PL49277B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 14.1.1961 (P 95549) 18.1. 1960 Stany Zjednoczone Ameryki 8.III.1965 49277 KI. 12p, 9 MKP UKD fiS/ Wspóltwórcy wynalazku: Levis Hasitings Sarett, Horace Dean Brown Wlasciciel patentu: Merck & Co., Inc. Rahway, New Jersey (Stany Zje¬ dnoczone Ameryki) Sposób wytwarzania pochodnych benzimidazoli i '*- < u \ Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania po¬ chodnych benzimidazoli, majacych zastosowanie przeciwko robaczycy, a szczególnie benzimidazoli majacych w pozycji 2 rodnik heterocykliczny za¬ wierajacy azot i siarke.Infekcja znana pod nazwa robaczycy wywoluje zarobaczenie zwierzecia, zwlaszcza jego przewodu zoladkowo-jelitowego róznymi gatunkami pasozy¬ tów. Robaczyca jest bardzo rozpowszechniona i grozna choroba, a stosowane dotychczas sposoby leczenia jej i zapobiegania nie sa calkowicie za¬ dowalajace.Stwierdzono, ze benzimidazole majace w pozycji 2 rdzenia pierscieniowego rodnik heterocykliczny zawierajacy azot i siarke, wykazuja duza aktyw¬ nosc przeciw robaczycy i moga byc skutecznie stosowane do leczenia i (albo) zapobiegania ro¬ baczycy.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku maja ogólny wzór 1, w którym R ozna¬ cza piecioczlonowy rodnik heterocykliczny zawie¬ rajacy azot i siarke, a Ri oznacza wodór, nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik alkenyIowy, zas R2 i R3 oznaczaja wodór, nizszy rodnik alkilowy lub tak zwany pseudo-alkilowy, taki jak rodnik trójfluoroalkilowy.Piecioczlonowym rodnikiem heterocyklicznym R we wzorze 1, przylaczonym do benzimidazolu przy jednym z jego atomów wegla moze byc rodnik tia- zolilowy, izotiazolilowy lub tiadiazolilowy. Kiedy R 10 15 oznacza rodnik tiazolilowy lub izotiazolilowy, rod¬ nik ten moze byc przylaczony do rdzenia benzi¬ midazolu przy jednym z trzech atomów wegla pierscienia heterocyklicznego, jak to wskazuja linie przerywane we wzorach 2 i 3. Jezeli natomiast R oznacza rodnik tiadiazolilowy zawierajacy w pier¬ scieniu dwa atomy azotu i jeden atom siarki, to rodnik ten moze byc przylaczony do benzimida¬ zolu przy jednym z dwóch atomów wegla w 1,2,3- -tiadiazolu (wzór 4) lub w 1,2,4-tiadiazolu (wzór 5).Przy tiadiazolach symetrycznych np. 1,2,5-tiadia- zolu (wzór 6) lub 1,3,4-tiadiazolu (wzór 7) istnieje tylko jedno miejsce przylaczenia.Rodnik heterocykliczny, jesli to jest pozadane, moze byc dalej podstawiony przy atomie wegla nizsza grupa weglowodorowa, taka jak nizsza gru¬ pa alkilowa, przy czym jedynym ograniczeniem pod tym wzgledem jest dostepnosc podstawionych tia- zoliizotiazoli lub tiadiazoli, stosowanych jako sub- 20 stancje wyjsciowe. Przedstawicielami tego rodzaju zwiazków sa 2-(2-tiazolilo)-benzimidazole zawiera¬ jace nizszy rodnik alkilowy w pozycji 4 pierscie¬ nia tiazolu oraz 2-(5'-tiazolilo)-benzimidazole za¬ wierajace nizszy rodnik alkilowy w pozycji 3 pier¬ scienia izotiazolowego, takie jak 2-(4'-metylo-2'-tia- zolilo)-benzimidazol i 2-(3'-metylo-5'-izotiazolilo)- -benzimidazol.Benzimidazole moga byc podstawione w pozycji N-l, przy czym Rx oznacza wówczas wodór, nizszy 30 rodnik alkilowy, taki jak metylowy, etylowy, pro- 25 492773 pylowy lub izopropylowy albo nizszy rodnik al- kenylowy taki jak allilowy lub metyloallilowy.Rodniki alkilowy i alkenylowy zawieraja korzy¬ stnie mniej niz 6 atomów wegla. Szescioczlonowy pierscien rdzenia benzimidazolu moze byc rów¬ niez podstawiony zamiast wodorem nizszymi .rod¬ nikami alkilowymi w pozycji 5 i (albo) 6, przy czym rodniki R2 i Rs oznaczaja korzystnie grupy