PL50882B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 28. IV. 1966 KI.UKD 12p, 4/01 MKP C 07 d 33/^ ^aUOTEKA Ur-z^du Patentowego Twórca wynalazku: dr Helmut Wunderlich Wlasciciel patentu: VEB Arzineimittelwerk Dresdem, Drezno-Radebeul (Niemiecka Republika Demokratyczna) Sposób rozdzielania izomerów 10- (2-dwumetyloamino- 2-metylo- etylo-1) -fenotiazyny z ich mieszanin Przedmiotem wynalazku jest sposób rozdziela¬ nia izomerów l(H2-dwumetyloamino-2-metyloetylo- -l)-fenotiazyny, które powstaja jednoczesnie pod¬ czas kondensacji fenotiazyny z chlorkiem dwu- metyloaminoizopropylowym, a zwlaszcza z 2-dwu- metyloaminoHl-chloropropanem i z 1-dwumetylo- amino-2-chloropropanem w obecnosci alkalicznego srodka kondensacji. Utworzona w rezultacie kon¬ densacji alkaliczna mieszanina sklada sie okolo 75% 10-(2-dwumetyloamino-2-dwumetyloetylo-l)-fe- notiazyny o wzorze 1 i z okolo 25% 10-(2-dwu- metyloaminojl-metyloetylo-l)-fenotiazyny o wzo¬ rze 2.Dzialanie terapeutyczne soli izomeru fenotiazy¬ ny o wzorze 1 jest wieksze niz soli izomeru o wzo¬ rze 2, dlatego dotychczas otrzymywanie izomeru o wzorze 2 nie bylo stosowane na skale przemy¬ slowa.Czwartorzedowe sole izomeru o wzorze 2 maja silne dzialanie przeciwnikotynowe i przeciwdrgaw- kowe, równorzedne z dzialaniem czwartorzedo¬ wych soli izomeru o wzorze 1.Z wzrastajacym zainteresowaniem wlasciwoscia¬ mi farmakologicznymi pochodnych fenotiazyny o wzorze 2 wzroslo znaczenie dokladnego rozdzie¬ lania izomerów przy równoczesnym otrzymywaniu obu zasad z maksymalna wydajnoscia.Znane sa sposoby rozdzielania izomerów o wzo¬ rze 1 i 2. Wszystkie te sposoby odnosza sie do otrzymywania izomeru o wzorze 1 i nie dotycza otrzymywania izomeru o wzorze 2, przy czym na¬ wet otrzymywanie izomeru o wzorze 1 wykazuje jeszcze istotne wady. Jakkolwiek przy kondensacji fenotiazyny z alkalicznym chlorkiem otrzymuje sie 5 okolo 75% izomeru o wzorze 1 w surowym pro¬ dukcie kondensacji, to jednakze nie udaje sie wy¬ osobnic przy obecnym stanie techniki, wiecej niz 35—45% izomeru w postac czystego chlorowodorku stanowiacego pelnowartosciowy srodek leczniczy. 10 Przy otrzymaniu izomeru o wzorze 2 w formie czystego chlorowodorku, wedlug znanych metod postepowania, to jest na przyklad przez destyla¬ cje, frakcjonowana krystalizacje chlorowodorków lub soli z kwasem salicylowym, wydajnosci sa 15 jeszcze mniejsze, gdyz wydajnosc zasady o wzo¬ rze 2 wynosi tylko 25%. Wiadomo na przyklad, ze przez wielokrotna funkcjonowana destylacje w prózni surowej mieszaniny zasady mozna ja wzbo¬ gacic w wyzej wrzacy izomer o wzorze 1 przez 20 wielokrotna destylacje frakcjonowana surowej za¬ sady prowadzona pod próznia. Ze wzgledu na zblizone temperatury wrzenia, jak równiez uwzgledniajac fakt, ze surowa mieszanina zasad zawiera zawsze jako produkt uboczny nieprze- 25 reagowana fenotiazyne w róznych ilosciach, gdyz jak wiadomo przy wytwarzaniu surowej zasady fenotiazyny na skale techniczna z fenotiazyny, po¬ chodnych metali alkalicznych i chlorku 2'-dwu- metyloamino-2,-metyloetylo-l/, pozostaje zawsze 30 nieprzereagowana fenotiazyna, która czesciowo 5088250882 rozpuszcza sie w surowej zasadzie, tego rodzaju rozdzielanie ma mala wartosc praktyczna. Z tabe¬ li 1 i 2 widoczne sa trudnosci zachodzace przy destylacji. Nalezy zaznaczyc, ze fenotiazyna sta¬ nowi skladnik destylowanego izomeru nie tylko jako nieprzereagowany produkt wyjsciowy, lecz równiez, moze sie tworzyc podczas destylacji