Pierwszenstwo: Opublikowano: 14.1. 1961 (P 103 199) 17. III. 1960 Stany Zjednoczone Ameryki 23. VIII. 1965 49559 KI. 12p, 9 MKP C 07 d UKD <«9f58 a l s l : Wspóltwórcy wynalazku: Horace Dean Brown, Lewis Hastings Sarett Wlasciciel patentu: Merck Co., Inc., Rahway, (Stany Zjednoczone Ame¬ ryki) Urz Sposób wytwarzania pochodnych benzimidazoli i Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochod¬ nych benzimidazoli o dzialaniu przeciwko robaczy- cy, zwlaszcza 1-acylobenzimidazoli majacych w po¬ zycji 2 rodnik heterocykliczny zawierajacy azot i siarke, z odpowiednich nieacylowanych benzi¬ midazoli.Infekcja znana pod nazwa robaczycy wywoluje zarobaczenie zwierzecia, a zwlaszcza przewodu zo- ladkowo-jelitowego róznymi gatunkami pasozytów.Jest rona bardzo rozpowszechniona i grozna cho¬ roba, a dotychczasowe sposoby zapobiegania j le¬ czenia jej nie sa zadowalajace, i-acylobenzimi- dazole sa skutecznymi srodkami w zwalczaniu ro¬ baczycy i pozbawione sa wad dotychczas znanych srodków przeciwko tej chorobie.Benzimidazole posiadaja rodnik acylowy w po¬ zycji 1 rdzenia pierscieniowego benzimidazolu, a rodnik heterocykliczny zawierajacy azot i siarke w pozycji 2 tego rdzenia. 1-acylobenzimidazole mozna przedstawic za po¬ moca wzoru ogólnego 1, w którym R oznacza pie- cioczlonowy rodnik heterocykliczny zawierajacy azot i siarke, a Ri oznacza rodnik taki jak alkil, aryl lub aralkil, R2 i R3 oznaczaja wodór, niz¬ sza grupe alkilowa, lub cholorowcoalkilowa.W powyzszych zwiazkach piecioczlonowym rod¬ nikiem "heterocyklicznym (R we wzorze 1), przy¬ laczonym do benzimidazolu przy jednym z jego atomów wegla, moze byc rodnik tiazolilowy, izo- tiazolilowy lub tiadiazolilowy. Jezeli R oznacza 25 30 reszte tiazolilowa lub izotiazolilowa, miejscem przylaczenia do rdzenia benzimidazolu moze byc kazdy z trzech atomów wegla w pierscieniu he¬ terocyklicznym, jak wskazuja linie przerywane w czesciowych wzorach 2 i 3. Jezeli natomiast wzór R oznacza grupe tiadiazolilowa zawierajaca w pierscieniu dwa atomy azotu i jeden atom siar¬ ki, rodnik ten moze byc przylaczony do benzimida¬ zolu przy jednym z dwóch atomów wegla w 1,2,3- -tiadiazolu o wzorze 4, lub w 1,2,4-tiadiazolu o wzorze 5. W symetrycznych tiadiazolach np. 1,2,5- -tiadiazolu o wzorze 6 lub 1,3,4-tiadiazoIu o wzo¬ rze 7, istnieje tylko jedno miejsce przylaczenia.Rodnik heterocykliczny moze byc podstawiony równiez przy atomie wegla nizsza grupa weglowo¬ dorowa taka jak nizszy rodnik alkilowy, przy czym jedynym ograniczeniem pod tym wzgledem jest dostepnosc podstawionych tiazoli, izotiazoli lub tiadiazoli, które maja byc uzyte jako substancje wyjsciowe. Przedstawicielami takich pochodnych sa 2-(2-tiazolilo) — benzimidazole zawierajace niz¬ szy alkil w pozycji 4 pierscienia tiazolowego oraz 2-(5/-izotiazolilo)-benzimidazole zawierajace nizszy alkil w pozycji 3 pierscienia izo tiazolowego takie jak 2-(4/-metylo-2/-tiazolilo)-benzimidazol i 2-(3'- -metylo-5'-izotiazolilo)-benzimidazol i 2-(3'-metylo- 5y-izotiazolilo)-benzimidazol.Podstawnikiem acylowym w pozycji N — 1 ben¬ zimidazolu moze byc nizsza grupa alkanoilowa ¦ (RjC = O) przy czym Ri oznacza nizsza grupe alki- 4955949559 Iowa, taka jak grupa acetylowa, propionylowa, bu- tyrylowa, walerylowa itd., rodnik