metylowe, chociaz moga oczywiscie oznaczac gru¬ pe etylowa, propylowa lub inna nizsza grupe al¬ kilowa. W pozycji 5 lub 6 benzimidazolu moga wystepowac równiez tak zwane rodniki pseudo- alkilowe, takie jak trójfluorometylowe.Przedstawicielami nowych podstawionych ben- zimidazoli wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku, szczególowo opisanych ponizej sa: 2-(2'-tia- zolilo)1benzimidazol, 2-(4'-tiazolilo)-benzimidazol, 2- -(4'-izotiazolilo)-benzimi4azol, 2-(4'-(l', 2', 3'-tiadiazo- lilo)-benzimidazol, 2,5'-(1^2\4'-tiadiazolilo)-benzimi- dazol, 2,3'-(l',2',5'-tiadiazolilo)-benzimidazol, 1-mety- lo-2, 3/-(l/,2'^'-tiadiazolilo)-l-metylo-2-(2/-tiazolilo)- -benzimidazol, l-allilo — 2-(4'-tiazolilo)-benzimida- zol, 2-(5'-tiazolilo)-benzimidazol, 2,4'-(l',2',3'-tiadia- zolilo)H5,6-dwumetylobenzimidazol, 2,4'-(l',2',3'-fia- diazolilo)-5-metylobenzimidazol, 2-(4'-tiazolilo)-5- .-trójfluorometylobenzimidazol itd. 2-podstawione benzimidazole wedlug wynalazku wyosobnia sie jako wolne zasady w znany sposób.Przez dzialanie kwasem zwiazki te przeprowadza sie latwo w sole addycyjne. Typowymi solami, któ¬ re mozna wytworzyc tym sposobem sa sole kwa¬ sów mineralnych, takie jak chlorowcowodorki np. chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, siar¬ czany, azotany, fosforany itd., sole kwasów alifa¬ tycznych, takie jak octan, trójmetylooctan III-rzed. butylooctan lub propionian, sole kwasów wielo- karboksylowych takie jak cytrynian, szczawian, bursztynian itd. oraz sole innych nierozpuszczal¬ nych kwasów organicznych takie jak embonian i hydroksynaffbesan. Niektóre z tych soli, zwlasz¬ cza chlorowcowodorki, rozpuszczaja sie w wodzie o wiele lepiej od wolnych zasad. Przy stosowaniu zwiazków wedlug wynalazku w postaci soli jako srodków przeciwko robaczycy, oczywistym jest, zeby stosowany do wytworzenia soli kwas byl kwasem nietoksycznym. 2-tiazolilobenzimidazole, w których reszta ben- zimidazolowa jest przylaczona w pozycji 2 lub 4 pierscienia tiazolu, sa najaktywniejszymi zwiaz¬ kami otrzymywanymi sposobem wedlug wynalaz¬ ku. Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez poddawanie reakcji kwasu tiazolilo-, izo- tiazolilo — ¦ lub tiadiazolilo — karboksylowego albo jego pochodnej, takiej jak ester, amid, nitryl, ha- loidek kwasu lub aldehyd ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 8, w którym Y oznacza —NOz, —NH2 lub —NHR', R' oznacza nizszy rodnik alkilowy lub pseudoalkilowy, taki jak trójfluorometyIowy.Jezeli do wytwarzania benzimidazolu podstawio¬ nego w pozycji 2 stosuje sie jako zwiazek o wzorze 8 o-fenylenodwuamine oraz heterocykliczny kwas Jcarboksylowy, wówczas reakcje prowadzi sie w kwasie polifosforowym, w podwyzszonej tem¬ peraturze, korzystnie w temperaturze 150°—300° C.Optymalna czas reakcji i wysokosc temperatury 4 , ¦ . . zaleza do pewnego stopnia od stosowanych reagen¬ tów, na ogól jednak uzyskuje sie dobra wydajnosc zadanego zwiazku przy temperaturze 175°—275° C i w czasie trwania reakcji 2—6 godzin. Jezeli he- 5 terocykliczny regent ma sklonnosc do rozkladu w wyzszej temperaturze jak np. 4 — karboalkoksy — 1,2,3,-tiadiazol, korzystnie jest ogrzewac wstepnie mieszanine reakcyjna w temperaturze okolo 100— —150°C przez krótki okres czasu, a nastepnie do¬ lo piero przejsc do wyzszej temperatury. Jako zwia¬ zek wyjsciowy mozna zastosowac heterocykliczny kwas karboksylowy albo jego ester alkilowy lub amid. W przypadku kiedy wolny kwifc ulega de- karboksylacji w wyzszej temperaturze, najlepsze 15 wyniki osiaga sie stosujac jako reagent amid