 6.Z otrzymanego adduktu o wzorze ogólnym 7 najpierw za pomoca wody uwalnia sie odpowied¬ ni zwiazek hydroksylowy, który hydrolizuje sie np. za pomoca 2n kwasu siarkowego w podwyzszo¬ nej temperaturze od 80° do temperatury wrzenia.W nizszych temperaturach np. 60° i jeszcze niz¬ szych nie wystepuje przy podanym stezeniu kwasu odszczepienie wody w ogóle lub zachodzi niecal¬ kowicie. W razie zyczenia mozna do hydrolizy stosowac takze rozcienczony kwas solny lub ewen¬ tualnie przy obnizeniu temperatury reakcji i (albo) czasu, jej trwania bardziej stezony kwas siarkowy, np. stezony kwas siarkowy przy temperaturze 60°.Stosowane jako produkty wyjsciowe o wzorze ogólnym 5 ketoiminy mozna otrzymywac np. przez ogrzewanie odpowiedniego ketonu z I-rzedowa amina, zwlaszcza cykloheksyloamina w destyluja¬ cym z woda azeotropowo obojetnym rozpuszczalni¬ ku, takimi jak toluen, przy wydzielaniu sie „uwol¬ nionej wody. Niektóre ketoiminy mozna oczyscic przez destylacje w prózni, inne nie destyluja bez rozkladu, wobec czego stosuje sie je dalej jako produkty surowe.Wedlug jeszcze innego sposobu otrzymuje sie zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym reszta Rj w miejscu zwiazania z grupa karbonylowa wykazu¬ je grupe metylenowa, przez traktowanie zwiazku o wzorze ogólnym 8, w którym R3 oznacza reszte, która przy wprowadzeniu grupy metylenowej —CH2 — odpowiada znaczeniu podanemu wyzej dla R3, a Ri, R2 i R4 ma wyzej podane znaczenie, co najmniej 84°/o~wym kwasem siarkowym, zawie¬ rajacym jon rteciowy. Traktowanie w celu przy¬ laczenia wody do potrójnego wiazania i odszcze-r pienia wody w pierscieniu piperydynowym prowa¬ dzi sie w temperaturze pokojowej lub umiarko¬ wanie podwyzszonej np. okolo 30°. Temperatura52059 8 reakcji przy wyzszym stezeniu kwasu moze byc nizsza, i (albo) czas reakcji krótszy.» Niektóre zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 8, w którym R2 i R3 oznacza wodór, sa opisane we francuskim opisie patentowym 665 M (patent na lek), a inne zwiazki tego typu mozna wytwarzac w tam podany sposób, to znaczy przez reakcje bromku propargilu z amalgamowanym magnezem, cynkiem lub glinem w mieszaninie czterowodoro- furanu i toluenu i kondensacje utworzonego zwiaz¬ ku metaloorganicznego z podstawionym zgodnie z definicja Rx i R4 4-piperydonem. Zamiast brom¬ ku propargilu mozna stosowac analogiczne zwiazki np. 3-bromo-l-butyn i l-bromo-2-butyn, które do¬ starczaja produktów wyjsciowych o wzorze ogól¬ nym 8, o resztach R2 i (albo) R3 róznych od wo¬ doru. Sposób opisany w wymienionym francuskim opisie patentowym mozna korzystnie zmodyfiko¬ wac, stosujac zamiast amalgamowanego chlorkiem rteci grysiku glinowego, grysik glinowy amalga- mowany najpierw metaliczna rtecia, a nastepnie traktowany chlorkiem rteci.Produkty wyjsciowe o wzorze ogólnym 8, w któ¬ rym Ri oznacza atom wodoru, mozna wytwarzac np. wedlug poprzednio podanego sposobu, stosu¬ jac podwójna molowa ilosc bromku propargilu lub jego analogu i odpowiednio zwiekszona ilosc me¬ talu.Odmiana tego sposobu polega na tym, ze za¬ miast zwiazku o wzorze ogólnym 8, zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 9, w którym R,, R2, R4 i R3 maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru ogólnego 1 lub 8, traktuje sie wodnym roztworem kwasu mineralnego, zawierajacym jony rteci. Jako wodny kwas mineralny mozna stosowac np. kwas siarko¬ wy jak w poprzednim sposobie lub 15—36%-wy kwas solny. Odszczepienie wody jako dodatkowa reakcja odpada tutaj, natomiast kwas siarkowy w warunkach lagodniejszych od warunków w po¬ przednio podanym sposobie moze spowodowac uwodnienie podwójnego wiazania i utworzenie zwiazku podanego jako produkt