z izomeru o wzorze 2 i z izomeru o wzorze 1 w wyniku reakcji rozkladu. Rozklad izomeru o wzorze - 1 nastepuje powyzej temperatury 290°, a izomeru o wzorze 2 w temperaturze ponizej 260° wedlug schematu przedstawionego na rysun¬ ku, w którym Ri i R2 oznaczaja H luta CH3.Tabela 1 Temperatury wrzenia lO-(2-dwumetyloamino-l-propyIo)- fenotiazyny o wzorze 1 z dodatkiem fenotiazyny Temperatura wrzenia 232 —235° 231,5—234° 231 —233° 231 —233° 226 —230° % zawar¬ tosc feno¬ tiazyny 0,0 0,5 2,0 4,0 10,0 Uwagi Stopniowa krystalizacja Temperatura topnienia 61—63° nawet po kilku dniach krystalizacja nie wyste¬ puje wydziela sie niewielka ilosc krysztalów feno¬ tiazyny Tabela 2 Temperatury wrzenia 10-(2-rlwumetyloamino 1-propylo)- -fenotiazyny o wzorze 1 z dodatkiem l0-(l-dwufenyloami- no-2-propylo)-fenotiazyny o wzorze 2 Temperatura wrzenia przy 1 mm Hg 194—196° — — ,' '— ' ' 187—189° Temperatura wrzenia przy 12 mm Hg 232—235° 230—234° 225—232° 225—229° 224—227° o/o zawartosc zasady o wzo¬ rze 2 0,0 10,0 50,0 70,0 100,0 Uwagi Temperatura topnienia 61—63° krystalizuje . powoli i nie¬ calkowicie w ciagu wielu dni : pozostaje w postaci za¬ geszczonego oleju pozostaje w postaci za¬ geszczonego oleju temperatura topnienia 63—65° 20 25 35 40 45 50 55 60 Prócz destylacji znane jest równiez rozdzielanie izomerów przez frakcjonowana krystalizacje chlo¬ rowodorków obu tych zasad. Frakcjonowana kry¬ stalizacja prowadzi dopiero po wielokrotnym po¬ wtarzaniu do czystego chlorowodorku izomeru o wzorze 1, przy czym z powodu dobrej rozpusz¬ czalnosci tego izomeru w alkoholu, wystepuja znaczne straty wydajnosci, poniewaz chlorowodor¬ ki izomerów o wzorach 1 i 2, wskutek utleniania latwo zabarwiaja sie na zielono, niebiesko i czer¬ wono, co utrudnia staranne oczyszczenie lugu ma¬ cierzystego. Pomimo to, mozna w skali technicz¬ nej otrzymac czysty chlorowodorek izomeru o wzorze 1 jakkolwiek z nieduza wydajnoscia. Na¬ tomiast niemozliwe jest otrzymywanie tym sposo¬ bem czystego- chlorowodorku izomeru o wzorze 2 w skali przemyslowej. W szczególnosci utrudnione jest otrzymywanie chlorowodorków obu izomerów, szczególnie izomeru o wzorze 2, wskutek tego, ze tworzenie sie soli zasady i kwasu, solnego oraz wytracanie soli zalezy od czystosci zasady. Zanie¬ czyszczenie jednego izomeru drugim, oraz obecnosc nieprzereagowanej fenotiazyny utrudniaja iloscio¬ we wytracanie chlorowodorku i innych soli pod¬ dawanych reakcji zasad. Ten szkodliwy wplyw .za¬ nieczyszczen mozna stwierdzic, jezeli calkowicie czysty izomer o wzorze 1 zmiesza sie z 2% feno¬ tiazyny, otrzymana mieszanine o takiej samej tem¬ peraturze wrzenia skladników mieszaniny przede¬ styluje, a po kilku dniach niewykrystalizowana mieszanine rozpuszcza sie w acetonie i przepro¬ wadza w chlorowodorek. Wydajnosc chlorowodor¬ ku wynosi 44% wydajnosci teoretycznej. Przesacz nawet po dluzszym czasie nie wykazuje dalszej krystalizacji.Jezeli doda sie do czystego izomeru o wzorze 1 4% fenotiazyny i destyluje w temperaturze 231— 234°C przy cisnieniu 13 mm Hg, to otrzymuje sie przy wytracaniu gazowym HC1 w acetonie tylko 15% wydajnosci teoretycznej soli o niskim stop¬ niu czystosci.Uzyskanie soli izomeru o wzorze 1 nastrecza jeszcze wieksze trudnosci.Wiadomo równiez, ze mozna przeprowadzic roz¬ dzielanie izomerów w postaci soli kwasu salicy¬ lowego. Postepujac wedlug tego sposobu mozna osiagnac wyzsza wydajnosc soli izomeru o wzo¬ rze 1, która jednak nie odpowiada optymalnej