Niemiecka Republika Federalna Opublikowano: 15. IV. 1966 51024 KI.UKD 12q, 1/01 MKP C 07 c A4 Te/U] &^Sl Wlascieiel patentu: C. H. Boehringer Sohn Ingelheim am Rhein (Nie¬ miecka Republika Federalna) Sposób wytwarzania nowych amin dwuaryloalkilowych Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania amin dwuaryloalkilowych o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza wodór lub grupe metylowa oraz ich fizjologicznie nieszkodliwych soli z kwasami.Zwiazek o ogólnym wzorze 1 mozna rozdzielic na optycznie czynne izomery. Jezeli R oznacza wo¬ dór, wtedy wystepuja jeszcze dodatkowo dwie for¬ my stereoizomeryczne, które mozna oddzielic od siebie znanymi sposobami, a te z kolei rozdzielic na optycznie czynne formy.Nowe zwiazki wytwarza sie przez redukcje ke¬ tonów o ogólnym wzorze 2, w którym Ri i R2 oznaczaja wodór lub odpowiednie grupy ochronne dla grupy OH, które latwo usuwa sie na drodze hydrolizy, wodorolizy lub alkoholizy, korzystnie grupy acylowe lub grupe benzylowa, R3 oznacza wodór lub odpowiednia, dajaca sie latwo usunac grupe, blokujaca grupe aminowa, korzystnie grupe benzylowa, a R oznacza wodór lub grupe mety¬ lowa.Redukcje prowadzi sie korzystnie katalitycznie wodoreni w obecnosci palladu, platyny lub niklu jako katalizatorów, przy czym istniejace ewentual¬ nie grupy ochronne, które ulegaja odlaczeniu na drodze wodorolizy, jak na przyklad reszty benzy¬ lowe, równiez zostaja odszczepione. Jezeli Ri i R2 oznaczaja grupy acylowe, to mozna je po redukcji grupy ketonowej usunac w znany sposób na dro¬ dze hydrolizy lub alkoholizy. 10 15 20 23 30 Grupe ketonowa redukuje sie takze droga reak¬ cji z wodorkami, korzystnie z wodorkiem isodowo- borowym NaBH4.Stosowane jako zwiazki wyjsciowe ketony o ogólnym wzorze 2, korzystnie wytwarza sie w sposób nastepujacy: Bromóketon o ogólnym wzorze 3, w którym R« oznacza wodór lub odpowiednia grupe blokujaca grupe OH, korzystnie reszte acylowa lub grupe metylowa albo benzylowa wprowadza sie w reak¬ cje z amina o ogólnym wzorze 4, w którym R3 oznacza wodór lub odpowiednia grupe chroniaca grupe aminowa, korzystnie grupe benzylowa, a R5 oznacza wodór lub odpowiednia grupe blokujaca grupe OH, korzystnie grupe acylowa, metylowa lub benzylowa, a R oznacza wodór lub grupe metylo¬ wa i ewentualnie usuwa grupy chroniace gru¬ pe OH i grupe aminowa.Mozna równiez ketony o wzorze ogólnym 2 wy¬ twarzac przez polaczona z redukcja alkilacje ami¬ ny o ogólnym wzorze 5, w którym R i R5 maja wyzej podane znaczenie — za pomoca zwiazku o ogólnym wzorze 6, w którym R4 ma wyzej po¬ dane znaczenie i ewentualne odszczepienie grup blokujacych grupe OH i grupe aminowa, albo przez sporzadzenie zasady Schiffa z aminy o wzo¬ rze 5 i z ketonu o wzorze 6, a nastepnie uwodor¬ nienie przy zachowaniu grupy ketonowej, przy czym uwodornienie przeprowadza sie korzystnie 51024' ? \ " ' 3 ' -V • - ;: - , katalitycznie, po czym ewentualnie odszczepia grupy chroniace grupe OH i grupe aminowa.Kolejnosc odszczepiania ewentualnie wystepuja¬ cych grup R3 chroniacych grupe aminowa oraz grup R4 i/lub R5 blokujacych grupe OH i redukcji grupy ketonowej mozna zmieniac