wyjsciowy w pierwszym z omawianych sposobów, o wzorze ogólnym 2. Z tego wzgledu przy stosowaniu kwa¬ su siarkowego nalezy na ogól przestrzegac takiego samego stezenia i temperatury jak w poprzednim sposobie. Produkty wyjsciowe o wzorze ogólnym 9 otrzymuje sie ze zwiazków o wzorze 8 przez odszczepienie wody, analogicznie do pierwszego podanego sposobu wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1.Wreszcie mozna zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza wodór wytwarzac przez reakcje zdol¬ nego do reakcji estru zwiazku o wzorze ogólnym 10, w którym R'1 ma znaczenie podane przy oma¬ wianiu wzoru ogólnego 6. Reakcja nastepuje w temperaturze pokojowej lub umiarkowanie pod¬ wyzszonej, w odpowiednim organicznym rozpusz¬ czalniku, takim jak np. etanol, aceton, octan etylu lub dwumetyloformamid. Reakcje ewentualnie mozna przyspieszyc przez dodanie srodka wiaza¬ cego kwas, jak np. weglan potasu i (albo) jodku potasu. Jako zdolne do reakcji estry odpowiednie sa szczególnie estry kwasów chlorowcowodoro- wych, jak bromki, chlorki i jodki, dalej estry 10 15 20 25 30 95 40 45 50 55 05 kwasu arylosulfonowego, np. ester kwasu p-tolu- enosulfonowego, jak i latwo dostepne estry kwa¬ su siarkowego np. siarczan dwumetylu i siarczan dwuetylu.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zasady tworza z nieorganicznymi lub organicznymi kwa¬ sami sole krystaliczne o dzialaniu usmierzajacym i przeciw kaszlowi. Sole moga sluzyc równiez do oczyszczania zasad. Jako kwasy stosuje sie kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy, kwas metanosulfonowy, kwas etynodwusulfonowy, kwas P-hydroksyetano- sulfonowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas mlekowy, kwas jablkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas salicylowy, kwas fenylooctowy i kwas migdalowy.Nastepujace przyklady wyjasniaja przeprowadze¬ nie sposobu wedlug wynalazku, nie ograniczajac zakresu wynalazku. Temperatury podane sa w stopniach Celsjusza.Przyklad I. a) Do mieszaniny 120 g obojetne¬ go przemytego Amberlite'u IRA 400 (OH°) który uprzednio mieszano w ciagu 15 godzin z 2n lugiem sodowym w temperaturze pokojowej i 176 g ace¬ tonu podczas energicznego mieszania wkrapla sie w ciagu 5 godzin 67,8 g 1-metylo-4-piperydonu w temperaturze pokojowej i mieszanine dalej mie¬ sza 19 godzin. Nastepnie wymieniacz jonów odsa¬ cza sie, przemywa metanolem i przesacz odparo¬ wuje w wyparce obrotowej w prózni. Syrowy pro¬ dukt destyluje sie w wysokiej prózni. Otrzymuje sie l-(l'-metylo-4'-hydroksy-4'-piperydylo)-2-pro- panon o temperaturze wrzenia 75° przy 0,1 mm Hg.W celu przeprowadzenia w sól, zasade te rozpusz¬ cza sie w acetonie i podczas mieszania dodaje na¬ sycony roztwór kwasu cytrynowego w acetonie az do reakcji kwasnej. Wytracona sól odsacza sie i z acetonu (metanolu) przekrystalizowuje. Cytry¬ nian l-(l'-metylo-4'-hydroksy-4'-piperydylo)-2-pro- panonu topnieje w temperaturze 103—105°. b) 5,1 g l-(l'-metylo-4'-hydroksy-4'-piperydylo)- -2-propanon ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 1 go¬ dziny pod chlodnica zwrotna z 50 ml chlorku ace¬ tylu. Nastepnie mieszanine reakcyjna odparowuje sie w wyparce obrotowej, pozostalosc zadaje lo¬ dem, alkalizuje stezonym wodorotlenkiem potaso¬ wym i ekstrahuje chloroformem. Wyciag suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje. Pozosta¬ losc destyluje, przy czym produkt reakcji wrze w temperaturze 65—68° przy 0,01 mm Hg.Destylat rozpuszcza sie w acetonie i podczas mie¬ szania stopniowo zadaje nasyconym roztworem kwasu cytrynowego w acetonie, az do reakcji kwasnej (pH 4) roztworu. Wytracony cytrynian l-(l'-metylo-l', 2', 3', 6/-tetrahydro-4'-pirydylo)-2- -propanonu