lub ester. Na przyklad przy syntezie 2-(^-tiazolilo)- -benzimidazolu korzystniej jest stosowac tiazolo — 2 — karboksyamid niz kwas tiazolo — 2—'- karboksy¬ lowy jako substancje wyjsciowa, poniewaz wolny kwas ma sklonnosc rozkladania sie w temperaturze 20 reakcji do tiazolu. Korzystne jest stosowanie zasad¬ niczo równowaznikowych ilosci zwiazku hetero¬ cyklicznego i dwuaminy oraz okolo 5—20 czesci wagowych kwasu polifosforowego na 1 czesc zwiaz¬ ku heterocyklicznego, jednakze nie jest to warun- 25 kiem bezwzglednym w procesie wedlug wynalaz¬ ku. Utworzone 2-podstawione benzimidazole wy¬ osobnia sie przez ochlodzenie mieszaniny reakcyj¬ nej i rozcienczenie jej woda. Jezeli benzimidazole nie krystalizuja latwo w tych warunkach, straca 30 sie je przez zobojetnienie ochlodzonej mieszaniny zasada taka jak wodorotlenek amonowy, wodoro¬ tlenek metalu alkalicznego lub weglan metalu al¬ kalicznego.Jezeli 2-heterocykliczne benzimidazole wytwarza 35 sie poddajac reakcji o-fenylenodwuamine z hete¬ rocyklicznym aldehydem, takim jak tiazolo-4-al- dehyd lub l,2,3-tiadiazolo-4-aldehyd, reakcja zacho¬ dzi korzystnie w nitrobenzenie jako srodowisku re¬ akcji. l-alkilo-2-heterocykliczny benzimidazol, taki 40 jak l-metylo-2,4'-(l/,2/,3/-tiadiazolilo)-benzimidazol, wytwarza sie z N-metylo-o-fenylenodwuaminy. Do¬ bre wyniki osiaga sie przez powolne ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej do temperatury wrzenia (okolo 210°C) i utrzymywanie tej temperatury 45 w ciagu bardzo krótkiego czasu. W razie potrzeby, mozna zastosowac rozpuszczalnik taki jak nizszy alkanol, w celu zwiekszenia rozpuszczalnosci rea¬ gentów w nizszych temperaturach. Tego rodzaju rozpuszczalniki oddestylowuje sie podczas ogrzewa- 50 nia. 2-heterocykliczne benzimidazole wyosobnia sie latwo, przy czym w wielu przypadkach krystalizuja sie one bezposrednio przy ochladzaniu roztworu nitrobenzenowego, ewentualnie mozna je krysta¬ lizowac przez dodanie eteru lub eteru naftowego 55 do roztworu nitrobenzenowego.Jezeli 2-heterocykliczne benzimidazole wytwa¬ rza sie przez kondensacje heterocyklicznego alde¬ hydu ze zwiazkiem o wzorze 8, reakcje prowadzi sie korzystnie w odpowiednim rozpuszczalniku, ta- 60 kim jak nizszy alkanol, np. metanol, etanol, izopro- panol, lub III-rzed. butanol. Jako przejsciowy pro¬ dukt powstaje zasada Schiffa z aldehydu i I-rzed. aminy. Produktu tego normalnie nie wyosobnia 65 sie, lecz przeprowadza bezposrednio w benzimida-«tm 15 25 %dL ftwjr 9*tos«rftniu of«ttj1toódwuaminy lub N- -podstawionej o-fenylenodwuaminy, zamkniecie pierscieni* zasady Sefe&fa w 2-heterocykIiczny bemdmldazol osiaga sie za pomoca odpowiedniego czynnika utleniajacego, takiego jak octan miedzio¬ wy, czterooctan olowiowy, octan rteciowy, po¬ wietrze, W przypadkach, w którym jednym z wyjsciowych produktów Jest o-nitroanilina stosuje sie ester lub M pochodna heterocykliczna halogenku kwasu, przy czyni poczatkowo tworzy sie posredni anilid. Na¬ stepnie redukuje sie grupe nitro i tworzy benzi¬ midazol przez traktowanie posredniego anilidu ukladem redukujacym takim jak cynk — kwas chlorowodorowy lub cynk — kwas octowy.Jezeli w celu utworzenia benzimidazollu z o-fe¬ nylenodwuaminy w obu powyzszych procesach sto¬ suje sie ciezki metal, powstaje nierozpuszczalna sól ciezkiego metalu 2-heterocyklicznego benzimi- dazolu. Substancje te przeksztalca sie latwo w wol¬ ny benzimidazol przez usuniecie ciezkiego metalu za pomoca odpowiednich reagentów, takich jak siarkowodór, polisiarczek amonowy, wodorotlenek amonowy.Wedlug wynalazku 