PL50062B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 28.IX.1965 50062 KI. 12 q, 6/02 MKP C 07 c UKD 404/60 BIBLIOTEKA lka#4j Pcl«nfoweg« Pelilfol Rzccj M:i L^rwe! Wspóltwórcy wynalazku: dr Józef Mayer, mgr Boleslaw Mielowski Wlasciciel patentu: Krakowskie Zaklady Farmaceutyczne ,,POLFA", Przedsiebiorstwo Panstwowe, Kraków (Polska) Sposób wytwarzania kwasu N — [etoksy — bifenylilokarbonylo] — metylo-p-aminobenzoesowego Jak wynika z opublikowanych ostatnio prac nau¬ kowych, dotyczacych poszukiwan czynnych srod¬ ków przeciwwirusowych, duza grupe zwiazków czynnych stanowia pochodne glioksali aromatycz¬ nych, przy czym okazalo sie, ze zwiazki te z ma¬ lymi wyjatkami sa czynne w tescie na jajach.Miedzy innymi zwiazkiem takim jest kwas N-[etoksybifenylilokarbonylo]-metylo- p- amino- benzoesowy, który jest czynnym lekiem w sto¬ sunku do wirusa grupy A-PR-8, zóltaczki zakaznej M.H.V. oraz dziala skutecznie w przypadkach opryszczki herpes simplex, herpes soster, pólpascca i ospy wietrznej.Sposób wytwarzania kwasu N-[etoksy-bifenylilo- karbonylo]-metylo-p-aminobenzoesowego nie byl dotad nigdzie opublikowany jak równiez brak jest w literaturze naukowej danych dotyczacych wla¬ sciwosci fizycznych i chemicznych tego zwiazku.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia kwasu N-[etoksy-bifenylilokarbonylo]-metylo- -p-amino-benzoesowego przez utlenienie bifenylilo- metyloketonu dwutlenkiem selenu do wodzianu bi- fenyliloglioksalu i nastepnie kondensacje otrzy¬ manego wodzianu z kwasem p-aminobenzoesowym.Wedlug wynalazku jako produkt wyjsciowy sto¬ suje sie bifenylilometyloketon otrzymany metoda Friedla — Crafts'a (opisana w B.I.O.S. nr 1153) przez dzialanie na dwufenyl chlorkiem acetylu w stosunku 1 : 1 w obecnosci bezwodnego chlorku 10 25 30 glinu w roztworze nitrobenzenu, jacego schematu: A1C13 wedlug nastepu- CCH5—CgH4— CO- C6H5—C6H5+Cl.CO.CH3 —CH3+HCI Bifenylilometyloketon utlenia sie do wodzianu bi- fenyliloglioksalu za pomoca dwutlenku selenu w stosunku 1 : 1 w roztworze dioksanu zawieraja¬ cym wode. Reakcje prowadzi sie w temperaturze wrzacej lazni wodnej w ciagu 5 godzin.Schemat reakcji przedstawia sie nastepujaco: Se02 C6H5 —C6H4—CO —CH,- CCH5 — C6H4CO -CHO-H20 W nastepnej fazie procesu wodzian bifenyliloglio- ksalu kondensuje sie z kwasem p-aminobenzoeso¬ wym w stosunku 1 : 1 w roztworze alkoholu abso¬ lutnego. Reakcje prowadzi sie w ciagu 4 godzin w temperaturze 60°C, wedlug nastepujacego sche¬ matu: CCH5 — C6H4 — CO-CHO • H20 +H2N—C6H4—COOH CoH.OH —^ C6H5 — C6H4 — CO- CH(OC2H5) — NH— —C6H4-COOH Surowy kwas N-[etoksy-bifenylilokarbonylo]-me- tylo-p-aminobenzoesowy otrzymany z wydajnoscia 9C°/o teorii oczyszcza sie przez krystalizacje z wod¬ nego acetonu (2 czesci objetosciowe acetonu i 1 czesc objetosciowa wody). Proces przebiega z wy¬ dajnoscia 75,9°/o wydajnoscia teorytycznej w sto¬ sunku do wodzianu 4 — fenyliloglioksalu. 