odsacza sie i z metanolu (acetonu przekrystalizowuje. Temperatura topnienia 153— 154°.Wedlug poprzednio opisanego sposobu mozna wy¬ twarzac np. nastepujace zwiazki: l-(l'-metylo-l', 2', 3', 6/-tetrahydro-4'-pirydylo)-2- -butanon, cytrynian topnieje w temperaturze 135— 136°,52059 10 z l-(r-metylo-4'-hydroksy-4'-piperydylo)-2-buta- nonu, o temperaturze wrzenia 95° przy 0,01 mm Hg (cytrynian topnieje w temperaturze 145—146°), l-(l'-metylo-l', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-piperydy- lo)-2-pentanon, cytrynian topnieje w temperaturze 5 131—133°), I ,, z l-(l/-metylo-4'-hydroksy-4'-piperydylo)-2-pen- tanonu, o temperaturze wrzenia 119—121° przy 0,003 mm Hg (cytrynian topnieje w temperaturze 126—128°, 10 l-(l'-metylo-l', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pirydylo)- -3-metylo-2-butanon, cytrynian topnieje w tempe¬ raturze 122—123°, z l-(l'-metylo-4'-hydroksy-4'-piperydylo)-3-mety- lo-2-butanonu — o temperaturze wrzenia 85° przy 15 0*005 mm Hg (cytrynian topnieje w temperaturze 132—134°, l-(l'-metylo-l', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pirydylo)- -2-heksanon, cytrynian topnieje w temperaturze 117—119°, 20 z l-(l'-metylo-4'-hydroksy-4'-piperydylo)-2-hek- sanonu, o temperaturze wrzenia 116—118° przy 0,01 mm Hg; 1-(1', 3'-dwumetylo-l', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pi- rydylo)-2-propanon, cytrynian topnieje w tempe- 25 raturze 120°, z 1-(1', 3'-dwumetylo-4'-hydroksy-4'-piperydylo)- -2-propanonu, cytrynian topnieje w temperaturze 120°, 2-(l'-metylo-l't 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pirydylo)- 30 -cykloheksanon, cytrynian topnieje w temperaturze 126—129°, z 2-(l'-metylo-4'-hydroksy-4'-piperydylo)-cyklo- heksanonu, o temperaturze wrzenia 125° przy 0,01 mmHg, 35 2-(l'-metylo-l', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pirydylo)-6- -metylo-cykloheksanon, o temperaturze topnienia 95—96°, z 2-(l'-metylo-4'-hydroksy-4'-piperydylo)-6-mety- locykloheksanonu, o temperaturze wrzenia 119— 40 124° przy 0,002 mm Hg, l-(l'-n-propylo-l', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pirydy- lo)-2-propanon chlorowodorek, o temperaturze top¬ nienia 148—149°, z l-(l'-n-propylo-4'-hydroksy-4'-piperydylo)-2- 45 propanonu, o temperaturze wrzenia 80—82° przy 0,01 mm Hg, chlorowodorek topnieje w tempera¬ turze 137—139°, i-(l'-n-heksylo-l', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pirydy- lo)-2-propanon, 50 z l-(r-n-heksylo-4/-hydroksy-4'-piperydylo)-2- -propanonu, o temperaturze wrzenia 98°, przy 0,005 mm Hg, l-(l'-benzylo-l', 2', 3*, 6'-tetrahydro-4'-pirydylo)- -2-propanon, chlorowodorek topnieje w tempera- 55 turze 184—186°, z l-(l/-benzylo-4'-hydroksy-4/-piperydylo)-2-pro- panonu, chlorowodorek topnieje w temperaturze 166—168°, l-[l'-(P-fenyloetylo)-l', 2', 3/, 6/-tetrahydro-4'-pi- 6o rydylo]-2-propanon, chlorowodorek topnieje w temperaturze 177—179°, z l-[l'-(P-fenyloetylo)-4'-hydroksy-4'-piperydylo]- -2-propanonu, chlorowodorek topnieje w tempera¬ turze 127—129°, 65 l-(l'-allilo-l', 2', 3', 6/-tetrahydro-4,-pirydylo)-2- -propanon o temperaturze wrzenia 74—80° przy 0,01 mm Hg, cytrynian topnieje w temperaturze 75_78°, z l-(l'-allilo-4'-hydroksy-4'-piperydylo)-2-propa- nonu, cytrynian topnieje w temperaturze 75—78°, a-(l'-metylo-l', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pirydylo)- -acetofenon, cytrynian topnieje w temperaturze 143—145°, z a-(l'-metylo-4'-hydroksy-4'-piperydylo)-aceto- fenonu, o temperaturze wrzenia 123—125°, chloro¬ wodorek topnieje w temperaturze 146—147°, Ml'-metylo-l', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pirydylo)- -3-fenylo-2-propanon, z