2-heterocykliczne benzimida- zole wytwarza sie przez ogrzewanie mieszaniny o-fenylenodwuaminy lub N-alkilo-o-fenylenodwu- aminy i heterocyklicznego karboksylanu nizszego alkilu w wodnym roztworze kwasu mineralnego, takiego jak kwas siarkowy lub fosforowy w zam¬ knietym ukladzie np., w autoklawie lub bombie.Proces prowadzi sie w temperaturze okolo 120°— —180° C w ciagu 3—10 godzin i 2-heterocykliczny benzimidazol wyosobnia sie z kwasnej mieszaniny reakcyjnej i oczyszcza jak wyzej."Wedlug odmiany wynalazku 1-podstawione 2-he- terocykliezne benzimidazole o wzorze 1, w którym Ri oznacza rodnik alkilowy lub alkenylowy, mozna wytwarzac przez alkilowanie lub alkenylowanie bezposrednio 2-heterocyklicznego benzimidazolu. 40 W tym celu sól metalu alkalicznego benzimida¬ zolu poddaje sie reakcji z estrem mocnego kwasu i nizszego alkanolu lub nizszego alkenolu, takim jak bromek metylu jodek metylu, bromek allilu albo z alkilosiarczanem, takim jak dwumetylo- 45 siarczan.Opisane 2-podstawione benzimidazole wykazuja duza aktywnosc antyrobaczycowa i sa uzyteczne do leczenia i (albo) zapobiegania robaczycy zwie¬ rzat domowych, takich jak swinie, zwierzat prze- 50 zuwajacych jak bydlo i owce, a nawet u ludzi.Przy leczeniu zwierzat domowych zwiazki te mie¬ sza sie z jadalnym, nietoksycznym nosnikiem, któ¬ ry nastepnie dodaje sie w pozadanym stezeniu do karmy zwierzecej lub do plynów do picia. 55 Ponizsze przyklady objasniaja wynalazek nie ograniczajacy jego zakresu.Przyklad I. 2-(2/-tiazolilo)-benzimidazol. Mie¬ szanine 13,6 g (0,11 mola) tiazolo-2-karboksyami- du, 11,5 g (0,11 mola) o-fenylenodwuaminy i 272 g 60 kwasu polifosforowego ogrzewa sie, mieszajac, w temperaturze 250° C w ciagu 3,5 godziny, po czym mieszanine te ochladza sie i wlewa miesza¬ jac, do nadmiaru lodowatej wody. Uzyskany czer¬ wony roztwór odsacza sie w celu usuniecia nie- 65 35 wielkiej Uosct czarnej nierozpuszczalnej substancji,, po czym traktuje odharwiajacyia weglem -drzew¬ nym. Nastepnie wegiel ten usuwa sie pcm odha¬ czenie i przesacz traktuje sie 50*/*-owya* joifepo- resn wodorotlenku Lodowego do uzyskania cózo- wego zabarwienia papierka. fenoloftaleiaoweg&.Uzyskany osad odsacza sie i wymywa woda. p* czym rozpuszcza w minimalnej ilosci wrzacego etanolu, traktuje odbarwiajacym weglem drzew¬ nym i wegiel usuwa przez odsaczenie. Do wrzace¬ go przesaczu dodaje sie wode do uzyskania obje¬ tosci okolo 250 ml, przy czym natychmiast krysta¬ lizuje 2-(2'-tiazolilo)-benzimidazol. Po odsaczeniu, wymyciu zimnym 30^/o-owym metanolem i wysu¬ szeniu powietrzem, otrzymuje sie produkt o tempe¬ raturze topnienia 245—246° C# Drugi rzut produktu o temperaturze topnienia 245° C uzyskuje sie po stezeniu przesaczu do malej objetosci i ochlodze¬ niu go.Przyklad II. 2-(4'-tiazolilo)-benzimidazol. Do 90 g kwasu polifosforowego dodaje sie mieszanine 3 g (14,3 milimola) bromowodorku kwasu tiazolo- -4-karboksylowego i 2 g (18^5 milimola) o-feny¬ lenodwuaminy. Mieszanine te ogrzewa sie powoli, mieszajac, do temperatury 240°C i utrzymuje w tej temperaturze 3 godziny . Nastepnie goracy roztwór wlewa sie do okolo 200 g lodu. Oddziela sie masa dosc gesta, która rozpuszcza sie pod wplywem mieszania; mieszanine te odsacza sie i przesacz zobojetnia 30°/o-owym wodorotlenkiem sodowym.Przy wartosci pH okolo 6 straca sie 2-(4'-tiazoli- lo)-benzimidazol, który odsacza sie, wymywa woda i suszy powietrzem; temperatura topnienia tego produktu wynosi 286°—298° C. Uzyskany produkt ekstrahuje sie wrzacym etanolem do wyciagu do¬ daje nieco benzenu i roztwór ogrzewa w