PL50663B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano 30.1.1966 50663 KI 12p, 7/01 MKP C 07 d $4/21/ UKD Twórca wynalazku: mgr inz. Bogdan Morawski Wlasciciel patentu: Tarchominskie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa" Przedsiebiorstwo Panstwowe, Warszawa (Polska) Sposób wytwarzania pochodnych kwasu tiobarbiturowego Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 5 5- -dwupodstawionych pochodnych kwasu tiobarbi- turowego, posiadajacych znaczenie w technologii srodków leczniczych i zastosowanie w innych ga¬ leziach przemyslu.Znane sposoby wytwarzania 5,5-dwupodstawio- nych pochodnych kwasu tiobarbiturowego z odpo¬ wiednich pochodnych estrów kwasu cyjanooctowe- go i tiomocznika polegaja na ogrzewaniu produk¬ tów wyjsciowych w alkoholowych roztworach al¬ koholanu sodu, w temperaturze wrzenia alkoholu lub pod zwiekszonym cisnieniem w temperaturze 105—110°C. Z mieszaniny reakcyjnej oddestylowu- je sie alkohol — a sucha pozostalosc — sól sodowa 5,5-dwupodstawiomego kwasu imino-tiobarbituro- wego rozpuszcza sie w wodzie. Z wodnego roztworu soli wytraca sie wolny kwas imino-tiobarbiturowy przy uzyciu stezonych, wzglednie rozcienczonych kwasów mineralnych lub organicznych. Surowy iminokwas oczyszcza sie przez krystalizacje lub innymi sposobami i na drodze kwasnej hydrolizy otrzymuje odpowiednie pochodne kwasu 2-tiobar- biturowego.Inny znany sposób wytwarzania pochodnych kwasu tiobarbiturowego polega na tym, ze wkrapla sie alkoholowy roztwór alkoholanu sodu do goracej zawiesiny tiomocznika w odpowiednich pochodnych estrów kwasu cyjanooctowego w czasie 6—8 go¬ dzin, a nastepnie ogrzewa w czasie 3 godzin w tem¬ peraturze wrzenia. Dalszy tok postepowania jest 10 20 25 podobny do wyzej podanego sposobu. Stosunek molowy pochodnych estrów kwasu cyjanooctowe- go do tiomocznika i sodu w tych znanych sposobach wynosil 1 : 1,5 — 3 : 2—4.Podczas kondensacji estrów kwasu cyjanoocto- wego z tiomocznikiem wedlug znanych sposobów powstaja produkty uboczne wskutek rozkladu estru pod wplywem alkoholanu sodu, rozkladu wytwo¬ rzonych soli sodowych pochodnych kwasu 2-tio- barbiturowego przy destylacji alkoholu oraz wsku¬ tek tworzenia sie zwiazków lancuchowych. Otrzy¬ many produkt kondensacji nie poddany procesowi wyodrebniania i oczyszczania daje po hydrolizie produkt surowy, który droga kilkakrotnej krysta¬ lizacji nie daje sie oczyscic.Sposób wedlug wynalazku umozliwia uzyskanie 5,5-dwupodistawionych pochodnych kwasu tiobar¬ biturowego z wydajnoscia wyzsza o okolo 12—25°/o niz przy stosowaniu dotychczas znanych sposobów wytwarzania, pozwala na uzycie mniejszych ilosci reagentów i stosowanie uproszczonej technologii.Stosowanie nowego sposobu wedlug wynalazku wplywa zasadniczo na obnizenie kosztów produkcji.Wynalazek oparty jest na stwierdzeniu, ze reak¬ tywnosc tiomocznika jest wieksza niz dotychczas uwazano i przy odpowiednich warunkach konden¬ sacja zachodzi w nizszej niz zwykle temperaturze, co wplywa hamujaco na rozklad estru pod wply¬ wem alkoholanu. 