l-(l'-metylo-4'-hydroksy-4'-pirydylo)-3-fenylo- -2-propanonu, o temperaturze wrzenia 132—135°, przy 0,003 mm Hg i l-(l'-metylo-l', 2', 3', 6'-tetra- hydro-4'-piperydylo)-3-benzylideno-2-propanon, z l-(l'-metylo-4'-hydroksy-4'-piperydylo)-3-ben- zylideno-2-propanonu, cytrynian topnieje w tem¬ peraturze 165—167°.Przyklad II. 3 g l(l'-metylo-4'-hydroksy-4'- -piperydolo)-2-propanonu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna z 30 ml bezwodnika octo¬ wego w ciagu 3 godzin, nastepnie odparowuje mieszanine reakcyjna w prózni, pozostalosc zadaje woda, alkalizuje stezonym lugiem potasowym i ekstrahuje chloroformem. Roztwór chloroformowy osusza sie nad siarczanem sodowym i odparowuje, pozostalosc destyluje, a otrzymany produkt reakcji o temperaturze wrzenia 65—68° przy 0,01 mm Hg przeprowadza w opisany w przykladzie I cytry¬ nian l-(l'-metylo-l', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pirydy- lo)-2-propanonu.Przyklad III. 3 g l-(l'-metylo-4'-hydroksy- -4'-piperydylo)-2-propanonu ogrzewa sie z 10 ml stezonego kwasu siarkowego w ciagu 30 minut do temperatury 60°. Po oziebieniu mieszanine reak¬ cyjna wlewa sie na lód, otrzymany roztwór w kwasie siarkowym alkalizuje sie stezonym wodo¬ rotlenkiem potasowym i ekstrahuje chloroformem.Roztwór chloroformowy osusza sie nad siarcza¬ nem sodowym i odparowuje, a pozostalosc w wy¬ sokiej prózni destyluje. Otrzymany produkt reakcji o temperaturze wrzenia 65—68° przy 0,01 mm Hg przeprowadza w opisany w przykladzie I cytry¬ nian l-(l'-metylo-l', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-piry- dylo)-2-propanonu.Przyklad IV. 3 g l-(l'-metylo-4'-hydroksy- -4'-piperydylo)-2-própanonu ogrzewa sie z 10 g kwasu polifosforowego w ciagu 5 godzin do tem¬ peratury 120°. Po oziebieniu rozklada sie miesza¬ nine reakcyjna lodem i przerabia jak w przykla¬ dzie III. Otrzymuje sie tam wymieniony cytry¬ nian.Przyklad V. 2 g l-(l'-metylo-4'-hydroksy- -4'-piperydylo)-2-propanonu ogrzewa sie do wrze¬ nia w 10 ml absolutnego chloroformu z 1,73 g tle¬ nochlorku fosforu w ciagu 3 godzin. Mieszanine reakcyjna rozklada sie lodem i w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie III dalej prze¬ rabia azeby osiagnac tam wymieniony cytrynian.Stosujac zamiast tlenochlorku fosforu 1,32 g chlorku tionylu lub 1,51 g trójchlorku fosforu mozna postepowac calkowicie tak samo.52059 ii 12 Przyklad VI. 2 g l-(l'-metylo-4'-hydroksy- -4'-piperydylo)-2-propanonu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna za 10 ml pipefydyny w ciagti 20 godzin po czym piperydyna oddestylowuje pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc zadaje lu¬ giem sodowym i ekstrahuje chloroformem. Roz¬ twór chloroformowy suszy sie nad siarczanem so¬ dowym i odparowuje, pozostalosc destyluje w wy¬ sokiej prózni i produkt reakcji o temperaturze wrzenia 65—68° przy 0,01 mm Hg przeprowadza w cytrynian l-(l'-metylo-l', 2', 3', 6'-tetrahydro- -4'-pirydylo)-2-propanonu o temperaturze topnie¬ nia 153—154° (porównaj z przykladem 1).Przyklad VIL 2 g l-(l'-metylo-4'-hydroksy- -4'-piperydylo)-2-propanonu ogrzewa Sie z 10 ml 1 n wodorotlenku sodowego do temperatury 60° w ciagu 6 godzin. Po oziebieniu ekstrahuje sie chloroformem i postepuje dalej jak w przykladzie VI w celu otrzymania wymienionego tam cytry¬ nianu.Przyklad VIII. 2 g l-('l-metyio-4'-acetoksy- -4'-piperydylo)-2-propanonu ogrzewa Sie z 10 ml 1 n wodorotlenku sodowego w ciagu 5 godzin do temperatury 70°, a nastepnie 5 godzin do tempe¬ ratury 90°. Po oziebieniu ekstrahuje chloroformem i przerabia dalej tak jak w przykladzie VI, w celu otrzymania wymienionego tam cytrynianu.Zamiast zwiazku acetoksylowego mozna stoso¬ wac takze 2 g