PL48498B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 2 0 KHfff f$5 48498 KI. 12 p, l/Ol MKP C 07 d UKD m^ Wspóltwórcy wynalazku: Jerzy Gnilka, Tadeusz Urbanski, Mieczyslaw Makosza, Barbara Serafinowa, Leszek Pta- szynski, Czeslaw Kostrzebski, Krystyna Józe¬ fiak, Aleksandra Ciosek.Wlasciciel patentu: Lódzkie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa", Lódz (Polska). ' Sposób wytwarzania imidu kwasu 2-fenylo-2-etylo-glutarowego Urzedu Patentowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia imidu kwasu 2-fenylo-2-etylo glutarowego, sta¬ nowiacego cenny lek uspokajajacy, nasenny oraz przeciwipadaczkowy.Wedlug znanych metod (F. Salmon-Legagneur et C. Weven — Buli. Soc. Chim. Fr 70—75 (1963) F.Salmon-Legagneur et iC. Woven — Compt. Rend. 1060, 234/1 (1952); M. P. Martes and C. O. Wilson J. Am. Pharm. Assoc. — 88(2 (1958), w celu otrzy¬ mania imidu kwasu 2-fenylo-2-etylo-glutarowego kondenisuje sie ester metylowy (etylowy) kwasu f$-chloropropionowego z sola sodowa fenyloetyloa- cetonitrylu do estru metylowego (etylowego) kwas¬ nego nitrylu kwasu 2-fenylo-2-etyloglutarowego.Sól sodowa fenylo-etylo-acetonitrylu otrzymuje sie dzialaniem na fenyloetyloacetonitryl amidkiem sodu, lub fenylkiem sodu w rozpuszczalnikach nie- polarnych. Uzyskany przez kondensacje ester me¬ tylowy (etylowy) kwasnego nitrylu kwasu 2-feny- lo-2-etylo-glutarowego oczyszcza sie przez desty¬ lacje wysokoprózniowa i hydrolizuje sie lugiem sodowym w srodowisku alkoholowym do soli so¬ dowej, z której po zakwaszeniu otrzymuje sie kwasny nitryl. Po krystalizacji z alkoholu kwasny nitryl cyklizuje sie do imidu .kwasu 2-fenylo-2-ety- lo-glutarowego. Otrzymany surowy produkt eks¬ trahuje sie chloroformem przy pH = 6 i po prze¬ myciu roztworem lugu sodowego oddestylowuje sie chloroform, a pozostalosc krystalizuje z mieszaniny octanu etylu z eterem naftowym. Produkt ma for¬ me bezpostaciowa i jest bezwodny. 10 15 20 25 30 2 Wada powyzszych metod jest stosowanie proce¬ sów wysokoprózniowych — stosowanie niebez¬ piecznych materialów pomocniczych jak: amidek sodu, lub fenylek sodu, palnych rozpuszczalników, a takze koniecznosc scislego przestrzegania bez- wodnosci pólproduktów na etapie kondensacji fe- nyloetyloacetonitrylu z estrami /?-chloropropiono- wymi.Wedlug innych metod imid kwasu 2-fenylo-2- -etyloglutarowego otrzymuje sie przez kondensacje estrów kwasu akrylowego z fenyloetyloacetonitry- lem w srodowisku dioksanu wobec wodorotlenku trójmetylobenzyloamonioweigo (Triton B) (Tag- mann, Sury U. Hoffmann — Helv. Chiim. Acta 1235, 35 (1952); 1541, 35 (1952), Hoffmann i inni— Helv.Chim Acta — 604, 39 (1956) (oraz opis patentowy Niemieckiej Republiki Federalnej nr 1088.957). Po¬ wstaly cyjanoester oczyszcza sie przez destylacje wysokoprózniowa, trudno osiagalna w skali tech¬ nicznej (0,05 mm Hg), przy czym w trakcie kon¬ densacji powstaja produkty polimeryzacji estrów kwasu akrylowego. Stosowane estry kwasu akry¬ lowego, dioksan i Triton B sa surowcami bardzo drogimi. Poza tym w znanych metodach stosuje sie rozpuszczalniki palne i wybuchowe jak eter.Wedlug jeszcze innych metod (Tagmann, Sury i Hoffmann — Helv. Chim. Acta 1235, 35 (1952); 1541, 35 (1952), Hoffmann i inni — Helv. Chim.Aota 604, 39 ll956) imid kwalsu 