PL49803B1 - - Google Patents

Description

Badanie biolo¬ giczne (K. pneumoniae) daje wartosc 1680 mcg/ mg. Badanie w nadfiolecie w 0,01 n MeOH — 50 HC1 wykazuje maksima przy 262 i 348 mu.; w 0,01 n MeOH — NaOH 264 i 380 mu,.Produkt wykazuje nastepujace wartosci Rf: Uklad rozpuszczalników 55 Rf Faza ruchoma Faza nferoehonta 0,2 Octan etylu nasyco- Wodny bufor (pH = ny woda 3,0) 0,35 nitrometan, chloro- bufor Mc Ivainc'a 6° form, pirydyna (pH = 3,5) (20:10:3) Produkt ten mozna takze otrzymywac przez redukcje (wodnym podsiarczynem sodowym) 5- nitro-7, lla-dwfuchloro-6-deoksy- 6 - dem©tylo - 5- 65 oksytetracykliny 21 P r.z-y k l ad XLI. 9-amino-6-deoksy-6-demety- lo-6-metyleno-5-oksytetracyklina.Produkt ten otrzymuje sie przez reakcje odpo¬ wiedniego 9-nitro-zwiazku podsiarczynem sodo¬ wym lub SnGl2 w kwasie solnym.Przyklad XLII. lla-chloro-6-deoksy-6-de- metylo-6-chloro-metylenotetracyklina.Do mieszaniny 1,2 g produktu z przykladu X, w 15 ml kwasu trójfluorooctowego dodaje sie 350 mg N-chlorosukcynimidu i mieszanine ogrze¬ wa do temperatury 60°C. Po okolo 3 godzi¬ nach mieszanina daje ujemna próbe na KJ/ skrobia.Oziebiona mieszanine wkrapla sie do 500 ml zimnego eteru mieszajac w temperaturze lazni z lodem. Po mieszaniu w ciagu 3 godzin, wy¬ tracony produkt odsacza sie, dwa razy przemywa eterem i suszy. Otrzymuje sie Ig produktu.Produkt rozpuszcza sie w 300 ml goracego me¬ tanolu, odsacza usuwajac male ilosci nierozpusz¬ czalnych substancji, steza do objetosci 100 ml.Dodaje sie 3 ml kwasu p-touleno-sulfonowego rozpuszczonego w metanolu i mieszanine pozo¬ stawia w temperaturze pokojowej az do zakon¬ czenia krystalizacji, po czym odsacza sie, prze¬ mywa metanolem i suszy.Analiza produktu w podczerwieni wykazuje ostra krzywa z pasmem 5,69 mu-.Analiza w nadfiolecie w 0,01 metanolowym HO wykazuje maksima przy 245 i 378 mu- Analiza elementarna daje nastepujace wyniki: Wyliczono dla: C29H28O10N2CI0S (jako sól p-tolu- enosulfonowa) C 52,48; H 4,2; N 4,2; Cl 10,6; S 4,8 Znaleziono: C 51,8; H 4,3; N 4,3; Cl 10,3; S 4,8 Przyklad XLIII. lla-chloro-6-deoksy-6-de- metylo-6-bromometylenotetracyklina.Do mieszaniny 4,8 g produktu chlorowodorku lla-chloro-6-metylenotetracykliny w 40 ml kwa¬ su trójfluorooctowego dodaje sie roztworu 0,54 ml bromu w 10 ml kwasu octowego. Mieszanine ogrzewa sie do temperatury 40 — 60°C w ciagu 1 godziny i pozostawia na 12 godzin w atmosfe¬ rze pokojowej. Surowy produkt otrzymuje sie przez traktowanie jak w poprzednim przykladzie.Krystalizuje sie go z metanolu w postaci soli p-toluenosulfonowej (3,54 g).Analiza w nadfiolecie wykazuje w 0,01 meta¬ nolowym HC1 maksima przy 249 i 379 mu..Przyklad XLIV. lla-chloro-9-bromo-6-de- oksy-6-demetylo-6-bromometylenotetracyklina.Do mieszaniny 280 mg produktu z przykladu X w 5 ml kwasu trójfluorowodorowego dodaje sie 1,05 ml roztworu 0,53 ml bromu w 10 ml kwasu octowego. Powstaje ciezki pomaranczowy osad w