l-(l'-metylo-4'-propionyloksy-4'- -piperydylo)-2-propanonu.Przyklad IX. 2 g l-(l'-metyló-4'-acetoksy- -4'-piperydylo)-2-propanonu pozostawia sie z 8 ml stezonego kwasu siarkowego na 15 godzin, po czym ogrzewa do temperatury 60 d w ciagu 15 minut. Po rozlozeniu lodem i przeróbce jak w przykladzie III otrzymuje sie wymieniony tam cy¬ trynian.Zamiast powyzszego zwiazku acetoksylowego mozna równiez stosowac 2 g l-(l'-metylo-4'-pro- pionytoksy-4'-piperydylo)-2-prOpanonu.Przyklad X. a) 12 g drobno sproszkowanego chlorowodorku 4-piperydyriólu dodaje sie do 20 g drobno sproszkowanego wodorotlenku sodowego w 80 ml chloroformu w temperaturze —20°. Nastep¬ nie powoli dodaje sie 2 ml wody, przy czym tem¬ peratura wzrasta. Przez oziebianie pozwala sie temperaturze przekroczyc 10°. Dodaje sie siarczan sodowy, mieszanine reakcyjna saczy i przesacz odparowuje w wyparce obrotowej, a na koniec w ciagu 5 minut w wysokiej prózni, przy czym pozostaje 4-piperydynol. 9 g magnezu wprowadza sie do 20 ml absolut¬ nego eteru, dodaje 0,1 chlorku rteci i w tempera¬ turze od —10° do —5° wkrapla 44,5 g bromku propargilu w 100 ml absolutnego eteru. Nastepnie miesza jeszcze 20 minut w temperaturze —5°. W temperaturze od —59 do 0° wkrapla sie 28,95 g 4-piperydynolu w 250 ml absolutnego benzenu, przy czym mieszanine reakcyjna ogrzewa sie, po czym 30 minut miesza sie w temperaturze 0°, a nastepnie okolo 14 godzin w temperaturze poko¬ jowej. Dodaje sie lód i lodowaty kwas octowy oddziela faze benzenowa i ekstrahuje 2 n kwasem octowym. Roztwory w kwasie octowym laczy sie wytrzasa z eterem i alkalizuje. Uwolniona zasade 10 15 S0 25 30 35 40 46 50 55 60 61 ekstrahuje sie chloroformem, roztwór chloroformo¬ wy suszy i odparowuje, przy czym pozostaje 9,3 g oleju. Po destylacji otrzymuje sie olej o tempera¬ turze wrzenia 100—140° przy 0,05 mm Hg (laznia powietrzna), który krystalizuje. Otrzymany 4-(2'- -propinylo)-4-piperydynol topnieje w temperatu¬ rze 76—78°. b) 1,6X produktu z pod a) pozostawia sie na 3 godziny z 16 ml 2 n kwasu siarkowego i 200 mg siarczanu rteci, w temperaturze pokojowej. Mie¬ szanine reakcyjna alkalizuje sie i ekstrahuje chlo¬ roformem, roztwór chloroformowy osusza i odpa¬ rowuje. Pozostalosc destyluje sie przy czym otrzy¬ muje (4'-hydroksy-4'-piperydylo)-2'-propanon, o temperaturze topnienia 98—100°. c) 1 g M4'-hydroksy-4'-piperydylo)-2-propano- nu rozpuszcza sie w 5 ml stezonego kwasu siar¬ kowego, przy czym wystepuje podniesienie tempe¬ ratury i ciemne zabarwienie. Roztwór ogrzewa sie jeszcze 5—10 minut do temperatury 60—80°.Nastepnie wylewa sie do lodu i alkalizuje ste¬ zonym wodorotlenkiem sodowym, po czym ekstra¬ huje chloroformem. Po wysuszeniu i odparowaniu roztworu otrzymana pozostalosc destyluje sie w Wysokiej prózni. 1-(1'—2', 3' 6/-tetrahydro-4'-piry- dylo)-2-propanon przechodzi w temperaturze 80— 90° lazni powietrznej przy 0,01 mm Hg.Przyklad XI, 11,3 g l-metylo-4-piperydonu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna z 21,6 g 2-butanonu i 30 g Amberlite'u IRA 400 (postac OH°) uprzednio mieszanego w ciagu 15 go¬ dzin z 2 n wodorotlenkiem sodowym. Nastepnie wymieniacz jonów odsacza sie, przesacz odparo¬ wuje, a pozostalosc destyluje w wysokiej prózni* przy czym otrzymuje sie l-(l'-metylo-l', 2', 3', 6'- -tetrahydro-4'-pirydylo)-2-butanon o temperaturze wrzenia 110—118° przy 12 mm Hg. Analogicznie jak w przykladzie I otrzymuje sie cytrynian, o temperaturze topnienia 135—136°.Przyklad XII, a) 11,8 g <0,1 mola) 1-metylo- -4-piperydonu ogrzewa sie do wrzenia z 21,6 g (0,3 mola) 2-butanonu, 4 g octanu amonu i 5,2 g lodowatego kwasu octowego w kwasie octowym lodowatym w 60 ml absolutnego benzenu w ciagu 15 