celu usuniecia sladów wody. Po stezeniu roztworu do malej objetosci i ochlodzeniu otrzymuje sie kry¬ staliczny 2-(4'-tiazolilo)-benzimidazol, o tempera¬ turze topnienia 301—302° C.Przyklad III. 2-[4'-(l',2',3'-tiazolilo)] — benzi¬ midazol 6 g 4-karboetoksy-l,2,3-tiadiazolu i 8 g o^fenylodwuaminy dodaje sie do 120 g kwasu poli- sforowego wstepnie ogrzanego do temperatury oko¬ lo 80°C w atmosferze azotu. Po 1-godzinnym mie¬ szaniu w temperaturze 125°C, temperature podnosi sie przez nastepna godzine do 225°C. Uzyskamy bru¬ natny roztwór ochladza sie do temperatury okolo 100°C i mieszajac wlewa cienkim strumieniem do 200 cm3 zimnej wody. Nastepnie odsacza sie cie¬ mnozielony bezpostaciowy staly produkt i zobojet¬ nia przesacz do wartosci pH okolo 7 roztworem wo¬ dorotlenku sodowego. Stracony krystaliczny produkt odsacza sie, wymywa woda i suszy. Po ekstrahowa¬ niu tego produktu kilkoma 200 ml porcjami aceto¬ nu, odsaczeniu i usunieciu rozpuszczalnika, otrzy¬ muje sie niemal bezbarwne krysztaly 2-[4'-(l',2',3'- -tiadiazolilo)]-benzimidazolu, o temperaturze top¬ nienia 255°—258°C.P r z y k l a d y IV* 2-[3'-(l',2',5'-tiadiazolilo)]-benzi¬ midazol 12,8 g (0,081 mola) 3-karboetoksy*l,2,5-tia- diazolu, 11 g (0,1 mola) o-fenylenodwuaminy i 50 g kwasu polifosforowego miesza sie i ogrzewa mie¬ szajac, w temperaturze 175° C w atmosferze azotu w ciagu 3 godzin. Nastepnie ciemny roztwór ochla-7 dza sie do temperatury okolo 100° C po czym wle¬ wa powoli, mieszajac do okolo 500 ml ziemnej Wódy. Lepkie nitki przeksztalcaja sie powoli w bru¬ natny staly produkt w postaci zawiesiny, która zo¬ bojetnia sie do wartosci pH okolo 7 w celu strace¬ nia reszty produktu. Uzyskany staly produkt wy¬ mywa sie woda i roztworem wodoroweglanu sodo¬ wego w celu zobojetnienia, po czym suszy na po¬ wietrzu. Nastepnie przy zastosowaniu odbarwiaja¬ cego wegla drzewnego rekrystalizuje sie z roztworu octanu etylowego 2,3/-(l,,2/,5,-tiadiazolilo)-benzimi- dazol o temperaturze topnienia 268°—270° C (sub- limacja240°). Ponowne przekrystalizowanie z octanu etylowego podnosi temperature topnienia do 272°—274° C.Przyklad V. 2-(4'-tiazolilo)-5-metylobenzimi- dazol 30,4 g 4*-metylo-2-nitroaniliny w 400 ml eta¬ nolu traktuje sie wodorem pod cisnieniem okolo 2,8 kg/cm2 w obecnosci 4 g katalizatora z 5°/o-owego palladu na weglu drzewnym. Nastepuje spadek ci¬ snienia o 1,6 kg/cm2. Po odsaczeniu roztworu do¬ daje sie 22,6 g 4-tiazoloaldehydu do barwnego przesaczu zawierajacego metylowana o-fenyleno- dwuamine. W ciagu 1 godziny miesza sie mieszani¬ ne reakcyjna w temperaturze pokojowej i w tym czasie tworzy sie zasada Schiffa.Do powyzszego roztworu dodaje sie w niewiel¬ kich dawkach 40 g jednowodzianu octanu miedzio¬ wego w 400 ml wody. Mieszanine ogrzewa sie la¬ godnie do temperatury wrzenia mieszajac, w celu zakonczenia stracania miedziowej soli 2-(4'-tiazoli- lo)-5-metylobenzimidazolu. Nastepnie mieszanine ochladza sie odsacza i zielony staly produkt wy¬ mywa woda, po czym stala sól zawiesza w okolo 500 ml etanolu i mieszanine nasyca powolnym strumieniem siarkowodoru. Stracony siarczek mie¬ dziowy usuwa sie przez odsaczenie i po stezeniu przesaczu w prózni otrzymuje sie krystaliczny 2-(4/-tiazolilo)-5-metylo-benzimidazol.Bromowodorek tego produktu wytwarza sie przez rozpuszczenie go w goracym alkoholowym roztwo¬ rze brornowodóru, traktowanie goracego roztworu weglem aktywowanym, usuniecie wegla przez odsa¬ czenie i dodanie okolo 3 objetosci eteru w stosunku do objetosci roztworu alkoholowego. Po ochlodzeniu bromowodorek