mieszaninie, która miesza sie i ogrzewa do temperatury 60°C w ciagu 24 godzin. Naste¬ pnie mieszanine pozostawia sie na 48 godzin i wytracony produkt (287 mg) poddaje sie wyzej opisanej obróbce z eterem. Produkt krystalizu¬ je jako sól siarczanowa przez rozpuszczenie w 5 ml metanolu i wkroplenie 6 kropli stezonego kwasu siarkowego.Analiza w nadfiolecie produktu w 0,01 n%ie- tanolowym HC1 wykazuje maksima 251 i 384 m(ji; - - '¦ • ¦ ^ '-' ¦¦ ' Przyklad XLV. 9, lla-dwuchloro-6-deoksy- 5 -6-demetylo-6-chlorbmetylenotetracyklina.Produkt ten wytwarza sie sposobem z przy¬ kladu XLII stosujac 2 molowe równowazniki N- -chlorosukcynimidu.Przyklad XLVI. Stosujac sposoby z po- 10 przednich przykladów wytwarza sie nastepujace zwiazki z odpowiednich lla-chloroweo-7-chlórp- (lub bromo-6-deoksy-6-demetylenotetracyklin ja¬ ko zwiazków wyjsciowych). 7, lla-dwuchJoro-6-deoksy-6-demetylo-6-chlorome- 15 tylenotetracykline; 7-bromo -lla-chloro-6- deoksy-6-demetyló -6- -chlorometylenotetracykline; 7, lla-dwuchloro-6-deoksy-6 -demetylo-6-bromo- metylenotetracykline; 20 7-chloro-lla -fluoro-6 -deoksy-6 -demetylo-6- -chlorometylenotetracykline. 7-bromo-lla- chloro-6-deoksy-6-demetylo -6-jo- dometylenotetracykline.Przyklad XLVII. lla-chloro-9-nitro-6- 25 -deoksy-6-demetylo-6-metylenotetracykline.Mieszanine 1 g chlorowodorku lla-chloro-6- -metylenotetracykliny w 20 ml kwasu octowego, zawierajacego 1 ml stezonego HNOs pozostawia sie na 12 godzin. Po dodaniu 20 ml H20 produkt 30 krystalizuje jako sól azotanowa. Produkt odsa¬ cza sie, przemywa woda i suszy.Przyklad XLVIII. lla-chloro-6-deoksy-6- demetylo-6-nitrometylenotetracyklina. 1 g produktu z przykladu 2C zmieszany z 20 35 ml 5%-owego wodnego kwasu azotowego ogrze¬ wa sie do temperatury 60°C, mieszajac. Produkt krystalizuje z roztworu reakcyjnego jako sól azotanowa, która odsacza sie, przemywa woda i suszy. 40 Przyklad XLIX. 9, lla-dwuchloro-6-deoksy- -6-demetylo-6-nitrometylenotetracykline otrzymu¬ je sie z pródlulkltu z poprzedniego przykladu przez chlorowanie, stosuiac sposób, z przykladu: XLII, Przyklad L. lla-chloro-9-nitro-6-deoksy- 45 -endetmetylo^e-chlorometylenotetiracyikline otrzy¬ muje sie z produktu z przykladu XLVII przez chlorowanie sposobem z przykladu XLII.Przyklad LI. Stosujac sposoby z przykla¬ dów XLIX i L otrzymuje sie nastepujace pro¬ so dukty z odpowiednich lla-chlorowco-nitrozwiaz- ków sposobem z przykladu XVIII. 9-bromo-lla-chloro-6- deoksy-6- demetylo -6- -nitrometylenotetracykline. 9-nitro-lla-fluoro-6-deoksy -6-demetylo-6-bromo- 55 metylenotetracykline. 