506633 50663 4 Wedlug wynalazku kondensacje odpowiednich pochodnych estru metylowego kwasu cyjanoocto- wego z tiomocznikiem prowadzi sie w roztworze metanolowym metokisylanu sodu w temperaturze 40—60°C przy zachowaniu stosunków molowych estru, tiomocznika i sodu jak 1 :1,02 — 1,1 :1,1 — — 1,2.Produkt kondensacji przerabia sie dalej w zna¬ ny sposób bez wyodrebniania kwasu iminotiobar- biturpwego. Mieszanine poreakcyjna zadaje sie kwasem siarkowym w obecnosci lodu, w ilosciach odpowiednich do uzyskania stezenia kwasu siarko¬ wego w granicach okolo 15% i po oddestylowaniu alkoholu metylowego ogrzewa dalej w ciagu kilku godzin w temperaturze okolo 100°C w celu zhydro- lizowania kwasu iminotiobarbiturowego. W czasie destylacji metanolu nie zachodza procesy rozkladu, poniewaz w srodowisku kwasnym iminozwiazek ulega juz hydrolizie.Z roztworu po hydrolizie wydziela sie w znany sposób gotowy produkt i ewentualnie oczyszcza go przez krystalizacje.Sposób wedlug wynalazku jest blizej wyjasniony w ponizszych przykladach, w których czesci ozna¬ czaja czesci wagowe.Przyklad I. W celu wytworzenia kwasu 5,5-dwuetylo-2-tiobarbiturowego przygotowuje sie alkoholan przez rozpuszczenie 5,5 czesci sodu w 43,5 czesciach bezwodnego metanolu, do którego dodaje sie 16,7 czesci tiomocznika i mieszajac ogrzewa do temperatury 50°C. Nastepnie dodaje sie 31 czesci estru metylowego kwasu dwuetylocy¬ janooctowego i po listaleniiu sie temperatury mie¬ szanine ogrzewa sie w (temperaturze 58—59°C w ciagu okolo 3 godzin. Mieszanine chlodzi sie do temperatury okolo 15°C dodaje 200 czesci lodu, a nastepnie wkrapla sie 580 czesci roztworu kwasu siarkowego okolo 20%-ego. Otrzymana mieszanine ogrzewa sie stopniowo do temperatury 96°C od¬ bierajac alkohol metylowy, a nastepnie ogrzewa sie pod chlodnica^zwrotna w ciagu 2 godzin w tem¬ peraturze okolo 100°C Nastepnie mieszanine chlodzi sie do temperatury 15°C, odsacza kwas 5,5-dwuetylo-2-tiobarbiturowy, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 36,5 czesci surowego produktu o temperaturze topnienia 175— 178°C, co stanowi wydajnosc 9'l°/o w stosunku do estru metylowego kwasu dwuetylocyjanooctowego.W celu oczyszczenia surowego produktu krystali¬ zuje sie go $ 9-krotnej ilosci 50°/o-wego roztworu metanolu z dodatkiem wegla aktywnego. Otrzymu¬ je sie okolo 34 czesci kwasu 5,5-dwuetylo-2-tiobar- biturowego o temperaturze topnienia 177—179*0, co stanowi 85% wydajnosci teoretycznej.Przyklad II. W celu wytworzenia kwasu 5-etylo-5-fenylo-2-tiobarbiturowego przygotowuj* sie alkoholan przez rozpuszczenie 5,0 czesci sodu w 39,5 czesciach bezwodnego metanolu, dodaje 15,5 czesci suchego tiomocznika i mieszajac ogrzewa do temperatury 55°C. Do otrzymanej mieszaniny do¬ daje sie 40,6 czesci estru metylowego kwasu etylo- fenylocyjanooctowego i po ustaleniu sie tempera¬ tury mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 58— —60°C w ciagu Okolo 3 godzin. Otrzymany osad chlodzi sie do temperatury okolo 15°C, dodaje 200 ZiG „Ruch" W-wa, z czesci lodu a nastepnie 