krystalizuje.Przyklad VI. l-metylo-2-(4'-tiazolilo)-benzi- midazol. Do 10 g 2-(4/-tiazolilo)-benzimidazolu w 100 ml suchego dwumetyloformamidu dodaje sie 2,3 g 52°/o-owej emulsji wodorku sodowego w ole¬ ju mineralnym. Calosc miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu okolo 20 minut, po czym 10 minut ostroznie ogrzewa do temperatury okolo 50° C. Nastepnie ochladza sie mieszanine do tem¬ peratury pokojowej i dodaje powoli 7,1 g jodku metylowego w 10 ml dwumetyloformamidu. Miesza¬ nine reakcyjna ogrzewa sie 20 minut do tempera¬ tury okolo 80° C, po czym ochladza, rozciencza 200 ml wody i ekstrahuje trzema 100 ml porcjami eteru. Po polaczeniu wyciagów, wymyciu woda, wysuszeniu z siarczanem sodowym, odsaczeniu i usunieciu eteru w prózni otrzymuje sie 1-mety- lo-2-(4'-tiazolilo)-benzimidazol, który oczyszcza sie przez krystalizacje z octanu etylowego.Przy zastosowaniu w powyzszym procesie brom- 49277 8 ku allilu zamiast bromku metylu ttrzymuje sie l-allilo-2-(4/-allilo)-benzimidazol.Powyzszy produkt mozna równiez wytworzyc przez dodanie 5 g dwuchlorowodorku N-metylo- 5 -o-fenylenodwuaminy w 75 m\ 50°/o-owego alkoho¬ lu do roztworu 10 g octanu miedziowego i 6 g tia- zolo-4-aldehydu w 300 ml wody. Dodawanie to pro¬ wadzi sie w temperturze okolo 0° C, po czym okolo 30 minut ogrzewa sie mieszanine reakcyjna w go- 10 racej kapieli wodnej.Uzyskany brunatny staly produkt wyosobnia sie przez odsaczenie i wymycie zimna woda i etano¬ lem. Nastepnie * zawiesza sie go w rozcienczonym kwasie solnym i przez utworzona zawiesine prze- 15 puszcza powoli strumien siarkowodoru az do na¬ sycenia zawiesiny, po czym odsacza sie ja i po usunieciu siarczku miedziowego steza przesacz do stanu suchego, a uzyskany osad rozpuszcza sie w malej ilosci wody. Powstaly roztwór zobojet- 20 nia sie roztworem weglanu potasowego i ekstrahu¬ je chloroformem, po czym wyciag steza sie do suchosci, a osad rozpuszczony w wodzie ekstrahuje eterem naftowym. Po stezeniu wyciagów eterowych do malej objetosci straca sie l-metylo-2-(4'-tia- 25 zolilo)-benzimidazol.Przyklad VII. 2-(4'-metylo-2'-tiazolilo)-ben- zimidazol.Do 11 g o-fenylenodwuaminy w 125 g kwasu po- lifosforowego dodaje sie mieszajac 17 g 2-karbo- 30 etoksy-4-metylotiazolu. Uzyskana lepka mieszani¬ ne ogrzewa sie powoli mieszajac, do temperatury okolo 125° C i miesza w tej temperaturze w ciagu 1 godziny. Substancja lotna uchodzi przez powie¬ trzna chlodnice. Nastepnie podnosi sie temperatu- 35 re do 175° C w ciagu 3 godzin, po czym ochladza poreakcyjna mieszanine i wlewa do lodowatej wody. Sposobem z przykladu I odzyskuje sie 2-(4'- -metylo-2-tiazolilo).-benzimidazol.Chlorowodorek otrzymuje sie przez potraktowa- 40 nie zasady etanolowym roztworem kwasu chloro¬ wodorowego sposobem opisanym w przykladzie X, Przyklad VIII. 2-(2'-tiazolilo)-benzimidazol Do 11 g o-fenylenodwuaminy w 100 ml etanolu dodaje sie, mieszajac 11,3 g tiazolo-2-aldehydu 45 w 100 ml etanolu. Mieszanine te miesza sie 1 go¬ dzine w temperaturze pokojowej, po czym wkrapla mieszajac szybko 20 g jednowodzianu octanu mie¬ dziowego w 200 ml wody. Mieszanine ogrzewa sie lagodnie do wrzenia w ciagu 30 minut, po czym ochladza sie ja, oddziela sól miedziowa przez od¬ saczenie, wymywa woda, zawiesza w 250 ml 95 °/o- -owego etanolu i mieszajac nasyca siarkowodorem.Nierozpuszczalny siarczek miedziowy usuwa sie przez odsaczenie i po stezeniu czystego przesaczu do suchosci otrzymuje sie 2-(2'-tiazolilo)-benzimi- dazol, który oczyszcza sie przez przekrystalizowa¬ nie z wodnego etanolu.Przyklad IX. 