arylowy taki jak benzoilowy lub p-chlorowco-benzoilowy albo podstawnik aralkanoilowy taki jak fenyloacetylowy.Korzystnie podstawnikiem w pozycji N — 1 jest nizszy rodnik alkanoilowy, a podstawnikiem w po¬ zycji 2 jest rodnik 2-tiazolilowy lub 4-tiazolilowy.Szescioczlonowy pierscien rdzenia benzimidazo- lowego moze byc równiez podstawiony nizszymi grupami alkilowymi w pozycji 5 i (albo) 6. Ko¬ rzystnym podstawnikiem jest grupa metylowa, cho¬ ciaz mozna równiez stosowac rodniki etylowy, pro¬ pylowy i im podobne nizsze rodniki alkilowe. Tak zwane rodniki pseudoalkilowe, takie jak trójflu- orometyl, moga równiez wystepowac w pozycji 5 lub 6 benzimidazolu.Przedstawicielami nowych podstawionych benzi- midazoli wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku sa: l-acetylo-2-(2'-tiazolilo)-benzimidazol, l-acetylo-2- -(4'-tiazolilo)-benzimidazol, 1 -propionylo-2-(4'-izo- tiazolilo)-benzimidazol, l-benzoilo-2-[4'-(l', 2', 3'- -tiadiazolilo)])-benzimidazol, l-butrylo-2-[3'-(l', 2', 5'-tiadiazolilo)]-benzimidazol, l-acetylo-2-[3'-(l', 2', 5'-tiadiazolilo)]benzimidazol, 1 -f enyloacetylo-2-(2'- -tiazolilo)-benzimidazol, l-propylo-2-(4'-tiazolilo)- -benzimidazol, l-acetylo-2-[4'-(l', 2', 3'-tiadiazolilo)]- -5, 6-dwuetylobenzimidazol, l-acetylo-2-(4'-tiazoli- lo)-5-trójfluorometylobenzimidazol, l-acetylo-2-(4'- -tiazolilo)-5, 6-dwumetylobenzimidazol itd.Korzystnymi zwiazkami otrzymywanymi sposo¬ bem wedlug wynalazku sa l-alkanoilo-2-tiazolilo- benzimidazole o nizszej grupie alkanoilowej, w któ¬ rych rodnik tiazolilo jest przylaczony do reszty benzimidazolowej w pozycji 2 lub 4 rdzenia tia- zolowego. Zwiazki te oraz inne opisane ponizej l-acylo-2-podstawione benzimidazole wytwarza sie przez acylowanie soli metalu alkalicznego 2-R-ben- zimidazolu wedlug schematu przedstawionego na rysunku, przy czym we wzorach wystepujacych w schemacie reakcji, R oznacza piecioczlonowy rodnik heterocykliczny zawierajacy azot i siarke, Ri oznacza taki rodnik jak alkilowy, arylowy lub azalkilowy, R2 i R3 oznaczaja wodór lub nizszy rodnik alkilowy (lub pseudoalkilowy), M oznacza metal alkaliczny, a X oznacza chlor lub brom.W pierwszym stadium procesu przeprowadza sie 2-R-benzimidazol, o wzorze 8, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, w sól me¬ talu alkalicznego o wzorze 9, w którym wszystkie symbole maja równiez wyzej podane znaczenie.Sól sodowa korzystnie wytwarza sie przez wpro¬ wadzenie w reakcje benzimidazolu z wodorkiem sodowym w odpowiednim rozpuszczalniku. Po¬ myslne wyniki uzyskuje sie przy zastosowaniu ma¬ lego nadmiaru molowego wodorku sodowego, cho¬ ciaz mozna równiez stosowac równowaznikowe ilos¬ ci benzimidazolu i wodorku sodowego. Podczas re¬ akcji korzystnie ogrzewa sie reagujace substancje w nieco, podwyzszonej temperaturze; nie jest to jednak konieczne i wystarczajaca jest tempera¬ tura pokojowa.Wedlug wynalazku nowe l-acylo-2-R-benzimi- dazole, wytwarza sie przez poddanie reakcji soli me¬ talu alkalicznego benzimidazolu z acylohalogen- kiem takim jak chlorek acetylu, bromek acetylu, chlorek propionylu, chlorek butyrylu, bromek wa- leroilu, chlorek benzoilu, chlorek fenyloacetylu itd.Zwykle acylohalogenek dodaje sie bezposrednio 5 do roztworu lub zawiesiny soli benzimidazolu w