(biblioteka) Ur^- ¦tt^-f Opublikowano: 25.Y.1965 ^Hj fcWi^i^nti l, 49416 KI 12 o, 25 MKP C07c UKD Wspóltwórcy wynalazku: dr Fritz Wadehn, mgr Feliks Gondorowicz, inz.Józef Wajcht, inz. Gabriel Stelmaszak, inz. Al¬ bert Stachowiak Wlasciciel patentu: Jeleniogórskie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa", Przedsiebiorstwo Panstwowe, Jelenia Góra (Polska) Sposób wytwarzania dwufosforanu stilbestrolu i jego soli sodowej Sposób wytwarzania dwufosforanu stilbestrolu oraz jego rozpuszczalnej w wodzie soli sodowej sto¬ sowanej do injekcji w terapii raka gruczolu kro¬ kowego zostal opisany w brytyjskim opisie paten¬ towym nr 732286 oraz w opisie patentowym Sta¬ nów Zjednoczonych Ameryki nr 2971975. Sposób wedlug opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2971975 polega na poddawaniu reakcji stilbestrolu z tlenochlorkiem fosforu w srodowisku pirydyny w temperaturze +3—15°C, a nastepnie hydrolizie woda otrzymanej czterochloropochodnej dwufosforanu stilbestrolu i przeprowadzeniu otrzy¬ manego estru w sól sodowa za pomoca nasyconego roztworu NaH003 i wytraceniu soli przy war¬ tosci pH = 10; Sposoby te sa jednak trudne do zastosowania w warunkach przemyslowych ze wzgledu na nie¬ korzystne i uciazliwe warunki prowadzenia pro¬ cesu, niskie wydajnosci zwiazane z tworzeniem sie znacznych ilosci substancji ubocznych, które wsku¬ tek braku odpowiednich metod oczyszczania po¬ woduja nietrwalosc ampulkowania roztworów soli sodowej dwufosforanu stilbestrolu.Sposób wedlug wynalazku umozliwia wytwarza¬ nie dwufosforanu stilbestrolu z wysoka wydajnos¬ cia z pominieciem wspomnianych niedogodnosci oraz jego soli sodowej o czystosci odpowiedniej do przygotowania roztworów injekcyjnych.Stwierdzono obecnie, ze mozna otrzymac dwu- fosforan stilbestrolu odpowiadajacy celom leczni- 10 15 20 25 2 czym, jezeli do reakcji z tlenochlorkiem fosforu, w obecnosci pirydyny stosuje sie stillbestrol w za¬ wiesinie obojetnego rozpuszczalnika organicznego, najkorzystniej w ksylenie.Wedlug wynalazku reagenty miesza sie w obec¬ nosci ksylenu utrzymujac temperature od —20 do +40°C, korzystnie —8 do +15°C w ciagu okolo 30—60 minut, po czym ogrzewa mieszanine pod chlodnica zwrotna w temperaturze wrzenia roz¬ puszczalnika. Powstajaca czterochloropochodna dwufosforanu stilbestrolu hydrolizuje sie woda do wolnego zwiazku i utworzony nierozpuszczalny w wodzie produkt odsacza i przemywa rozcienczo¬ nym kwasem solnym.Oczyszczanie produktu przeprowadza sie, zgod¬ nie ze sposobem wedlug wynalazku, poddajac tej operacji nie surowy dwufosforan stilbestrolu, lecz jego sól sodowa. Stwierdzono bowiem, ze z odpo¬ wiednio stezonych roztworów soli sodowej w wo¬ dzie, posiadajacych pH = 8,0—8,3, mozna latwo usunac uboczne produkty reakcji, które odznaczaja sie gorsza rozpuszczalnoscia od produktu zasadni¬ czego i wytracaja sie z roztworu lub sa adsorlbo- wane na weglu aktywowanym. Stwierdzono rów¬ niez, ze w przeciwienstwie do dwufosforanu stil¬ bestrolu, nierozpuszczalnego w zadnym rozpuszczal¬ niku, jego sól sodowa tworzy na goraco roztwory wodno-acetonowe i wodno-alkoholowe i po oziebie¬ niu z roztworów tych krystalizuje w stanie czystym.Krystaliczna sól sodowa dwufosforanu stilbestro- 4941649416 lu odsacza sie, przemywa 75°/o-owym etanolem i su¬ szy. W miare potrzeby przeprowadza sie druga i trzecia krystalizacje produktu, rozpuszczajac go kazdorazowo w pieciokrotnej ilosci wody, ogrze¬ wajac otrzymany roztwór z weglem aktywowanym, 5 saczac i zadajac przesacz alkoholem w stosunku 1 : 1,1. Po rozpuszczeniu osadu przez ogrzewanie i po nastepnym wykrystalizowaniu soli sodowej dwufosforanu stilbestrolu, odsacza sie ja, przemywa 75°/o-wym etanolem i suszy. 