wydajnosci, jakiej mozna bylo oczekiwac po prze¬ biegu kondensacji. Problem otrzymywania izome¬ ru o wzorze 2 pozostaje równiez nie rozwiazany, gdyz zasada ta pozostaje w lugu macierzystym w postaci zanieczyszczonego i zabarwionego pro¬ duktu. ' : .. . .Stwierdzono, ze mozna otrzymac z dobra wydaj¬ noscia izomer o wzorce 1 i równoczesnie z opty¬ malna wydajnoscia izomer o wzorze 2, jezeli su¬ rowy, nieprzedestylowany produkt kondensacji fenotiazyny i chlorku dwumet loaminoizoprópylo- wego zawierajacy obydwa izomery w róznym sto¬ sunku procentowym zada sie alko olowym, alko- holowodnym, organicznym lub organiczno-wpdnym lub wodnym roztworem kwasu szczawiowego i wy¬ tracajace sie przy tym kwasne szczawiany przerw-50882 iDia dalej. Jako rozpuszczalniki dla kwasu szcza¬ wiowego stosuje sie obok izopropanolu, etanolu, metanolu, acetonu, wody, równiez rozcienczone roztwory slabych kwasów jak na przyklad roz¬ cienczony kwas octowy, mlekowy itd.Wedlug wynalazku korzystnie jest, gdy miesza¬ nine skladajaca sie z 10-(2-dwumetyloamino-2- -metyloetylo-l)-fenotiazyny i 10^(dwumetyloamino- -l-metyloetylo-l)-fenotiazyny rozpuszcza sie w roz¬ puszczalniku takim jak metanol lub rozcien¬ czony kwas octowy i do roztworu dodaje sie kwas szczawiowy rozpuszczony w alkoholach takich jak etanol lub metanol albo tez w ace¬ tonie, wodzie, kwasie octowym i tym podob¬ nych rozpuszczalnikach, w ilosci co najmniej ste- chiometrycznej (1 mol mieszaniny fenotiazyny na 1 mol kwasu szczawiowego). Korzystne jest zastosowanie kwasu szczawiowego w nadmiarze, na przyklad 50% ponad ilosc stechiometryczna, gdyz w takim przypadku pozostaje dostateczna ilosc kwasu szczawiowego do tworzenia sie soli, taK ze wytracanie 10H(2-metyloamino-2-metylo- etylo-l')-fenotiazyny nastepuje praktycznie ilo¬ sciowo.Ze wzgledu na duza róznice rozpuszczalnosci kwasnych szczawianów obu izomerów w wodzie, alkoholu, metanolu, rozcienczonych kwasach itp., wytraca sie przy tym nierozpuszczalny kwasny szczawian 10-(2'-dwumetyloamino-2'-metyloetylo- -l')-fenotiazyny, podczas gdy kwasny szczawian 10-(2,-dwumetyloamino-l/-metyloetylo-l/) - fenotia¬ zyny pozostaje w roztworze. Przez odsaczenie otrzymuje sie w ten sposób bardzo czysty kwasny szczawian 10-2'-dwumetyloamino-2'-metyloetylo-l'- -fenotiazyny, podczas gdy latwo rozpuszczalny kwasny szczawian 10-2,dwumetyloamino-l,-metylo- etylo-l'-fenotiazyny wyosabnia sie dopiero przez zageszczenie.Równiez z roztworu kwasnego szczawianu 10-(2'- -dwumetyloamino-l'-metyloetylo - 1') - fenotiazyny mozna wyosobnic wolna zasade, która znowu prze¬ prowadzic mozna w czysty kwasny szczawian za pomoca kwasu szczawiowego w rozpuszczalnikach takich jak izopropanol, aceton i tym podobne.Tabela 3 przedstawia zasadnicze róznice rozpusz¬ czalnosci kwasnego szczawianu izomeru o wzo¬ rze 1 i o wzorze 2.Tabela 3 Rozpuszczalnik metanol metanol metanol etanol etanol woda woda metanol/woda (1:1) Tempe¬ ratura 66° 50° 20° 78° 20° 100° 20° 20° Rozpuszczalnosc w °/o kwasnego szczawianu izomeru o wzorze 1 0,6 0,3 0,3 1,5 ponizej 0,3 1,8 0,2 0,2 kwasnego szczawianu izomeru o wzorze 2 50 16 7,75 16 2,0 100 2,5 7,75 | 10 20 30 35 40 45 55 60 65 Przez wytracanie kwasem szczawiowym z ciem¬ nej, surowej, niedestylowanej mieszaniny zasad, samorzutnie krystalizuje kwasny szczawian izome¬ ru o wzorze 1, o wysokim stopniu czystosci, o tem¬ peraturze topnienia bez dalszego przekrystalizowa^ nia 214^216°C, a po przekrystalizowaniu