obojetnym rozpuszczalniku, a reakcje acylowania prowadzi sie w temperaturze od pokojowej do okolo 100°C. Korzystna jest temperatura w gra¬ nicach 50°—75°C. Jako rozpuszczalnik stosuje sie io korzystnie rozpuszczalnik weglowodorowy, taki jak benzen, toluen, ksylen, eter naftowy itd. oddziel¬ nie lub w mieszaninie z innym mieszajacym sie rozpuszczalnikiem, takim jak dwumetyloformamid.Wytworzone 1-acylobenzimidazole wyosabnia sie 15 z mieszaniny reakcyjnej znanymi sposobami np. usuwajac rozpuszczalnik organiczny i krystalizu¬ jac pozostaly osad z takich rozpuszczalników jak eter lub mieszaniny eteru z innymi rozpuszczalni¬ kami. 20 Opisane l-acylo-2-podstawione benzimidazole wy¬ kazuja duza aktywnosc przeciw robaczycy i nie¬ wielkie niepozadane skutki uboczne. Sa one wiec uzyteczne do leczenia i (albo) zapobiegania ro¬ baczycy, choroby pasozytniczej powodujacej szero- 25 kie i czesto grozne zakazenia u zwierzat domo¬ wych, np. u swin, przezuwaczy np, u bydla i owiec oraz u ludzi. Zwiazki wedlug wynalazku stosuje sie przy leczeniu robaczycy w postaci tabletek, kapsulek, proszków itp.; w dawkach tych sklad- 30 nik aktywny zmieszany jest z odpowiednim nos¬ nikiem obojetnym. Przy leczeniu zwierzat domo¬ wych zwiazki te miesza sie z nietoksycznym ja¬ dalnym nosnikiem, a nastepnie wprowadza sie w zadanej ilosci do pokarmu zwierzecia albo w 35 przypadku duzych zwierzat domowych jako pi¬ gulki lub w postaci napoju. Mozna równiez do¬ dawac do wody przeznaczonej do pojenia zwie¬ rzat, rozpuszczalne w wodzie sole lub dyspergu¬ jacy zdolny do zwilzania proszek, zawierajacy 2- 40 -heterocykliczny benzimidazol.Nastepujace przyklady wyjasniaja wynalazek nie ograniczajac jego zakresu..Przyklad I. , l-acetylo-2-(4'-tiazolilo)^benzimida- zol. 20 g . (0.1 mola) 2-(4'-tiazQlilo)-benzimidazolu 45 rozpuszcza sie w mieszaninie 500 ml toluenu i 150 ml dwumetyloformamidu. Slady wody usuwa sie destylujac 25 ml toluenu z mieszaniny. 3.6 g (0.15 mola) wodorku sodowego w postaci 50u/o-owej emulsji olejowej zawiesza sie w 10 ml toluenu, po 50 czym mieszanine te dodaje sie porcjami do roz¬ tworu benzimidazolu w temperaturze okolo 60°C.Uzyskana mieszanine miesza sie w temperaturze 60GC w ciagu 1 godziny, po czym wkrapla sie 11.7 g (0.15 mola) chlorku acetylu w temperaturze 55 55—60°C. Nastepnie mieszanine poddaje sie 30 — minutowemu lagodnemu ogrzewaniu do wrzenia, ochladza lodem i dodaje do niej 10 ml wody.Uzyskana mieszanine wymywa sie dwiema 50 ml porcjami 5°/o-owego roztworu kwasnego weglanu 60 sodowego i niewielka ilosc stalego produktu od¬ sacza sie, a roztwór toluenowy steza pod zmniej¬ szonym cisnieniem do sucha. Po przekrystalizo- waniu z eteru otrzymuje sie l-acetylo-2-(4'-tiazo- lilo)-benzimidazol, w postaci jasno zóltego osadu, 65 o temperaturze topnienia 134°—136°C.49559 6 Przy powtórzeniu tego procesu z zastosowaniem jako substancji wyjsciowej 0.1 mola 2-(2'-tiazolilo)~ -benzimidazolu lub 2-[4'-(l', 2', 3'-tiadiazolilo)]-ben- zimidazolu, otrzymuje sie odpowiednio 1-acetylo- -2-(2'-tiazolilo)-benzimidazol i l-acetylo-2-[(4'-(l', 2', 3'-tiadiazolilo)]-benzimidazol.Przyklad II. l-benzoilo-2-(4'-tiazolilo)-benzimida- zol. 20 g 2-(4'-tiazolilo)-benzimidazolu w mieszani¬ nie 400 ml benzenu i 175 ml dwumetyloformamidu