PL48404B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 04.VIII.1961 Niemiecka Republika Federalna Opublikowano: 7.VIII.1964 48404 KI. 12 p 9 MKP C 07 d UKD kAUl BIBLIOTEKA Twórca wynalazku: dr Alex Berg JUrzedu Patentowego' " Hej lwsmmm in^ Wlasciciel patentu: Dr Karl Thomae G. m. b. H. Biberach n/IRiss (Nie¬ miecka Republika Federalna) Sposób wytwarzania 2-/5', 6',7', 8* -czterohydronaftylo-r/-amino- -imidazoliny Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 2-(5',6', T^-czterohydronaftylo - 1') - amino - imidazoliny o wzorze 1. .Powyzszy zwiazek nie zostal dotych¬ czas opisany w literaturze. Wykazuje on cenne wlasciwosci lecznicze, zwlaszcza wywolujace bóle porodowe i usuwa obrzeki blon sluzowych oraz odznacza sie dzialaniem pilomotorycznym. Nowy zwiazek w kazdym przypadku przewyzsza skutecz¬ noscia dzialania znane aminoimidazoliny.Do wytwarzania nowego zwiazku nadaja sie wszystkie znane w zasadzie metody, sluzace do wytwarzania imidazolin podstawionych zasadowo w polozeniu 2. Szczególnie (korzystny okazal sie sposób polegajacy na uwodornieniu 2-i(naftylo-r)- amino-imidazoliny o wzorze 2 lub jej soli addycyj¬ nej z kwasem, korzystnie soli z kwasem chlorowco- wodorowym, za pomoca katalitycznie pobudzonego wodoru w obecnosci katalizatora uwodornienia.Jako katalizatory mozna stosowac wszelkie zna¬ ne katalizatory uwodornienia, zwlaszcza dobre wy¬ niki daje 'katalizator niklowy Raney'a. Uwodornia¬ nie odbywa sie pod zwiekszonym cisnieniem, ko¬ rzystnie 50—150 atm. w podwyzszonej tempera¬ turze powyzej '80°C. Najkorzystniej jest uwodar- niac w odpowiednim organicznym rozpuszczalniku, na przyiklad nizszym alkoholu alifatycznym. Naj¬ wyzsze wydajnosci otrzymuje sie, jezeli stosuje sie nie wolna zasade, lecz sól naftyloaminoimidazoliny, 10 15 25 korzystnie sól addycyjna z kwasem chlorowcowo- dorowym.Z chwila zakonczenia pochlaniania wodoru, wy¬ odrebnia sie wolna zasade znanym sposobem i oczyszcza przez krystalizacje.Zwiazki o wzorze 1 mozna równiez wytwarzac przez reakcje chlorowcowodorku S-alkno-N-CS',^, T, 8'-czterohydronaftylo-r)-izotiouroniowego o wzorze 3, w którym R oznacza nizsza reszte alkilo¬ wa, a X — atom chlorowca, z równoczasteczkowa iloscia etylenodwuaminy, korzystnie w obecnosci bezwodnego rozpuszczalnika w podwyzszonej tem¬ peraturze, zwlaszcza powyzej 60°C. Mozna równiez korzystnie prowadzic reakcje bez rozpuszczalnika z zastosowaniem prózni, przy natychmiastowym usuwaniu tworzacego sie alkilomerkaptanu i amo¬ niaku. Pozostaje pólkrystaliczna masa, która po wymieszaniu z woda saczy sie na lejku próznio¬ wym. Jezeli stasuje sie obojetny rozpuszczalnik, na przyklad metanol, benzen itd., konieczne jest dla przeprowadzenia reakcji dluzsze ogrzewanie, na przyklad przez jeden dzien, najkorzystniej w tem¬ peraturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.Z otrzymanego w ten sposób surowego chlorow¬ cowodorku mozna wyodrebnic wolna zasade zna¬ nym sposobem i oczyscic przez krystalizacje.Zasady otrzymane wyzej opisanymi sposobami mozna do celów farmaceutycznych przeprowadzic *?48404 znanym sposobem w ich sole z nietoksycznymi, nieorganicznymi i organicznymi kwasami, jak kwas solny, klwas siarkowy, kwas fosforowy, cytrynowy, bursztynowy, maleinowy itd.Oczywiscie mozna nowy zwiazek wytwarzac 5 wedlug innych metod stosowanych do wytwarzania imidazolin podstawionych zasadowo w polozeniu 2, wydajnosci sa jednak wtedy nieco mniejsze. Tak * na przyiklad mozna nowy zwiazek otrzymywac pizez reakcje imidazoliny o wzorze 4, w którym 10 Y oznacza zdolna do reakcji reszte, taka jak resz- ta alkilomerkapto lub grupa nitroaminowa, z 1-ami- no - 5\6f,7\8, - czterohydronaftalenem na cieplo i ewentualnie w obecnosci obojetnego rozpuszczal¬ nika. 15 Stosowana jako substancje wyjsciowa naftylo- amino imidazeline o wzorze 2 mozna wytworzyc na przyklad sposobem podanym w niemieckim opisie patentowym nr 539.179 z 2-alkilomerkapto-imida- zoliny i a-naftyloaminy. Sole izotiouroniowe o wzo- 2o rze 3 mozna wytwarzac w znany sposób przez reakcje odpowiedniej pochodnej N-{5,6,7,8-cztero- hydronaftylo-l)-tiomocznika z halogenkiem alkilu w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika w znany sposób. "25 Pochodna N-{5»6,7,8-czterohydronaftylo-l)- tio¬ mocznika mozna otrzymac z czterohydronaftyloami- ny i rodanku amonu w roztworze kwasu solnego.Temperatura topnienia 157^C. Nowy zwiazek wy¬ kazuje cenne wlasciwosci terapeutyczne, a miano- 30 wicie silne dzialanie wywolujace bóle porodowe, co z uwagi na jego budowe bylo nieoczekiwane, ponadto powoduje on zwezenie naczyn.Nizej podane przyklady sluza do blizszego wy¬ jasnieniawynalazku. 