2-fenylo-i2-etyloglu- tarowego otrzymuje sie przez kondensacje akry¬ lonitrylu z fenyloetyloacetonitrylem w dioksanie 4849848498 3 4 równiez wobec Tritonu B i powstaly dwunitryl oczyszcza sie przez destylacje wysokoprózniowa lub tez jak podaje opis patentowy Niemieckiej Re¬ publiki Demokratycznej nr 16295 równiez przez kondensacje akrylonitrylu z fenyloetyloacetonitry- lem lecz w mieszaninie benzenu z alkoholem izo- propylowym wobec KOH, przy czym rozpuszczal¬ niki i inne zanieczyszczenia usuwa sie przez desty- Tacje z para wodna, a powstaly dwunitryl cyklizu- ]e sie w znany sposób do surowego imidu kwasu 2-fenylo-2-etyloglutarowego, który po wysuszeniu poddaje sie w znany sposób destylacji wysoko- prózniowej trudno osiagalnej w skali technicznej (0,3 mm Hg przy 163°C). Wada powyzszych metod jest stosowanie destylacji wysokoprózniowej, przy której w skali technicznej wystepuja duze straty na skutek zesmolen. Poza tym uzywanie do kon¬ densacji akrylonitrylu, który latwo ulega gwaltow¬ nej polimeryzacji pod wplywem alkalicznych srod¬ ków kondensujacych z wydzielaniem duzych ilosci ciepla — co w skali technicznej moze spowodowac wyrzucenie masy reakcyjnej, (kondensacje prowa¬ dzi sie powyzej temperatury wrzenia akrylonitrylu 789C), dodatkowo stwarza duze zagrozenie procesu pod wzgledem bezpieczenstwa pracy. Dodatkowo nalezy zaznaczyc, ze kondensacja wedlug opisu pa¬ tentowego Niemieckiej Republiki Demokratycznej nr 16295 wobec alkoholu izopropylowego prowadzi do produktu ubocznego a mianowicie ./Mzopro- poksypropionitrylu, co dodatkowo komplikuje i obniza wydajnosc procesu. (A. I. Vogel Pract. Org.Chemisitry 1959, 914).Wedlug wynalazku, kondensacje fenyloetyloace- tonitrylu z estrami alkoholi II i III rzedowych kwasu /?Jhalogenopropionowego prowadzi sie w srodowisku wodnym w obecnosci wodorotlenków metali alkalicznych, oraz czwartorzedowych soli amoniowych w granicach temperatur 10 — 40°C.Potrzebne do kondensacji estry alkoholi II i III rzedowych kwasu /?-nakgenopropionowego otrzy¬ muje sie wedlug wynalazku korzystnie z akryloni¬ trylu poprzez /?-halogenopropionitryl, halogeno- amino-etery odpowiednich alkoholi i hydrolize wo¬ da. Powstajacy w wyniku kondensacji cyjanoester pod dzialaniem srodowiska reakcji ulega natych¬ miast hydrolizie do soli kwasnego nitrylu, dzieki czemu unika sie wyodrebniania estrów kwasnego nitrylu i skraca sie proces technologiczny. Nastep¬ nie z roztworu wytraca sie kwasny nitryl, który cyklizuje sie w znany sposób do imidu kwasu 2-fe- nylo-2-etyloglutarowego. Surowy imid przemywa sie woda, oczyszcza 5°/o roztworem weglanu sodo¬ wego i krystalizuje z rozcienczonego alkoholu ety¬ lowego. Otrzymuje sie krystaliczna postac jedno- wodna imidu ikwaisu 2-fenylo-2-etyloglutarowego.Zaleta sposobu wedlug wynalazku jest uniknie¬ cie procesów wysokoprózniowych, przy których zwlaszcza w skali technicznej zachodza procesy zesmolenia, brak .powstawania produktów polime- 5 ryzaeji i reakcji ubocznych, niska temperatura za¬ pewniajaca optymalne warunki bezpieczenstwa pracy, osiaganie wysokiej wydajnosci kondensacji (okolo 90%), taniosc surowców wyjsciowych, dobra jakosc zarówno kwasnego nitrylu, jak i surowego 10 imidu kwasu 2-fenylo-2-etyloglutarowego, latwosc prowadzenia procesów