2-(4'-tiazolilo)-benzimidazol Do zawiesiny 22 g o-fenylenodwuaminy w 75 ml nitrobenzenu dodaje sie 22,6 g tiazolo-4-aldehydu 60 w 25 ml metanolu. Calosc miesza sie kilka minut w temperaturze pokojowej, po czym ogrzewa po¬ woli do temperatury 210° C na 1 minute. Podczas ogrzewania usuwa sie metanol przez destylacje.Nastepnie ochladza sie mieszanine mieszajac', do 65 temperatury okolo 10° C, w której krystalizuje4»277 9 2-(4'-tiazolilo)-benzimidazOl. Produkt ten odsacza sie i wymywa eterem, a pozostaly nitrobenzen usu¬ wa przez przekrystalizowanie benzimidazolu z al¬ koholu.Przyklad X. A. Do 10 ml etanolu nasyconego suchym chlorowodorem dodaje sie, mieszajac, 5 g 2-(2'-tiazolilo)-benzimidazolu, po czym wprowadza 125 ml etanolu. Utworzony ciemnobrunatny roztwór traktuje sie 5 g wegla aktywowanego, który nastep¬ nie usuw^a,sie przez odsaczenie. Czysty przesacz rozciencza sie trzykrotnie wieksza iloscia eteru ety¬ lowego, po czym uzyskana mieszanie ochladza sie.Wkrótce pojawiaja sie krysztaly jednochlorowo- dorku 2-(2,-tiazolilo)-benzimidazolu, o temperatu¬ rze topnienia 246° C.B. Do 100 ml czystego etanolu nasyconego su¬ chym chlorowodorem dodaje sie w temperaturze pokojowej z 5 g 2-(4'-tiazolilo)-benzimidazolu. Na¬ stepnie dodaje sie jeszcze 150 ml etanolu i ogrze¬ wa mieszanine uzyskujac przezroczysty roztwór, który traktuje sie 3 g wegla aktywowanego, usu¬ wanego nastepnie przez odsaczenie. Uzyskany roz¬ twór rozciencza sie suchym eterem etylowym do objetosci 1 litra. Po ochlodzeniu w kapieli lodo¬ watej krystalizuje jednochlorowodorek 2-(4'tiazoli- lo)-benzimidazolu, który sublimuje w temperaturze okolo 265°C.C. 50 mg 2-(4'-tiazolilo)-benzimidazolu w 5 ml etanolu traktuje sie 3 kroplami 50°/o-wego kwasu siarkowego. Po rozcienczeniu mieszaniny eterem do zmetnienia i ochlodzeniu otrzymuje sie bezbarw¬ ny siarczan 2-(4'-tiazolilo)-benzimidazolu, o tem¬ peraturze topnienia 262°—266° C.Przyklad XI. 2-(5'-tiazolilo)-benzimidazol.Postepujac jak w przykladzie I poddaje sie reakcji 13,2 g tiazolo-5-karboksyamidu, 11,5 g o-fenyleno- dwuaminy i 272 g kwasu polifosforowego. Uzyskany surowy produkt przekrystalizuje sie z octanu ety¬ lowego, otrzymujac zasadniczo czysty 2-(5'-tiazoli- lo)-benzimidazol o temperaturze topnienia 294— —295° C.Przyklad XII. 2-(4'-tiazolilo)-5,6-dwumetylo- benzimidazol Do 10 g 4,5-dwumetylo-o-fenylenodwuaminy w 200 ml etanolu dodaje sie w temperaturze pokojo¬ wej 8 g 4-tiazoliloaldehydu w 100 ml etanolu i miesza 1 godzine, po czym dodaje w malych daw¬ kach roztwór 16 g octanu miedziowego w 400 ml wody. Po utworzeniu sie nierozpuszczalnej soli miedziowej 2-(4'-tiazolilo)5,6-dwumetylobenzimida- zolu, produkt ten wyosobnia sie przez odsaczenie, wymywa woda i traktuje siarkowodorem jak w przykladzie V. Po usunieciu nierozpuszczalnego siarczku miedziowego, po traktowaniu przesaczu odbarwiajacym weglem drzewnym, odsaczeniu i usunieciu rozpuszczalnika w prózni, otrzymuje sie 2-(4'-tiazolilo)-5,6-dwumetylobenzimidazol, któ¬ ry oczyszcza sie przez przekrystalizowanie z octanu etylowego.Przyklad XIII. 2-(4'-izotiazolilo)-benzimidazol Do 11 g o-fenylenodwuaminy w 150 g kwasu poli¬ fosforowego dodaje sie w temperaturze pokojowej 15 g 4-karboetoksyizotiazolu, miesza sie w ciagu godziny i podnosi temperature do 125° C po czym ogrzewa mieszanine do temperatury 175° C w cia- 10 gu dalszych dwóch godzin, wlewa do 1 litra lodo¬ watej wody i po zobojetnieniu do wartosci pH okolo 6 wodorotlenkiem sodowym straca sie 2-(4'- -izotiazolilo)-benzimidazol, który odsacza sie i ek- s strahuje goracym acetonem. Wyciag traktuje sie odbarwiajacym weglem drzewnym, który nastep¬ nie usuwa sie i po stezeniu uzyskanego przesaczu do suchosci w prózni, otrzymuje sie zadany pro¬ dukt 10 Przyklad XIV. 2-(3'-metylo-5'-izotiazolilo)- -benzimidazol Jak w przykladzie XIII poddaje sie reakcji 32 g 3-metyló-5-karbometoksyizotiazolu z 22 g o-feny¬ lenodwuaminy w 175 g kwasu polifosforowego. 