PL51535B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 20.VII.1966 51535 KI. 12 o, 25/04 MKP C07c Wffll UKD Wspóltwórcy wynalazku: mgr inz. Wieslaw Lewenstein, mgr Sabina Raczkowska, mgr inz. Zdzislaw Zakrzewski Wlasciciel patentu: Instytut Farmaceutyczny, Warszawa (Polska) i b la L lUl^KA Sposób rozdzielania mieszaniny sterydów Przedmiotem wynalazku jest sposób rozdzielania mieszaniny skladajacej sie ze sterydu majacego ugrupowanie A4-3-ketonu oraz sterydu o ugrupowa¬ niu AM-3-ketonu.Sterydy AM-3-ketonowe otrzymuje sie znanymi sposobami ze sterydów A4-3-ketonowych albo na drodze transformacji biologicznej, albo chemicznej reakcji dehydrogenacji. W obu przypadkach nie osiaga eie calkowitego przereagowania substratii, gdyz byloby to niekorzystne ze wzgledu na po¬ wstawanie produktów ubocznych, lecz przerywa sie proces przy pewnym z góry zalozonym stopniu prze¬ reagowania. Wobec tego po wydzieleniu sterydów z masy poreakcyjnej, otrzymuje sie mieszanine pro¬ duktu i substratu. Oba te zwiazki maja tak podob¬ ne wlasciwosci, ze oddzielenie jednego od drugiego jest bardzo trudne. Znanymi stosowanymi sposo¬ bami ich rozdzielania sa selektywna reakcja z od¬ czynnikiem Girarda, badz sposób polegajacy na wykorzystaniu zjawiska gromadzenia sie produktu w roztworze stanowiacym pozywke mikroorganizmu transformujacego.Stwierdzono, ze semikarbazony ketonów stano¬ wiacych produkt wyzej wymienionej dehydrogena¬ cji, znacznie bardziej róznia sie miedzy soba wlasci¬ wosciami chemicznymi niz same ketony.Wedlug wynalazku wydzielona w znany sposób z mieszaniny poreakcyjnej substancje sterydowa, która mozna nazwac surowym produktem, a która oprócz produktu zawiera nieprzereagowany sub- 10 15 20 25 30 strat, poddaje sie reakcji z octanem semikarbazydu w celu przeprowadzenia ketonów w semikarbazony.Mieszanine semikarbazonów poddaje sie nastepnie hydrolizie, stosujac mocne kwasy mineralne, na przyklad kwas siarkowy 4,5 n w temperaturze po¬ kojowej. Semikarbazon A4-3-ketonu ulega szybko hydrolizie w przeciwienstwie do semikarbazonu AM-3-ketonu. W mysl powyzszego, z mieszaniny dwóch pokrewnych ketonów powstaje stosunkowo znacznie latwiejsza do rozdzielenia mieszanina jed¬ nego z tych ketonów w stanie wolnym oraz semi¬ karbazonu drugiego ketonu. Rozdzial tych zwiazków przeprowadza sie droga adsorpcji na kolumnie z tlenkiem glinowym. Po zwiazaniu obu zwiaz¬ ków, eluuje sie organicznymi rozpuszczalnikami najpierw wolny keton, a nastepnie semikarbazon drugiego ketonu. Z semikarbazonu uwalnia sie AM-3-keton przez transsemikarbazowanie dziala¬ niem formaliny.Przyklad. 