w skali technicznej bez wzgledu na wielkosc wsadów i unikniecie niebez¬ piecznych i palnych rozpuszczalników, co znacznie obniza koszty produkcji.P r z y Ik l a d. 238 g akrylonitrylu nasyca sie ga¬ zowym chlorowodorem w temperaturze ponizej 30°C do osiagniecia ciezaru wlasciwego 1,175. Na- stejpnie dodaje sie 275 g alkoholu izopropylowego i mieszanine wyisyca gazowym chlorowodorem w temperaturze 20—25^C. Z kolei mieszanine roz¬ ciencza sie dwukrotna iloscia wody, ogrzewa do temperatury 70^C i pozostawia do rozwarstwienia Warstwe zawierajaca ester oddziela sie i suszy nad siarczanem sodu, po czym po odsaczeniu oczyszcza przez destylacje. Otrzymuje sie okolo 480 g estru izopropylowego kwasu /?-chloropropionowego o temperaturze wrzenia 75,5—76,5°C, przy 30 mm Hg. Wydajnosc okolo 70% teorii w stosunku do 30 uzytego akrylonitrylu.Do roztworu 360 g lugu sodowego w 360 ml wody dodaje sie 435 g fenyloetyloacetonitrylu i 12 g siar- 35 czanu dwumetylopiperydyniowego i mieszajac wkrapla sie 542 g eistru izopropylowego kwasu /?-chloropropionowego. Po zakonczeniu reakcji, która prowadzi sie w temperaturze 20 — 30°C, mie¬ szanine rozciencza sie woda i ogrzewa do tempera- 40 tury 70°C. Po oziebieniu mieszaniny z roztworu wy¬ traca sie kwasem solnym kwasny nitryl. Otrzy¬ muje sie okolo 580 g suchego nitrylu, co stanowi okolo 90°/o wydajnosci teoretycznej. Nastepnie 645 g mokrego nitrylu (co odpowiada 580 g suchej *5 substancji) rozpuszcza sie w i645 g kwasu octowego lodowatego i ogrzewa do temperatury 60°C, po czym do roztworu mieszajac wkrapla sie powoli okolo 600 g stezonego kwasu siarkowego. Nastepnie calosc ogrzewa sie przez okolo 20 minut, oziebia 50 i wylewa do wody z lodem. Surowy imid przemywa sie woda, oczyszcza przez maceracje rozitworem so¬ dy i krystalizuje dwukrotnie z rozcienczonego al¬ koholu etylowego. Otrzymuje sie, okolo 470 g czy¬ stego produktu o temperaturze topnienia 55 68,5 — 70,5°C.48498 5 PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 2. 1. Sposób wytwarzania imidu kwasu 2-fenylo-2- -etylo-glutarowego, znamienny tym, ze estry alkoholi II i III rzedowych kwasu /?-halogeno- 5 propionowego poddaje sie kondensacji z feny- loetyloacetonitrylem, przy czym kondensacje prowadzi sie w srodowisku wodnym w obecno¬ sci wodorotlenków metali alkalicznych oraz czwartorzedowych soli amoniowych w granicach 10 temperatur 10 — 40°C, po czym powstaly w wy¬ niku kondensacji cyjanoester hydrolizuje sie w alkalicznym srodowisku do soli sodowej, z której przez zakwaszenie wytraca sie kwasny nitryl, który nastepnie w znany sposób cyklizuje 15 sie do imidu kwasu 2-fenylo-2-etyloglutarowe- go, po czym ewentualnie oczyszcza. 6
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do reakcji kondensacji stosuje sie estry alkoholi II i III rzedowych kwasu /?-halogenopropionowego otrzymane korzystnie z akrylonitrylu poprzez /?-halogenopropionitryl, /?-halogenoiminoetery odpowiednich alkoholi i hydrolize iwoiaa.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze czwartorzedowe sole amoniowe stosuje sie w ilosci ponizej 0,2 mola.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze su¬ rowy imid kwasu 2-fenylo-2-etyloglutarowego oczyszcza sie przez krystalizacje z rozcienczo¬ nego alkoholu etylowego. PL