praktycz¬ nie bez strat (do czego nadaja sie najlepiej roz¬ cienczone wodne roztwory slabych kwasów orga¬ nicznych), temperatura topnienia czystego kwas¬ nego szczawianu izomeru o wzorze 1 wynosi 216— 218°. Jest to sól biala lub kremowa, która jest od¬ porna na zewnetrzne wplywy utleniajace powie¬ trze i zawarta w nim wilgotnosc. Wskutek malej rozpuszczalnosci w rozpuszczalnikach oraz latwo¬ sci krystalizowania, sól te otrzymuje sie ze znacz¬ na w porównaniu ze znanymi sposobami, wydaj¬ noscia.Wydajnosci kwasnego szczawianu izomeru o wzo¬ rze 1 wynosza przecietnie 72—74% wydajnosci teo¬ retycznej w przeliczeniu na fenotiazyne. Z lugów macierzystych mozna z latwoscia uzyskac bez¬ barwny kwasny szczawian izomeru o wzorze 2, o temperaturze topnienia 150—160°C z wydajnoscia 18—20% teoretycznej w przeliczeniu na fenotiazy¬ ne. Zarówno kwasny szczawian izomeru o wzo¬ rze 1, jak równiez kwasny szczawian izomeru o wzorze 2 nie byly dotychczas opisane. Otrzyma¬ ne z kwasnego szczawianu izomeru o wzorze 1 i z kwasnego szczawianu izomeru o wzorze 2 wol¬ ne zasady sa tak czyste, ze bez trudnosci mozna je stosowac do otrzymywania innych soli. Jest to szczególnie wazne w odniesieniu do izomeru o wzo¬ rze 2, którego dotychczas znana jest tylko sól kwasu solnego, nie wykazujaca w stanie zanie¬ czyszczonym tendencji do tworzenia soli krysta¬ licznych.Izomer fenotiazyny o wzorze 2 otrzymany spo¬ sobem wedlug wynalazku tworzy krystaliczne sole z kwasami nieorganicznymi takimi jak HC1 lub z kwasami organicznymi takimi jak kwas ma- lonowy, kwas szczawiowy, kwas salicylowy i tym podobne. Z chlorowcami alkilowymi lub z siarcza¬ nami dwualkilowymi izomer ten tworzy krysta¬ liczne czwartorzedowe sole: temperatura topnienia 197—199° 118—120° 158—160° 152—154° 197—198° 241—242° 165—167° chlorowodorek malonian szczawian salicylan metylosiarczan metylojodek etylosiarczan Dla porównania podano ponizej temperatury topnienia soli izomeru o wzorze 1: HC1 (chlorowodorek izomeru o wzorze 1, tem¬ peratura topnienia 224—226°), HBr (bromowodorek izomeru o wzorze 1, tem¬ peratura topnienia 228—'230°), HJ (jodek izomeru o wzorze 1, temperatura top¬ nienia 246^2)49°), H3PO4 (fosforan izomeru o wzorze 1, temperatu¬ ra topnienia 208—211°),50882 powiada 96% wydajnosci teoretycznej. Po 24 go¬ dzinnym odstaniu wykrystalizowuje czysty kwasny szczawian izomeru o wzorze 2 w ilosci 52 g = 80% wydajnosci teoretycznej (temperatura topnienia 155—157°). PL

Claims (1)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób rozdzielania izomerów 10-(2-dwumetylo- amino-2-metyloetylo-l)-fenotiazyny z ich mie¬ szanin powstalych przy kondensacji fenotiazy- ny z chlorkiem 2-dwumetyloaminoizopropylo- wym lub z innych mieszanin obu izomerów, 10 znamienny *tym\ ze mieszaniny zawierajace 10- - (2 - dwumetyloamino-2-metyloetylo-l)-fenotia- zyne i 10-(2-dwumetyloamino-l-metyloetylo - 1) - -fenotiazyne w dowolnym stosunku, poddaje sie reakcji z wodnymi, alkoholowymi, wodno-alko- holowymi lub innymi organiczno-wodnymi roz¬ tworami kwasu szczawiowego, w stosunku mo¬ lowym 1 : 1 lub korzystnie z nadmiarem kwasu szczawiowego, po czym utworzony kwasny szczawian izomerów poddaje sie frakcjonowa¬ nej krystalizacji. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie kwas szczawiowy w nadmiarze od¬ powiadajacym okolo 50% ilosci stechiometrycz- nei. CM-CH3 A wzctel Cll-CH3 I /\ CHa Cll, WZÓK.Z CH-R. I I N / \ C*l3 CW3 + ineaaeyccata. aauma. SCUBMfitTU.. PL