15 Otrzymuje sie 2-(3'-metylo-5/-izotiazolilo)-benzimi- dazol.Przyklad XV. 2-(4/-tiazolilo)-benzimidazol 13 g chlorku kwasu 4-tiazolilowego i 13 g o-ni- troaniliny miesza sie w 35 ml pirydyny w tem- 20 peraturze pokojowej w ciagu okolo 12 godzin. Na¬ stepnie mieszanine reakcyjna ochladza sie w lo¬ dowatej wodzie, odsacza staly nitroanilid i wymy¬ wa rozcienczonym roztworem weglanu sodowego.Otrzymany produkt zawiesza sie w 150 ml kwasu 25 octowego lodowatego i do zawiesiny dodaje 80 ml 6 n kwasu solnego. Do utworzonej mieszaniny w kwasie octowym dodaje sie w malych dawkach 60 g plynu cynkowego i po zakonczeniu reakcji mieszanine reakcyjna odsacza sie i przez zobojet- 30 nienie przesaczu stezonym wodorotlenkiem amono¬ wym straca 2-(4'-tiazoiilo)-benzimidazol, który oczyszcza sie przez przekrystalizowanie z octanu etylowego. Chlorek kwasowy, uzyty jako substan¬ cja wyjsciowa, otrzymuje sie przez traktowanie 4-karboksytiazolu chlorkiem tionylu. 2-(4/-tiazolilo)-5-trójfluorometylobenzimidazol wytwarza sie sposobem opisanym powyzej, z za¬ stosowaniem jako substancji wyjsciowej 20,5 g 3-nitro-4-aminobenzotrójfluorku zamiast o-nitro- aniliny.Przyklad XVI. 3 g 2-(4'-tiazolilo-benzimida- zolu rozpuszcza sie we wrzacym metanolu zawiera¬ jacym kilka kropel roztworu fenoloftaleiny i doda¬ je 15 ml roztworu 1 n metanolanu sodowego i 2 ml siarczanu dwumetylowego. Reakcja zachodzi gwal¬ townie i wartosc pH spada. Nastepnie dodaje sie znów te same ilosci metanolanu sodowego i siarcza¬ nu dwumetylowego oraz 25 ml roztworu metano¬ lanu sodowego. Uzyskany roztwór steza sie do su¬ chosci i ekstrahuje benzenem. Wyciag traktuje sie 50 weglem aktywowanym i po stezeniu do suchosci l-metylo-2-(4'-tiazolilo)-benzimidazol krystalizuje sie w eterze naftowym. PL PL PL

Claims (1)

Zastrzezenia patentowe 55

1. Sposób wytwarzania pochodnych benzimidazoli o wzorze 1, w którym R oznacza piecioczlonowy rodnik heterocykliczny zawierajacy azot i siarke, Ri oznacza wodór, nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik alkenyIowy, zas R2 i R3 oznaczaja 60 wodór, nizszy rodnik alkilowy lub pseudoalkilo- wy, taki jak trójfluorometylowy, znamienny tym, ze karboksylowy kwas tiazolilo-, izotiazolilo- lub tiadiazolilo-karboksylowy lub jego pochodne ta¬ kie jak ester, amid, nitryl, haloidek kwasu lub 40 4549277 ii aldehyd poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze ogólnym 8, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, zas Y oznacza grupe — N02, —NH2 lub —NHR' w której R' oznacza nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik alkenylowy, przy czym w przypadku, gdy Y oznacza grupe —N02 posredni produkt reakcji — odpowiedni 12 anilid — redukuje sie, zas w przypadku, gdy stosuje sie aldehyd jako pochodna kwasu karbo- ksylowego, posredni produkt reakcji utlenia sie. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze sól metalu alkalicznego 2-benzimidazo- lu poddaje sie reakcji z estrem mocnego kwasu i nizszego alkanolu lub nizszego alkenolu. k Wzór i N -U" Wzdr 5 •-0- Wzór 2 V Wzdr 6 "-"O Wzór 3 -U Wzdr 7 ~--XJ Wzdr 4 mt Wzór 8 PZG w Pab. 1291-64 250 egz. f. A-4 -¦ 'OTEKA *,'«c*^'!.* ' PL PL PL