godzin. Nastepnie benzen odparowuje sie, pozo¬ stalosc alkalizuje i ekstrahuje chloroformem. Roz¬ twór chloroformowy suszy i odparowuje. Za po¬ moca destylacji w wysokiej prózni ntrzymuje sie Ml'-metylo-r, 2\ 3', 6'-tetrahydro-4'-piry4ylo)-2- -butanon jako olej, o temperaturze wrzenia 65—75° przy 0,01 mm Hg. Cytrynian topnieje w tempera¬ turze 135—136° (porównaj przyklady I i XI). b) W analogiczny sposób wytwarza sie l-(l'-me- tylo^r, 2\ 3', 6'-tetrahydro-4'-pirydylo)-2-pentanon o temperaturze wrzenia 66-—67° przy 0,01 mm Hg.Cytrynian topnieje w temperaturze 134—136°, po¬ równaj przyklad I.Przyklad XIII. a) 120 g acetofenonu ogrzewa sie w oddzielaczu wody z 99 g cykloheksyloaminy w 300 ml absolutnego toluenu w ciagu 20 godzin.Zólty roztwór reakcyjny odparowuje sie, a pozo¬ stalosc destyluje w wysokiej prózni, przy czym otrzymuje sie zasade Schiff'a acetofenonu —N-cy- kloheksyloiminy o temperaturze wrzenia &0—91* przy 0,001 mm Hg.13 b) W kolbie trójszyjnej w atmosferze azotu umieszcza sie 0,6 g litu w 100 ml absolutnego ete¬ ru i podczas mieszania wkrapla okolo jedna trze¬ cia roztworu 6,75 g bromobenzenu w 50 ml abso¬ lutnego eteru. Przez ogrzewanie za pomoca lazni wodnej reakcja rozpoczyna sie, wówczas wkrapla sie reszte bromobenzenu. Ciemno-brunatny roz¬ twór ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 30 minut. Otrzymany roztwór fenylo- litu wlewa sie do kolby czteroszyjnej i oziebia do temperatury —10°. Podczas mieszania wkrapla sie 4,35 g dwuizopropyloaminy w 5 ml absolutnego eteru w ciagu 15 minut, przy czym tworzy sie zie¬ lonkawa zawiesina. Po dalszych 10 minutach wkra¬ pla sie 8,5 g otrzymanej wedlug a) zasady Schiffa w 10 ml absolutnego eteru, w temperaturze 0° i calosc miesza dalej 15 minut. Nastepnie wkrapla sie 4,8 g 1-metylo-4-piperydonu w 5 ml absolutne¬ go eteru i mieszanine miesza dalej w ciagu 15 godzin, £o czym rozklada woda, utworzone fazy rozdziela, warstwe eterowa przemywa woda, suszy i odparowuje. Krystaliczna breje miesza z eterem i przesacza. Otrzymana a-(l-metylo-4-hydroksy-4- -piperydylo)-acetofenono-N-cykloheksyloimina top¬ nieje w temperaturze 110—111°. c) 0,5 g produktu otrzymanego sposobem opi¬ sanym pod b) ogrzewa sie z 5 ml stezonego kwasu siarkowego w ciagu 30 minut do temperatury 60°.Nastepnie mieszanine reakcyjna alkalizuje i eks¬ trahuje chloroformem, suszy i odparowuje. Po de¬ stylacji w wysokiej prózni otrzymuje sie a-(l'-me- tylo-1', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-piperydylo)-aceto- fenon, którego cytrynian topnieje w temperaturze 143—145° (porównaj przyklad I).Przyklad XIV. a) 4,05 g grysiku glinowego zadaje sie 10 g rteci i za pomoca mieszadla do¬ kladnie miesza, niezuzyta rtec dekantuje, a zamal- gowany glin ogrzewa krótko do wrzenia w 25 ml tetrahydrofuranu i 15 ml absolutnego benzenu z 15 mg chlorku rteci, po czym 15 minut miesza.Nastepnie w temperaturze 50—60° z calej ilosci 20,5 ml bromku propargilu dodaje sie bez rozpusz¬ czalnika tyle, zeby zapoczatkowac reakcje, tempe¬ ratura wzrasta do 70°, po czym dodaje sie pozo¬ staly bromek propargilu rozcienczony 35 ml abso¬ lutnego benzenu. Mieszanine miesza dalej 30 minut.Nastepnie w temperaturze 20—25° wkrapla sie po¬ woli 50 g l-(P-fenyloetylo)-4-piperydonu w 150 ml absolutnego benzenu podczas oziebiania lodem i mieszanine miesza dalej 15 godzin. Rozklada lodem i 2 n kwasem solnym, oddziela wodna faze prze¬ mywa chloroformem i alkalizuje stezonym wodoro¬ tlenkiem sodowym. Uwolniona zasade ekstrahuje sie chloroformem. Roztwór chloroformowy suszy sie i odparowuje, a pozostalosc destyluje. Otrzymu¬ je sie l-(P-fenyloetylo)-4-(2'-propinylo)-4-piperydy- nol, o temperaturze wrzenia 