zaleznie od moz¬ liwosci odlaczania wyzej wymienionych grup.Jezeli dla odszczepienia grupy chroniacej po¬ trzebne jest traktowanie kwasem chlorowco- wodorowym, na przeklad kwasem bromowodoro- - .wym, w przypadku odszczepiania grupy metylo- ^ wej'w polozeniu R4 i/lub R5, nalezy operacje te przeprowadzic przed redukcja grupy ketonowej.W celu wytwarzania zwiazków p ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R oznacza wodór, mozna ko¬ rzystnie stosowac metode polegajaca na polaczo¬ nej z redukcja alkrlacji zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 7, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie — za pomoca ketonów o ogólnym wzorze 8, w któ¬ rym Ri ma wyzej podane znaczenie. W procesie redukcyjnego alkilowania stosuje sie znane katalizatory takie, jak pallad, platyna lub nikiel.Grupy ochronne Ri i R2 mozna usuwac równo¬ czesnie lub kolejno. Aminoalkohole o ogólnym wzorze 7 otrzymuje sie z odpowiednich bromoketo- nów przez reakcje z sola potasowa imidu kwasu ftalowego, zmydlenie i redukcje grupy ketonowej.Zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza wodór * mozna tez otrzymywac w ten sposób,, ze najpierw wytwarza sie zasady Schi-ffa z aminy o ogólnym wzorze 7 i ketonu o ogólnym wzorze 8, a potem zasady te uwodarnia sie, korzystnie w drodze ka¬ talitycznej wodorem.Nowe zwiazki stanowia cenne srodki farmaceu¬ tyczne o dzialaniu bronchospazmolitycznym. W po¬ równaniu ze znanymi juz zwiazkami o podobnej budowie wyrózniaja sie one zwiekszona odporno¬ scia na czynniki utleniajace; substancje te mozna stosowac doustnie. Dalsze ich zalety, to lepsza re- sorpcja i dluzszy czas dzialania. Dzialanie bron- chospazmolityczne odpowiada rzedem wielkosci dzialaniu znanego M3',4'-dwuhydroksyfenylo)-l- hydroksy-2^(2'-izopropyloamino)-etanu przy znacz¬ nie slabszym dzialaniu ubocznym na serce i na cisnienie krwi. Jest to szczególnie godne uwagi, poniewaz zwiazki o podobnej budowie wykazuja zawsze obok dzialania bronchospazmolitycznego równie znaczny wplyw na serce i na cisnienie krwi. Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki wykazuja, przy takich samych dawkach, takie same dzialanie broncholityczne, jak znane substancje, przy czym dzialanie uboczne na serce i 'na cisnienie krwi stanowi XU dzialania znanych substancji.Nastepujace przyklady objasniaja blizej istote wynalazku.Przyklad I. lHp-hydroksyfenylo-2-(/?-3',5'- dwuhydroksyfenylo-/?-hydroksy) - etyloaminopro- pan. a) 441 g (1,4 mola) 3,5-dwuacetoksy-a-bromoace- tófenonu o temperaturze topnienia 66°C, wytwo¬ rzonego' pi^zez bromowanie 3,5-dwuacetoksyaceto- fenonu; dodaje sie do roztworu sporzadzonego z 714 g (2,8 mola) l-p-metoksyfenylo-2*benzyjo- aminopropanu w 1000 ml benzenu i utworzony roztwór ogrzewa do wrzenia 1 godzine pod chlod¬ nica zwrotna. Po oddzieleniu wytraconego bromo- * wodorku zwiazku aminowego wprowadzanego do reakcji z nadmiarem w stosunku do ilosci molo¬ wej, wytraca sie przez dodanie eterowego roztwo¬ ru kwasu solnego chlorowodorek 1-p-metoksy- fenylo-2-(/?