0,43 g substancji sterydowej wy¬ dzielonej jako surowy produkt selektywnej dehy¬ drogenacji 17 a-metylotestosteronu przeprowadzo¬ nej w pozycji 1,2 zadano alkoholowym roztworem octanu semikarbazydu w nadmiarze i ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, a nastepnie odparowano calkowicie rozpuszczal¬ nik pod zmniejszonym cisnieniem. Semikarbazony rozpuszczono w mieszaninie 17,4 ml czterohydrofu- ranu i 20,4 ml 4,5 n kwasu siarkowego i 1/2 godziny mieszano w temperaturze pokojowej. Nastepnie 5153551535 4 dziny. Nastepnie mieszanine przeniesiono do roz¬ dzielacza, dodano 22,5 ml benzenu i 90 ml wody, zneutralizowano nadmiarem weglanu sodowego i po oddzieleniu benzenu warstwe wodna ekstrahowano 5 dwukrotnie stosujac 22,5 ml benzenu oraz 22,5 ml eteru etylowego. Ekstrakty polaczono, przemyto 3-krotnie 22,5 ml wody, przesaczono przez warstwe bezwodnego siarczanu sodowego, który przeplukano kolejno benzenem i eterem etylowym. Po oddesty- 10 lowaniu rozpuszczalników otrzymano 0,27 g chro¬ matograficznie czystego l-dehydro-17a-metylote- stosteronu, co stanowi okolo 70»/o ilosci tego ketonu zawartej w rozdzielanej mieszaninie. przy stalym mieszaniu dodano 8,7 g siarczanu amo¬ nowego i oddzielono warstwe czterohydrofuranowa.Warstwe wodna ekstrahowano dwukrotnie cztero- hydrofuranem uzytym najpierw w ilosci 8,7 ml, a nastepnie 4,3 ml. Ekstrakty czterohydrofuranowe przemywano kolejno 4,3 ml kwasu siarkowego 2 n, zawierajacego dodatek siarczanu amonowego w ilo¬ sci 50 g na 100 ml, a nastepnie 4,3 ml 8%-owego roztworu kwasnego weglanu sodowego, zawieraja¬ cego dodatek 25 g siarczanu amonowego na 100 ml i suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym.Po odsaczeniu oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymana pozostalosc rozpuszczono w 2 ml chloroformu i wprowadzono na kolumne zawierajaca 10 g A1203 o aktywnosci III. Produkty sterylowe eluowano kolejno benze¬ nem i mieszaninami benzen-chloroform w stosun¬ kach 9 :1, 8 : 2, 7 : 3, a nastepnie bezwodnym alko¬ holem etylowym. Eluaty benzenowe i benzenowo- chloroformowe zawieraly 17 a-metylotestosteron, natomiast eluat alkoholowy zawieral semikarbazon l-dehydro-17a-metylotestosteronu. Z eluatów za¬ wierajacych 17a-metylotestoeteron oddestylowano rozpuszczalnik otrzymujac 0,032 g wolnego ketonu, co stanowi okolo 73% odzysku w stosunku do jego zawartosci w rozdzielanej mieszaninie. Z eluatu za¬ wierajacego l-dehydro-17 stylowano pod zmniejszonym cisnieniem rozpu¬ szczalnik, do pozostalosci dodano 14,4 ml kwasu oc¬ towego 80-procentowego i 4,5 ml formaliny i mie¬ szajac utrzymywano temperature 65° przez 3,5 go- PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób rozdzielania mieszaniny sterydów sklada¬ jacej sie ze sterydu majacego ugrupowanie A4-3-ketonu i sterydu o ugrupowaniu AM-3-ke- tonu, znamienny tym, ze mieszanine ketonów przeprowadza sie w znany sposób w mieszanine semikarbazonów, które nastepnie poddaje sie selektywnej hydrolizie, po czym oddziela uwol¬ niony A4-3rketon od nieprzereagowanego semi- karbazonu AM-3-ketonu, a nastepnie z tego se- mikarbazonu uwalnia AM-3-keton przez trans- semikarbazowanie.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze se¬ lektywna hydrolize prowadzi sie mocnymi kwa¬ sami mineralnymi, zwlaszcza kwasem siarko¬ wym 4,5 n, w temperaturze pokojowej. 20 25 Zaklady Kartograficzne. Wroclaw, zam. 214 naklad 340 egz. PL