10 Czysty dwufosforan stilbestrolu otrzymuje sie wedlug wynalazku przez rozpuszczenie oczyszczo¬ nej soli sodowej w pieciokrotnej ilosci wody, leza¬ kowanie otrzymanego roztworu w ciagu 16—48 go¬ dzin, saczenie i wylanie przesaczu do rozcienczo- 15 nego kwasu solnego, przy temperaturze roztworów 20—100eC, najkorzystniej w temperaturze 40—45qC.Po oddzieleniu osadu i przemyciu rozcienczonym cieplytm kwasem solnym, suszy sie go pod zmniejszonym cisnieniem, w temperaturze 25—50°C. 20 Z otrzymanego w ten sposób czystego dwufosfo¬ ranu stilbestrolu mozna przygotowac wodne roz¬ twory jego soli sodowej przeznaczone do injekcji.Przyklad. Do mieszaniny 690 mai tlenochlorku fosforu i 600 ml bezwodnej pirydyny dodaje sie 25 w ciagu 1 godziny mieszajac w temperaturze —8° do ,+15^C zawiesine 500 g stilbestrolu w 1200 ml ksylenu. Mieszanine te miesza sie jeszcze przez 0,5 godziny, ogrzewa pod chlodnica zwrotna do temperatury wrzenia rozpuszczalnika i utrzymuje 30 w tej temperaturze przez 1 godzine. Po czesciowym ostygnieciu mieszanine reakcyjna wylewa sie do rozdrobnionego lodu, pozostawia w spokoju przez 12—16 godzin, osad odsacza i przemywa 5%-wym kwasem solnym. Wilgotny produkt rozpuszcza sie g5 w 3800 ml 8%-wego roztworu wodorotlenku sodo¬ wego, doprowadzajac wartosc pH roztworu do 8,0—8,3.Roztwór zadaje sie 100 g wegla aktywowanego, ogrzewa przez 1—2 g;odziny, saczy i zadaje trzy- 40 krotna, w stosunku do Objetosci przesaczu, iloscia etanolu. Po 24 godzinach osad odsacza sie, prze¬ mywa 1500 ml 75%-wego etanolu, po czym 1000 ml etanolu bezwodnego i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 50—609G. Otrzymuje 45 sie 800—950 g produktu, który rozpuszcza sie w 4350—4750 ml wody destylowanej i ogrzewa przez 1—2 godziny ze 100 g wegla aktywowanego.Roztwór saczy sie i zadaje sie 4350—4750 ml eta¬ nolu, po czym ogrzewa sie az do rozpuszczenia sie 50 osadu. Roztwór pozostawia sie do krystalizacji.Osad odsacza sie, przemywa 2000 ml 75%-wego etanolu i suszy pod zmniejszonym icisnieniem w temperaturze 50°C. Otrzymuje sie 770—920 g produktu. 55 Produkt ten rozpuszcza sie ponownie w ,3850— 4600 ml wody destylowanej, ogrzewa w ciagu 1—2 godzin, z 80 g wegla aktywowanego, saczy i zadaje etanolem w stosunku 1,1 ml etanolu na 1 ml prze¬ saczu. Przesacz ogrzewa sie do rozpuszczenia osadu i pozostawia do krystalizacji. Po odsaczeniu, prze¬ myciu 2000 ml 75%-wego etanolu i wysuszeniu, otrzymuje sie 740—880 g soli sodowej dwufosforanu stilbestrolu, która w razie potrzeby poddaje sie w analogiczny sposób trzeciej krystalizacji, uzysku¬ jac 700—820 g produktu.Otrzymana sól rozpuszcza sie w 3600—4250 ml wody, pozostawia w spokoju 16 godzin, saczy, ogrze¬ wa przesacz do temperatury 40—45^C i wlewa go powoli do 2500 ml 10%-wego (kwasu solnego, ogrza¬ nego uprzednio równiez do 40—45°C. Mieszanine rozciencza sie 2000 ml cieplej wody i pozostawia w spokoju. Nastepnie osad oddziela si$, przemywa 3000 -mil 5%-wego kwasu solnego i suszy pod zmniej¬ szonym cisnieniem, najpierw w temperaturze 25°C, a nastepnie w 50°C. Otrzymuje sie 450—600 g (56,3—75,2°/o) dwufosforanu stilbestrolu o tempe¬ raturze topnienia w granicach 220—2:25^C z roz¬ kladem. PL PL