5006250062 Przyklad. W kolbie z trzema szyjkami o pojem¬ nosci 1 litra zaopatrzonej w termometr, chlodnice zwrotna, wkraplacz i mieszadlo z zamknieciem rteciowym, umieszcza sie 139 g bezwodnego chlor¬ ku glinu oraz 380 ml osuszonego nitrobenzenu, miesza az do rozpuszczenia chlorku glinu, po czym dodaje 150 g suchego dwufenylu, miesza w dal¬ szym ciagu az do uzyskania klarownego roztworu i chlodzi mieszanine do temperatury 16°C. W tej temperaturze wkrapla sie w ciagu 1 godziny 79 g chlorku acetylu rozpuszczonego w 150 ml suchego nitrobenzenu.Po wkropleniu calej ilosci chlorku acetylu utrzy¬ muje sie mieszanine w ciagu 2 godzin w tempe¬ raturze 33°C, po czym ochladza do temperatury pokojowej i mieszajac wlewa do oziebionej so¬ lanka; mieszaniny, zlozonej z 370 ml wody, 32 ml stezonego kwasu solnego i 750 ml nitrobenzenu.Mieszanine przenosi sie do rozdzielacza, oddzie¬ la warstwe nitrobenzenowa i wymywa ja przez dwukrotne wytrzasanie z woda (az do reakcji obo¬ jetnej). Warstwe wodna ekstrahuje sie 250 ml ni¬ trobenzenu i otrzymany ekstrakt nitrobenzenowy wymywa woda do reakcji obojetnej.Polaczone roztwory nitrobenzenowe poddaje sie destylacji z para wodna i pozostalosc po odpedze¬ niu nitrobenzenu rozpuszcza przez ogrzewanie do wrzenia z 1500 ml absolutnego etanolu.Otrzymany roztwór oczyszcza sie za pomoca ogrzewania z 5 g wegla aktywnego, po czym odsa¬ cza wegiel, a przesacz ochladza do temperatury okolo 5°C.Wykrystalizowany osad odsacza sie, przemywa zimnym etanolem i suszy w temperaturze 80°C.W ten sposób otrzymuje sie pierwszy rzut w ilo¬ sci 134 g o temperaturze topnienia 122—123°C.Lugi pokrystaliczne zageszcza sie w prózni do objetosci okolo 0,5 litra chlodzi do temperatury 5°C wykrystalizowany osad odsacza, przemywa zimnym etanolem i suszy w temperaturze 80°C.W ten sposób otrzymuje sie drugi rzut w ilosci 127 g, o temperaturze topnienia 118—120 °C. Lacz¬ nie otrzymuje sie 146,7 g bifenylilometyloketonu, co wynosi 76,9% wydajnosci teorytycznej w sto¬ sunku do dwufenylu. Zwiazek krystalizuje w po¬ staci zbitych plytek, rozpuszczajacych sie dobrze w benzenie i nierozpuszczalnych w wodzie.W kolbie z trzema szyjkami o pojemnosci 2 li¬ trów, zaopatrzonej w mieszadlo z zamknieciem rteciowym, chlodnice zwrotna i termometr, umiesz¬ cza sie 83,14 g dwutlenku selenu, 283 ml dioksanu i 28,8 ml wody destylowanej. Mieszanine ogrzewa sie do temperatury 60°C i po rozpuszczeniu dwutlen¬ ku selenu dolewa sie roztwór otrzymany przez roz¬ puszczenie- 146,7 g bifenylilometyloketonu w 702 ml cieplego dioksanu. Mieszanine ogrzewa sie na wrzacej lazni wodnej w ciagu 5 godzin, ochladza do temperatury pokojowej, odsacza wydzielony selen i przemywa okolo 50 ml dioksanu.Przesacz zageszcza sie w prózni do i/i objetosci, po czym dolewa sie zwolna cienkim strumieniem przy energicznym mieszaniu okolo 500 ml goracej destylowanej wody i ogrzewa do wrzenia. Nastep¬ nie mieszanine chlodzi sie do temperatury poko¬ jowej okolo 20°C, osad odsacza sie i przemywa woda destylowana, po czym suszy na powietrzu.Surowy, jeszcze lekko wilgotny produkt rozpuszcza sie na goraco w 3695 ml uwodnionego acetonu (na 2 objetosci acetonu 1 objetosc wody), roztwór 5 oczyszcza przez