130—140° przy 0,03 mm Hg.W analogiczny sposób otrzymuje sie: l-benzylo-4-(2'-propinylo)-4-piperydynol, o tem¬ peraturze wrzenia 128—135° przy 0,03 mm Hg, l-metylo-4-(2'-propinylo)-4-piperydynol, o tem¬ peraturze topnienia 91—93°, 14 1 - metylo-4-(l'-metylo-2'-propinylo)-4-piperydy- nol, o temperaturze wrzenia 75—78° przy 0,01 mm Mg, l-etylo-4-(2'-propinylo)-4-piperydynol, 5 l-n-butylo-4-(2'-propinylo)-4-piperydynol, l-n-dodecylo-4-(2'-propinylo)-4-piperydynol, 1 -(a-metylo-P-fenyloetylo)-4-(2'-propinylo)-4-pi- perydynol, 1 -(Y-fenylopropylo)-4-(2'-propinylo)-4-piperydy- 10 nol. b) 12 g l-(P-fenyloetylo)-4-(2'-propinylo)-4-pipe- rydynolu wprowadza sie powoli do 35 ml stezone¬ go kwasu siarkowego, zawierajacego 350 mg siar¬ czanu rteci i mieszanine ogrzewa do temperatury 15 50° w ciagu 6 godzin, nastepnie wlewa na lód, alkalizuje stezonym lugiem sodowym i ekstrahuje chloroformem. Roztwór chloroformowy przemywa sie nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy i odparowuje, a pozostalosc destyluje w wysokiej £0 prózni. l-(l'-(p.fenyloetylo)-l', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pi- rydylo-2-propanon przechodzi przy temperaturze 140° przy 0,01 mm Hg. Z roztworu zasady w izo- propanolu (eterze wytracony za pomoca eterowego 25 roztworu chlorowodoru chlorowodorek topnieje po przekrystalizowaniu z izopropanolu (eteru w tem¬ peraturze 177—179°, (porównaj przyklad I).W analogiczny sposób otrzymuje sie np. naste¬ pujace zwiazki: 30 l-(l'-benzylo-l', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pirydylo)- -2-propanon, chlorowodorek o temperaturze top¬ nienia 184—186°, l-(l'-metylo-l', 2', 3', tf-tetrahydro-^-pirydylo)- -2-propanon, o temperaturze wrzenia 65—68° przy 35 0,01 mm Hg, cytrynian o temperaturze topnienia 153—154° (otrzymany analogicznie jak w przykla¬ dzie I). 3-(l'-metylo-l', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pirydylo)- -2-butanon, o temperaturze wrzenia 55° przy 0,01 mm Hg, cytrynian o temperaturze topnienia 105— 107°, l-(l'-etylo-l', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pirydylo)-2- -propanon cytrynian o temperaturze topnienia 131—132°, l-(l'-n-butylo-l', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pirydylo)- -2-propanon, l-(l'-n-dodecylo-l', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pirydy- lo)-2-propanon. 50 l-[l'-(a-metylo-P-fenyloetylo)-l/, 2', 3', 6'-tetra- hydro-4'-pirydyloJ-2-propanon, l-[l'-Y-fenylopropylo)-l', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'- -pirydylo]i-2-propanon.Przyklad XV. 8,35 g l-metylo-4-(l'-metylo- 55 -2-propinylo)-4-piperydynolu (patrz przyklad XIV a) wprowadza sie powoli podczas oziebiania do 25 g 84%-wego kwasu siarkowego i 0,4 g siarczanu rteci i miesza 24 godziny w temperaturze pokojo¬ wej. Nastepnie mieszanine wlewa sie na lód,, al- 60 kalizuje stezonym lugiem sodowym i ekstrahuje chloroformem. Roztwór chloroformowy przemywa / sie nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy, odparowuje i destyluje pozostalosc. 3-(l'-metylo- -1', 2', 3', 6/-tetrahydro-4'-pirydylo)-2-butanon 65 przechodzi przy 0,01 mm Hg w temperaturze 55°.I 15 Cytrynian, o temperaturze topnienia 105—107°, porównaj przyklad XIV b).Wedlug sposobów opisanych w przykladach XIV i XV mozna otrzymywac np. nastepujace zwiazki: l-(l'-metylo-l', 2', 3*, 4'-tetrahydro-4'-pirydylo)- 5 -2-butanon, cytrynian o temperaturze topnienia 135—136°, l-(l'-metylo,-', 2', 3', r-tetrahydro-4'.pirydylo)- -2-pentanon, cytrynian o temperaturze topnienia 131—133°, 10 l-(l'-metylo-l', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pirydylo)- -2-heksanon, cytrynian o temperaturze topnienia 117—119°, l-(l'-n-propylo-l', 