35 Przyklad L 169,5 g (0,5 mola) jodowodorku 2-(a-naftylamino)-imidazoliny rozpuszcza sie w 750 ml absolutnego etanolu i ipo dodaniu 75 g niklu Raney'a (wazonego w stanie wilgotnym) uwodar- 40 nia pod cisnieniem 100 atm. w temperaturze 100°C.Po pochlonieciu teoretycznej ilosci .wodoru, odsa¬ cza sie katalizator niklowy na /saczku prózniowym i iprzesacz zageszcza w prózni. Z koncentratu wy¬ dziela sie zasade za pomoca wodorotlenku sodowe- st go, przemywa woda i przekrystalizowuje z izo¬ propanolu* Temperatura topnienia 142^143°C obliczono: oznaczono: 5,22% N 5,23% N Analiza CuHifWz; obliczono: C 72,52% H 7,96% N oznaczono: 72,35% 8,09% 19,52% 19,60% 50 Chlorowodorek otrzymuje sie przez traktowanie stezonego roztworu zasady w izopropanolu za po- 55 moca eterowego roztworu kwasu solnego i wytra¬ cenie za pomoca eteru. Otrzymany produkt prze¬ krystalizowuje sie z mieszaniny alkoholu i eteru lub acetonu i eteru. Temperatura topnienia (96—98°C) 172—174°C zawiera jedna czasteczke wo- eo dy krystalizacyjnej.Oznaczenie azotu na drodze miareczkowania za¬ sad azotowych: Przyklad II. 36,2 g (0,1 mola) jodowodorku n-(5,,6,,7\8 - czterohydronaftylo-l^-S-metylo - izo- tiouroniowego (temperatura topnienia 177°C) ogrze¬ wa sie z 6 g {0,1 mola) bezwodnej etylenodwuami- ny powoli w 'prózni. Po skonczonym wydzielaniu sie metylomerkaptanu i amoniaku wydziela sie krystaliczny jodowodorek powstalego produktu przez zmieszanie pólkrystalicznej pozostalosci z wo¬ da i odsaczenie zasady na saczku prózniowym jak w przykladzie I. Temperatura tapnienia 142°C.Oznaczenie azotu przez miareczkowanie zasad azotowych: obliczono: oznaczono: 6,51% N '6,62% N.Jodowodorek zwiazku otrzymuje sie przez ogrze¬ wanie co najmniej przez 20 godzin soli izotiouro- niowej z równoczasteczkowa iloscia etylenodwu- aminy w roztworze metynolowym.Przyklad III. 14,7 g (0,1 mola) 5,6,7,8-cztero- hydronaftylo-aminy-(l) i 20,44 g (0,1 mola) jodowo¬ dorku 2-metylomerkaptoimidazoliny-<2) miesza sie ogrzewajac powoli pod próznia az do osiagniecia temperatury 100—120°C. Po zakonczeniu powsta¬ wania metylomerkaptanu uwolniona z masy reak¬ cyjnej za pomoca 2 n lugu sodowego zasade eks¬ trahuje sie eterem, osusza nad siarczanem sodo¬ wym i po odiparowaniu eteru przekrystalizowuje z izopropanolu. Wydajnosc wynosi 3,9 g (18% wy¬ dajnosci teoretycznej). Temperatura topnienia wy¬ nosi 142—143°C. Przeprowadzenie wolnej zasady w chlorowodorek nastepuje w sposób opisany w przykladzie I. PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 2-(5',6,,7',8,-czterohydro- naftylo-l^-amino-imidazoliny o wzorze 1, zna¬ mienny tym, ze 2-{naftylo-lamino-imidazoline o wzorze 2 uwodarnia sie katalitycznie lub tez sól N-(5\6,,7,,8,-czterohydronaftylo-l,)-S-alkilo- -Izotiouroniowa o wzorze 3, w którym R ozna¬ cza nizsza grupe alkilowa, a X atom chlorowca, poddaje sie reakcji 2 etylenodwuamina w pod¬ wyzszonej temperaturze, korzystnie feowyzej 60*0, ewentualnie w obecnosci bezwodnego roz¬ puszczalnika, lub imidazoline o wzorze 4, w któ¬ rym Y oznacza zdolna do reakcji reszte, taka jak reszta alkilomerkapto albo nitroaminowa poddaje sie reakcji z l-amino-5,6,7,8-tetrahydro- naftalenem, a otrzymana zasade przeprowadza w sól addycyjna z kwasem.
2. 2. Sposób Wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze katalityczne uwodornienie prowadzi sie w obec¬ nosci niklu Raney'a pod cisnieniem 50-^150 atm w temperaturze powyzej 80°C.
3. 3. * Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze reakcje soli izotiouroniowej z etylenodwuamina bez rozpuszczalnika prowadzi sie w prózni.48404 f NH NH WZÓrl RS NH N NH V U/ZÓr k HX PL