traktuje sie w temperaturze 60°C, 36 g wodorku so¬ dowego, który dodaje sie powoli w postaci 50°/o-owej emulsji olejowej zmieszanej z 10 ml benzenu. Po zakonczeniu dodawania wodorku so¬ dowego, mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 60°C w ciagu 45 minut mieszajac. Nastepnie doda¬ je sie powoli 14 g chlorku benzoilu w tempe¬ raturze 60°C i uzyskana mieszanine ogrzewa sie w tej temperaturze, mieszajac 40 minut, po czym ochladza sie ja do temperatury okolo 10°C, dodaje 15 ml wody i cala mieszanine przemywa 57o-owym roztworem kwasnego weglanu sodowego. Nastep¬ nie w celu usuniecia substancji stalej odsacza sie ja z roztworu, a warstwe benzenowa zateza do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem. Po krysta¬ lizacji osadu z eteru etylowego otrzymuje sie za¬ sadniczo czysty l_benzoilo-2-(4'-tiazolilo)-benzimi- dazol, o temperaturze topnienia 145°C.Przyklad III. l-propionylo-2-[3-(l', 2', 5'-tiazoli- lo)]-benzimidazol. 0.05 mola 2-[3-l', 2', 5'-tiadiazoli- lo)]-benzimidazolu w 400 ml benzenu traktuje sie 1.8 g wodorku sodowego w postaci 52°/o-owej emul¬ sji olejowej w 5 ml benzenu. Mieszanine miesza sie w temperaturze 40°C w ciagu 90 minut po czym dodaje powoli mieszajac 4.6 g chlorku propionylu.Nastepnie calosc miesza sie w temperaturze 50°C przez 40 minut, ochladza i dodaje 10 ml zimnej wody. Calosc wymywa sie dwiema porcjami po 50 ml 5°/o-owego roztworu kwasnego weglanu so- 10 15 35 d owego, odsacza sie i steza warstwe benzenowa do stanu suchego. Po krystalizacji pozostalego osa¬ du z minimalnej ilosci eteru otrzymuje sie za¬ sadniczo czysty l-propionylo-2-3-(l', 2', 5-tiadwu- azolilo)-benzimidazol.W podobny sposób, przez wprowadzenie w re¬ akcje bromku fenyloacetylu z 2-(4'-tiazolilo)-5-me- tylobenzimidazolem, otrzymuje sie odpowiednio 1- -fenyloacetylo-2- (4'-tiazolilo)-5-metylobenzimida- zol i l-fenyloacetylo-2-(4'-metylo-2'-tiazolilo)-ben- zimidazol.Przyklad IV. l-acetylo-2-(4'-izotiazolilo)-benzi- midazol.Do 10 g 2-(4'-izotiazolilo)-benzimidazolu w 200 ml benzenu i 70 ml dwumetyloformamidu dodaje sie po¬ woli mieszajac 1.9 g wodoru sodowego w postaci 50°/o-owej emulsji olejowej w 5 ml benzenu, po czym miesza sie 1 godzine w temperaturze i50°C, a nastepnie dodaje powoli 4 g chlorku acetylu* Uzyskana mieszanine poddaje sie 30-minutowemu lagodnemu ogrzewaniu do wrzenia, ochladza i do¬ daje 10 ml wody. Sposobem jak w przykladzie I odzyskuje sie czysty l-acetylo-2-(4'-izotiazolilo)- -benzimidazol.Zastrzenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnych benzimidazoli o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza piecio- czlonowy rodnik heterocykliczny, zawierajacy azot i siarke, Ri oznacza rodnik taki jak nizszy alkil, aryl lub aralkil, a R2 i R3 oznaczaja wodór, niz¬ sza grupe alkilowa lub chlorowcoalkilowa, zna¬ mienny tym, ze benzimidazol o wzorze 8, w któ¬ rym R, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, przeprowadza sie w sól metalu alkalicznego, która wprowadza sie w reakcje z czynnikiem acyluja- cym. bkpnsno jednej poprawki '&^1 »|:XV49559 1^ wror c=o I R. ir i \- yzór 2 -N ;V ytzór 4 -{ N-ir- ,N .ar 5 N-N -U s w*0 7 N ,N v*zo'r O Lvzor V0 R,-^ G»C0X i M wzór 9 c* o wz o r i .IBLIO *M I W PZG w Pab. 407-63 250 egz. f. A -4 PL PL