2', 3/, 6'-tetrahydro-4'-pirydy- lo)-2-propanon, chlorowodorek o temperaturze top- 15 nienia 148—149°.Przyklad XVI. a) 8,85 g l-etylo-4-(2'-propi- njio)-4-piperydynolu rozpuszcza sie w 90 ml abso¬ lutnego chloroformu i wkrapla podczas mieszania 4 ml chlorku tionylu. Podczas samoogrzewania 20 roztwór zabarwia sie na ciemno. Nastepnie ogrze¬ wa sie pod chlodnica zwrotna do wrzenia w ciagu 4 godzin. Po odparowaniu w wyparce obrotowej pozostalosc alkalizuje sie stezonym lugiem sodo¬ wym i ekstrahuje eterem. Roztwór eterowy suszy 25 sie, odparowuje i pozostalosc destyluje w wysokiej prózni. Otrzymuje sie l-etylo-4-<2'-propinylo)-l, 2, 3, 6-tetrahydropirydyne, o temperaturze wrzenia 60—66° przy 0,01 mm Hg. Cytrynian o temperatu¬ rze topnienia 127—128°. 30 b) 1 g surowej l-etylo-4-(2'-propinylo)-l, 2, 3, 6- tetrahydro-pirydyny, zanieczyszczonej l-etylo-4- -(2'-propinylideno)-piperydyna, ogrzewa sie z 4 ml 25%-wego kwasu siarkowego i 50 mg siarczanu rteci (II) w ciagu 4 godzin podczas mieszania, do 35 temperatury 60°. Po oziebieniu mieszanine reak¬ cyjna alkalizuje sie i ekstrahuje chloroformem, roztwór chloroformowy suszy sie, odparowuje i pozostalosc destyluje w prózni. Frakcje przechodza¬ ca w temperaturze 95—100° przy 12 mm Hg rozpusz- 40 cza sie w acetonie i acetonowym roztworze kwasu cytrynowego doprowadza do wartosci pH 4. Surowy cytrynian odsacza sie i przekrystalizowuje w ace¬ tonie (metanolu). Otrzymany cytrynian l-(l'-ety- lo-l', 2', 3/, tf-tetrahydro^-pirydyloj^-propanonu 45 topnieje w temperaturze 131—132° (porównaj przy¬ klad XIV). Lug macierzysty zawiera cytrynian 1 -tr-etylo-4-hydroksy-4'-piperydylo)-2-propanonu.Przyklad XVII. 2 g 1-(1', 2', 3', tf-tetrahy- dro-4'-piperydylo)-2-propanonu (porównaj przyklad 50 X) rozpuszcza sie w 8 ml etanolu zadaje sie 6 ml bromku benzylu i pozostawia na 24 godziny/Na¬ stepnie reagujacy kwasno roztwór wytrzasa sie z eterem, wodna faze alkalizuje i ekstrahuje chloro¬ formem. Roztwór chloroformowy suszy sie, odpa- 55 rowuje i pozostalosc destyluje w wysokiej prózni. l-,l'-benzylo-l', 2', 3', tf-tetrahydro-^-pirydylo)- -2-propanon przechodzi przy 0,01 mm Hg w tem¬ peraturze 120—140° (laznia powietrzna). Chloro¬ wodorek topnieje w temperaturze 184—186° (po- 60 równaj przyklad I).W analogiczny sposób otrzymuje sie np.: l-(l'-aIlilo-l', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pirydylo)-2- propanon, o temperaturze wrzenia 70—80° przy 0,01 mm Hg, cytrynian „75—78°, przy stosowaniu 65 16 4 ml bromku allilu, i l-(l'-metylo-l', 2', 3', 6/-te- trahydro-4'-pirydylo)-2-propanon, o temperaturze wrzenia 65—68° przy 0,01 mm Hg, cytrynian top¬ nieje w temperaturze 153—154°, przy stosowaniu 3 ml jodku metylu.Przyklad XVIII. 2 g 1-(1', 2', 3', 6/-tetrahy- dro-4'-pirydylo)-2-propanonu (porównaj przyklad X) ogrzewa sie do wrzenia z 4 fi bromku Y-feny- lopropylu, 1 g jodku potasu i 1 g weglanu potasu w 25 ml acetonu w ciagu 4 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie mieszanine reakcyjna odparo¬ wuje sie, zadaje mala iloscia wody i alkaliczny roztwór ekstrahuje chloroformem. Roztwór chlo¬ roformowy suszy sie, odparowuje w prózni, pozo¬ stalosc destyluje w wysokiej prózni, przy czym otrzymuje sie l-l'-(Y-fenylopropylo)-l', 2', #, 6/-te- trahydro-4'-pirydylo-2-propanon. W analogiczny sposób otrzymuje sie np. l-(l'-cyklopropylometylo- -1', 2', 3', 6/-tetrahydro-4'-pirydylo)-2-propanon sto¬ sujac 5 g metylojodku cyklopropanu (J. Amer.Chem. Soc. 85, 1886 1963), l-(l'-n-heksylo-l', 2', 3', 6/-tetrahydro-4/-pirydylo)-2-propanon stosujac 4 ml bromku n-heksylu i l-(l'-n-dodecylo-l', 2', #, 6/- -tetrahydro-4'--pirydylo-2-propanon, stosujac 8 ml bromku n-dodecylu. PL