7, lla-dwuchloro-6-deoksy-6-demetyIo-6-nitrome- tylenotetracykline.Przyklad LII. 6-deoksy-6-demetylo-6-ehk)- rometylenotetracyklina.Do 1 mola produktu z przykladu XLI w 25 ml metanolu dodaje sie 100 mg 5%-owego rodu na weglu. Mieszanine uwodornia sie wytrzasajac w temperaturze pokojowej pod cisnieniem 1 atm. 65 z wodorem az do pobrania 1 mola wodoru. PoM 49403 A^cgeaiM; totalizatora rp^t^rv odparowuje sie 00 suchosci pod umniejszonym cisnieniem, pozo¬ stalosc roztwarza sie w eterze, odsacza i suszy.Stosujac ten sposób wytwarza sie nastepuja¬ ce zwiazki z odpowiednich lla-chtorowcozwiaz- ków opisanych w poprzednich przykladach. O- czywiste jest ze nitrpzwiazki redukuje sie do zwiazków aminowych, stosujac w tej reakcji wiecej niz i mol wodoru. 6-deoksy-6-demetylo-6 -bromometylenotetracykli- 9^brQmo-6-deoksy ^6-demetylo-6-broniometyleao- tetracyklina; 9-chloro-6^ deoksy-6-demetylo-6 -chlorometyleno- tetracyklina; 7-chloro-6-deoksy-6-demetylo-6 -chlorometylenote- tracyklina; 7-bromo«-6-deoksy-6-demetylo- 6-ehlorometyleno- tetracyklina; 7^chLoro-6-deoksy-6-demetylo - 6 - bromoetyleno- tetracyklina; 9-amino-6-deoksy-v6-demetylo-6- metylenotetracy- klina; ^-chlorO"6-deoksy-6-demetylo-6- aminoetylenote- tracyklina; 9-.amino-6-(jleoksy-6-denietylo-6- chlorometylenote- tracykhna; S-bromo-6-deoksy- ^-demetyla-6- ancdnoetylsnote- tracyklina; 9-amino-6-deoksy-6- demetylo-6^bromoetylenote- tracyklina; 7~chloro^6-deoksy-6 -demetylo-6-aminoetylenote- tracyklina. 10 w 2. 24 grupe aminowa, K oznacza wodór, Cl, Br i J„ a T oznacza wodór lub grupe aminowa lub chlor, brom lub jod, znajnienay tym, ze lla- ^lorowcpnS-rinetyienotetracyklifte o wzorze 4 lub 5, w których to wzorach Z ma wyzej podane znaczenie, X oznacza chlor lub fluor M oznacza wodór lub grupe nitrowa, a L i R oznaczaja wodór, chlor, brom, jod lub grupe nitrowa, pod warunkiem ze tylko jeden z symboli L i Jt moze oznaczac grupe nitrowa poddaje sie odchlorowcowaniu, po czym otrzymany produkt ewentualnie przeprowa¬ dza sie w pozadana sól.Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlorowiec usuwa sie przez traktowanie lla- chlc*owconS-inetylenotetracykliny wodnym roz¬ tworem podsiarczynu metalu alkalicznego albo metalicznym cynkiem.Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze chlorowiec usuwa sie przez traktowanie cynkiem w obecnosci kwasu zwlaszcza kwasu mineralnego.Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlorowiec usuwa sie na drodze hyb^rogenoli- zy katalitycznej. 30 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze chlorowiec usuwa sie przez wprowadzenie w zetknieciu zwiazku wyjsciowego z wodorem lub platyna jako katalizatorem. 3. 25 PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe I. Sposób wytwarzania 6-metylenotetracyklin o wzorach 2 i 3, w których Z oznacza wodór lub atom chlorowca, S oznacza wodór lub 35 6. Sposób wedlug zastrz. 4 lub 5, znamienny tym, ze uwodornianie prowadzi sie w tempe¬ raturze w granicach od 0nC do 100°C i pod cisnieniem w granicach od cisnienia atmosfe¬ rycznego do nadcisnienia wodoru. Dokonano dwóch poprawek A.^^^h49 803 OH- O OM- O WZ0B A. z. c% on- *Kcu$z WZCJC

2. Z CWC OH N(C%)2 OH- O WZC2 549803 Z CU* OH- N(Cl^)2 OlJ-i vi com2 Oli O O WZ0R 4 z C41L I II Ji. f K J^J-COHUz OH- 0 O O WZCte ? PL