Qgrzewanie z 5 g wegla aktywnego, odsacza wegiel, a przesacz ochladza do tempera¬ tury 5°C. Wykrystalizowany osad odsacza sie i su¬ szy na powietrzu.Otrzymuje sie pierwszy rzut w ilosci 129,3 g 10 o temperaturze topnienia 127—128°C. Z przesaczu po pierwszym rzucie wykrystalizowuje po pewnym czasie (na drugi dzien) nastepna porcja kryszta¬ lów, która odsacza sie i suszy na powietrzu. W ten sposób otrzymuje sie drugi rzut w ilosci 10,7 g, 15 o temperaturze 127—130 °C topnienia.Lacznie otrzymuje sie 140 g hydratu 4-bifeny- lilogloksalu, co wynosi 82,2°/o wydajnosci teory¬ tycznej w stosunku do bifenylilometyloketonu.Zwiazek krystalizuje w postaci drobnych igielek 20 zbitych w peczki, o temperaturze 127—130° C.W kolbie z trzema szyjkami pojemnosci 4 litrów zaopatrzonej w mieszadlo z zamknieciem rtecio¬ wym, chlodnice zwrotna i termometr, umieszcza sie 140 g hydratu 4-bifenyliloglioksalu i 2403 ml al- 25# koholu absolutnego (etanolu) po czym mieszajac ogrzewa sie do temperatury 60°C. Skoro osad roz¬ pusci sie dodaje sie 84 g kwasu p-aminobenzoeso- wego, przy czym dodany kwas w pierwszym mo¬ mencie rozpuszcza sie tworzac klarowny roztwór, lecz po kilku minutach wytraca sie ponownie osad. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w temperaturze pokojowej i saczy.Osad przemywa sie zimnym etanolem i suszy w temperaturze 60°C. Otrzymany osad rozpuszcza sie na goraco w 5790 ml uwodnionego acetonu, roztwór oczyszcza przez ogrzewanie z 5 g wegla aktywnego, po kilku minutach odsacza we¬ giel na goraco, a przesacz ochladza do temperatury 5°C i po wykrystalizowaniu odsacza wydzielony osad, przemywa zimnym etanolem i suszy w tem¬ peraturze 70—80°C. Otrzymuje sie pierwszy rzut w ilosci 149,6 g, o temperaturze topnienia 171— —173°C. Lugi pokrystaliczne zageszcza sie w próz¬ ni do polowy pierwotnej objetosci, ochladza do temperatury 5°C i po wykrystalizowaniu saczy, osad przemywa zimnym etanolem i suszy w tem¬ peraturze 70—80°C. Otrzymuje sie drugi rzut zwiazku w ilosci 25,1 g o temperaturze topnienia 172—173°C.Lacznie otrzymuje sie 174,7 g kwasu N-[etoksy- -bifenylilokarbonylo]- metylo-p-aminobenzoesowe- go, co wynosi 75,9% wydajnosci teoretycznej w stosunku do hydratu 4 — fenyliloglioksalu. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 55 Sposób wytwarzania kwasu N-[etoksy-bifenylilo- karbonylo - metylo - p-aminobenzoesowego, znamien-. ny tym, ze bifenylilometyloketon utlenia sie dwutlenkiem selenu w stosunku 1 : 1 w obecnosci rozpuszczalnika w postaci wodnego roztworu dio- 60 ksanu w temperaturze wrzacej lazni wodnej w ciagu 5 godzin, uzyskany wodzian 4 — bifeny- liloglioksalu kondensuje sie z kwasem p-amino- benzoesowym w stosunku 1:1 w roztworze abso¬ lutnego etanolu w temperaturze 60°C w ciagu 4 go- 65 dzin, po czym otrzymany surowy kwas N-[etoksy- S5 45 5050062 5 6 -bifenylilokarbonylo] - metylo-p-aminobenzoesowy przemywa 99% — owym etanolem i suszy w tem- oczyszcza sie przez krystalizacje z wodnego roztwo- peraturze 70—80°C. ru acetonu (2 objetosci acetonu i 1 objetosc wody) PL