-3',5'-dwuacetoksyfenylo-/ff-ketCi) - ety- 10 lobenzyloaminopropanu; wytracony chlorowodorek oddziela sie i bez dalszego oczyszczania poddaje odacetylowaniu przez ogrzewanie do wrzenia w mieszaninie, skladajacej sie ,z 2 litrów 10-procen- towego kwasu solnego i 1,5 litra metanolu, na- 15 stepnie saczy sie przez wegiel zwierzecy i po do¬ daniu 2 litrów metanolu odbenzylowuje przez dzialanie wodorem w temperaturze 60°C w obec¬ nosci wegla palladowego. Po oddzieleniu katali¬ zatora, chlorowodorek l-p-metoksyfenylo-2-(/?-3', 20 5'-dwuhydroksyfenylo-/ff-keto) - etyloaminopropanu (temperatura topnienia 244°C) wykrystalizowuje przy zatezeniu roztworu. W celu ódmetylowania ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna 25 350 g otrzymanego chlorowodorku w ciagu 2 go¬ dzin z 3,5 litrami 48-procentowego kwasu bromo- wodorowego. Po oziebieniu wykrystalizowuje 320 g l-p-hydroksyfenylo-2-(^-3,,5,-dwuhydroksy-# fenylo-/?-keto<-etyloaminopropanu w postaci bro- 30 mowodorku (temperatura topnienia 220°C). b) 100 g bromowodorku rozpuszcza sie w gora¬ cej wodzie i przez dodanie roztworu siarczanu po¬ tasu, oddziela aminoketon w postaci trudno roz¬ puszczalnego siarczanu. Dla uwodornienia grupy 35 ketonowej rozpuszcza sie 35 g siarczanu 1-p-hy- droksyfenylo-2-(/? - 3',5' - dwuhydroksyfenylo - /? - keto)-etyloaminopropanu w mieszaninie 100 ml metanolu i 100 ml wody i po dodaniu malej ilosci kwasu solnego, chlorku palladu i wegla aktywne- 40 go, poddaje uwodornieniu w temperaturze 60—70°C i cisnieniu 5 atmosfer. Po odsaczeniu katalizatora roztwór zageszcza sie w prózni az do sucha i otrzy¬ muje l-p-hydroksyfenylo-2-l(/?-3/,5,-dwuhydroksy - fenylo-/ff-hydroksy)-etyloaminopropan w postaci 45 siarczanu. Z tego zwiazku przez dodanie roztworu kwasnego weglanu sodu i wytrzasniecie z octa¬ nem etylu otrzymuje sie wolna zasade, która dzia¬ laniem eterowego roztworu kwasu chlorowodoro¬ wego wytraca sie w postaci chlorowodorku (tem- 50 iperatura topnienia 182—183°C).Przyklad II. 1 - p - hydroksyfenylo^-^-S'^'- dwuhydrdksyfenylo-/?-hydroksy) - etyloaminopro- pan. 220 g bromowodorku l-p-hydroksyfenylo-2-(/?- 55 -3',5'-dwuhydroksyfenylo-/?-keto) - etyloaminopro¬ panu rozpuszcza sie w 1 litrze metanolu, roztwór ogrzewa sie do wrzenia jeden raz z weglem aktywnym, wegiel odsacza, a przesacz uwodarnia w temperaturze 60°C przy cisnieniu 5 atmosfer, 60 w. obecnosci niklu Raney'a. Nastepnie katalizator oddziela sie, a metanolowy roztwór zadaje sie mala iloscia stezonego kwasu bromowodorowego, po czym odparowuje w prózni do sucha. Sucha ¦ pozostalosc rozciera sie z acetonem, odsacza 65 i przekrystalizowuje z mieszaniny metanolu i ete-51024 25 ru. Uzyskany bromowodorek 1-p-hydroksyfenylo- -2-(£-3',5'-dwuhydroksyfenylo-/?-hydroksy) - etylo- aminopropanu topnieje przy temperaturze 222— 223°C.Oznaczona zawartosc bromu — 20,85%, oznaczo¬ na zawartosc azotu — 3,66%. Teoretyczna zawar¬ tosc bromu — 20,79%, teoretyczna zawartosc azo¬ tu — 3,65%.Przyklad III. l-p-hydroksyfenylo-2-(/?