110 czesci kwasu siarkowe¬ go i 350 czesci wody z lodem. Z mieszaniny odde- stylowuje sie metanol do temperatury 96°C, a pozo¬ stalosc ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 2 godzin w temperaturze okolo 100°C.Nastepnie mieszanine chlodzi sie do temperatury 15°C, odsacza kwas 5-etylo-5-fenylo-2-tiobarbitu- rowy, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 38 czesci suchego produktu o temperaturze topnienia 10 214—217°C, co stanowi 76,6% wydajnosci teoretycz¬ nej. Z wodnego roztworu soli sodowej kwasu 5-etylo-5-fenylo-4-imino-2-tiobarbiturowego przez ekstrakcje benzenem i oddestylowanie rozpuszczal¬ nika mozna otrzymac okolo 5 czesci a-fenylobuty- 15 ronitrylu o temperaturze wrzenia 108—110°C przy cisnieniu 10—11 mm slupa rteci.Przyklad III. W celu wytworzenia kwa¬ su 5-etylo-5-(l-cyklohekseinylo)-2-tiobarbiturowego 20 rozpuszcza sie 5,5 czesci sodu w 43,5 czesciach bez¬ wodnego metanolu, dodaje 16,7 czesci tiomocznika i mieszajac ogrzewa sie do temperatury 50^0, a na¬ stepnie dodaje 41,4 czesci estru metylowego kwasu etylo-(l-cykloheksenylo)-cyjanoootowego. Miesza- 25 nine ogrzewa sie w temperaturze 58°C w ciagu 3 godzin po czym chlodzi ja do temperatury okolo 15°C i dodaje 200 czesci drobno potluczonego lodu, 120 czesci kwasu siarkowego i 450 czesci wody z lodem. Z mieszaniny oddestylowuje sie metanol 30 do temperatury 96°C, a pozostalosc ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w temperaturze okolo 100°C w ciagu 2 godzin.Po ochlodzeniu do temperatury 15°C z mieszani¬ ny odsacza sie surowy produkt, przemywa woda 35 i suszy. Otrzymuje sie okolo 44,0 czesci surowego kwasu 5-etylo-i5- (1-cykloheksenylo)-2-tiobarbitu- rowego o temperaturze topnienia 187—189*C, co sta¬ nowi 87% wydajnosci teoretycznej. W celu oczysz¬ czenia surowego produktu krystalizuje sie go z 4- 40 krotnej ilosci 70%-owego roztworu metanolu z do¬ datkiem wegla aktywnego. Otrzymuje sie 40 czesci kwasu 5-etylo-5-(l-cykloheksenylo)-2-ti'Obarbitu- rowego o temperaturze topnienia 190—191°C. Wy¬ dajnosc okolo 79% wydajnosci teoretycznej. 45 PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnych kwasu tiobar- biturowego przez kondensacje pochodnych estrów kwasu cyjanooctowego z tiomocznikiem w srodo- 50 wisfcu metoksylanu sodu i nastepne zakwaszanie i ogrzewanie mieszaniny poreakcyjnej w celu zhy- drolizowania powstalego iminozwiazku, znamienny tym, ze pochodne estrów kwasu cyjanooctowego z tiomocznikiem poddaje sie kondensacji w tem- 55 peraturze 40—60°C, przy zachowaniu stosunku mo¬ lowego estru, tiomocznika i sodu jak 1 :1,02 — — 1,1 :1,1 — 1,2, po czym otrzymany produkt kon¬ densacji przerabia sie dalej w znany sposób7 przez traktowanie go kwasem siarkowym z dodatkiem 60 lodu, w ilosciach odpowiednich do uzyskania ste¬ zenia kwasu siarkowego w granicach 15% i po oddestylowaniu metanolu ogrzewa dalej w ciagu kilku godzin w temperaturze okolo 100°C, a w kon¬ cu wydziela gotowy produkt i ewentualnie oczysz- 65 cza go przez krystalizacje. m. 1538-65 naklad 270 egz. PL