-3',5'- -dwuhydroksyfenylo-^-hydroksy) - etyloaminopro- pan. 8,45 g (0,05 mola) M3',5'-dwuhydraksyfenylo)-l- -hydroksy-2-aminoetanu i 9 g (0,06 mola) p-hydro- ksyfenyloacetonu rozpuszczone w 150 ml metanolu z dodatkiem 3 g lodowatego kwasu octowego pod¬ daje sie uwodornieniu w normalnych warunkach w obecnosci platyny. Po zakonczeniu pobierania wodoru roztwór odsacza sie od katalizatora, do przesaczu dodaje roztworu kwasnego weglanu sodu i wydzielony l-p-hydroksyfenylo-2J(/?-3',5'-dwu- hydroksyfenylo-/?-hydroksy)-etyloaminopropan roz¬ puszcza sie w octanie etylu. Dodanie eterowego roztworu kwasu solnego powoduje wytracenie chlorowodorku zasady, który krystalizuje po trak¬ towaniu acetonitrylem i eterem (temperatura top¬ nienia 183°C).Przyklad IV. l-p-hydroksyfenylo-2-metylo-2- -(^-3/,5,-dwuhydroksyfenylo - /? - hydroksy)-etylo- 30 aminopropan. a) 40 g (0,186 mola) wodzianu 3,5-dwumetoksy- fenyloglioksalu rozpuszcza sie w mieszaninie ben¬ zenu i metanolu, dodaje 28 g (0,155 mola) 1-fenylo- 35 -2-metylo-2-aminopropanu i ogrzewa do wrzenia w ciagu 1/« godziny pod chlodnica zwrotna. Na¬ stepnie oddestylowuje sie rozpuszczalnik a pozo¬ stalosc rozpuszcza w metanolu, zawierajacym 5,7 g HC1 (0,155 mola), przy czym przy slabym ogrzewa- 40 niu i przy normalnym cisnieniu poddaje uwodor¬ nieniu w obecnosci palladu osadzonego na weglu.Po ukonczonym pobieraniu wodoru odsacza sie od katalizatora, rozpuszczalnik czesciowo oddestylo¬ wuje, studzi i wytraca eterem chlorowodorek l^p- 45 -metoksyfenylo-2-metylo-2-(^-3',5' - dwumetoksy- fenylo-/?-keto)-etyloaminopropanu. Wydajnosc: 54% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia po przekrystalizowaniu z alkoholu 192PC. 50 b) Dla odszczepienia grupy metylowej w amina- ketonie ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna 30 g chlorowodorku w mie¬ szaninie zlozonej z 200 ml 66-procentowego kwasu bromowodorowego i 100 ml wody, a nastepnie 55 mieszanine reakcyjna studzi i aaczy. Pozostaly po saczeniu osad wymywa sie woda, suszy i rozpusz¬ cza w metanolu. Roztwór metanolowy zadaje sie dwukrotnie weglem aktywnym, po czym wytraca eterem bromowodorek l-p-hydroksyfenylo-2-mety- 60 lo-2-(/?-3',5'-dwuhydroksyfenylo-/?-keto) - etyloami- nopropanu.Wydajnosc: 90% wydajnosci teoretycznej. Po¬ wstaly bromowodorek topnieje w temperaturze 257°C(rozklad). * « c) 46 g otrzymanego bromowodorku rozpuszcza sie w 400 ml metanolu i uwodarnia w tempera¬ turze okolo 60°C i cisnieniu 5 atmosfer w obec¬ nosci niklu Raney'a. Nastepnie oddestylowuje 5 sie rozpuszczalnik, a pozostalosc przekrystalizo- wuje z mieszaniny lodowatego kwasu octowego i acetonitrylu.Wydajnosc: 50% wydajnosci teoretycznej. Otrzy¬ many bromowodorek l-p-hydroksyfenylo-2-metylo- 10 -2-(/ff-3',5'-dwuhydroksyfenylo-^-hydroksy) - etylo- aminopropanu topnieje w temperaturze 184—186°C.Przyklad V. Rozdzielenie bromowodorku l-p-hydroksyfenylo-2-(£ - 3', 5'-dwuhydroksyfenylo- -^-hydroksy)-etyloaminopropanu na izomery prze- 15 strzenne (stereoizomery). 360 g bromowodorku przekrystalizowuje sie wie¬ lokrotnie z lodowatego kwasu octowego. Otrzy- ¦ muje sie 180 g bromowodorku stereoizomeru A, posiadajacego temperature topnienia 224,5—226°C.Zageszczone lugi po krystalizacji z lodowatego kwasu octowego zadaje sie acetonitrylem, uzysku¬ jac bromowodorek stereoizomeru B, wykazujacy temperature topnienia 188—190°C. PL