PL47580B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa¬ rzania pochodnych kwasu 5,5-fenylochlorobar- biturowego o wzorze 1, w którym Ri i R2 ozna¬ czaja wodór lub nizsze grupy alkilowe.Znany jest sposób wytwarzania kwasów 5-mo- no-5,5-dwuchloro- i 5,5-alkilochloro-barbituro- wych.Na przyklad kwas 5,5-dwuchlorobarbiturowy otrzymuje, sie dzialajac na czterometyloallok- santyne trójchlorkiem fosforu (B. 27/3083).* Kwas 5,5-dwuchloro-l,3-dwuetylobarbiturowy wytwarza sie dzialajac na mieszanine dwuety- lomocznika,, kwasu malonowego POCl$ z HCIm i chloranem potasu. (Sembritzki B. 30/1818 ff).Kwasy 5-bromobarbiturowe posiadajace w po- *) Wlasciciel patentu oswiadczyl, ze wspól¬ twórcami wynalazku sa dr Helmut Wunder- lich i Hans Goldhahn. zycji C5 wolny atom wodoru sa silnymi kwa¬ sami, tworza z amoniakiem trwale sole amono¬ we nie rozkladajace sie calkowicie nawet pod wplywem silnych kwasów mineralnych. Te sole ' amonowe daja z wrzacym kwasem solnym kwa¬ sy 5-chlorobarbiturowe, które charakteryzuja sie w pozycji C5 wolnym atomem wodoru.Zwiazki te, podobnie jak wolny kwas barbitu¬ rowy lub monoalkilowane kwasy barbiturowe sa farmakologicznie nieczynne lub silnie toksyczne.Z tego wzgledu znalazly one zastosowanie tylko jako produkty posrednie przy otrzymywaniu le¬ karstw.W przeciwienstwie do tego, zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku, wykazuja nadspodziewanie ciekawe dzialanie farmakolo¬ giczne, pozwalajace na zastosowanie ich jako srodków terapeutycznych. W tescie przeciw- konwulsyjnym dzialaja one tak samo mocnoalbo silniej, anizeli kwas 5,5-fenylo-etylobar- Dzialanie przeciw 100°/o smiertelnym dawkom biturowy, wypróbowany jako osrodek przeciw kardiazolu epilepsji.Substancja Luminal kwas 5,5-fenylochlo- robarbiturowy i dawka w mg/kg myszy 10 40 10 40 Czas podawania dootrzewno przed 'iniekcja kardiazolu w godz. 1 2 1 2 j Wynik 1 z 5 zwierzat przezylo, drgawki oslabione wszystkie zwierzeta przezyly 3 z 5 zwierzat przezylo, drgawki silnie oslabione wszystkie zwierzeta przezyly •* Wedlug wynalazku wspomniane pochodne kwasu barbiturowego mozna otrzymac z kwasu 5,5-fenylobromobarbiturowego przez proste trak¬ towanie kwasem solnym, korzystnie w srodo¬ wisku metanolu lub innych alkoholi alifatycz¬ nych.Proces mozna równiez prowadzic w wodnej zawiesinie. Latwosc wymiany bromu na chlor wynika ze szczególnego charakteru wiazania w kwasach 5,5-fenylobromobarbiturowych. Pod wplywem grup karbonylowych, tworzy sie wi¬ docznie latwo reagujaca postac graniczna czas¬ teczki (wzory 2, 3), która wyróznia sie zawar¬ toscia .„aktywnego bromu" (Rr+). Ten charak¬ ter aktywnego bromu którego dotychczas nie znano w kwasach 5,5-fenylobromobarbituro¬ wych, mozna latwo udowodnic za pomoca zna¬ nego uwalniania jodu z roztworu jodku pota¬ sowego przez „aktywny brom".Wedlug odmiany sposobu wedlug wynalazku, nowe zwiazki mozna równiez otrzymac przez bezposrednie chlorowanie kwasu fenylobarbi- turowego o wzorze 4, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie. Chlor wprowadza sie przy tym do alkoholowego roztworu albo wodnej zawiesiny odpowiedniego kwasu fenylobarbi- turowego. Poniewaz w czasie chlorowania nie zawsze mozna uniknac tworzenia sie zwiazków N-chlorowych, jako produktów posrednich, które odznaczaja sie zwiekszona reaktywnoscia, droga ta nie zawsze jest bezpieczna. Przed rekrystalizacja produktów koncowych, zaleca sie ogrzewanie woda w temperaturze wrzenia, w celu usuniecia przyczepionego chloru jak tez zwiazków N-chlorowych. Wydajnosc przy bez¬ posrednim chlorowaniu sa odpowiednio nieco nizsze, anizeli w przypadku pierwszej odmiany sposobu wedlug wynalazku, co jednak niwe¬ luje sie ze wzgledu na niska cene chloru.Przyklad I. 130 czesci kwasu 5,5-fenylo- bromobarbiturowego (Am. Soc. 47, 1125) roz¬ puszcza sie na goraco w 700 czesciach izopro- panolu i* krótko ogrzewa do wrzenia z 200 czes¬ ciami stezonego HCl. Po wlaniu podwójnej objetosci wody wykrystalizowuje okolo 100 czesci praktycznie czystego kwasu 5,5-fenylo- chlorobarbiturowego (temperatura topnienia 205 — 208°).Przyklad II. 130 czesci kwasu 5,5-fenylo- bromobarbiturowego rozpuszcza sie w tempera¬ turze pokojowej w 650 czesciach metanolu.Klarowny roztwór wlewa sie do 300 czesci ste¬ zonego HCl. Po krótkim okresie stania rozcien¬ cza sie woda do podwójnej objetosci. Wykrys¬ talizowuje 95 — 100 czesci kwasu 5,5-fenylo- chlorobarbiturowego, który po rekrystalizacji z izopropanolu wykazuje temperature topnienia 204 — 207°.Przyklad III. 42 czesci kwasu 1-metylo- 5,5-fenylobromO'barbiturowego (temperatura top- — 2 —nienia 127—129°) w 350 czesciach izopropanolu ogrzewa sie krótko do wrzenia ze 150 czesciami stezonego HCl i w koncu wlewa do wody. Obficie krystalizujacy kwas 1-metylo-5,5-fenylochloro- barbiturowy topnieje w 160 —162°.Przyklad IV. 0,2 mola kwaisu 5,5-fenylo- bromobarbiturowego z 400 ml stezonego HCl ogrzewa sie przez 30 minut do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu odsacza sie.Otrzymuje sie 90°/o teorii praktycznie czystego kwasu 5,5-fenylochlorobarbiturowego.Przyklad V. 245 g kwasu fenylobarbitu- . rowego zawiesza sie w 1800 ml wody i wpro¬ wadza w ciagu 2 godzin, 84 g gazowego chloru.Po odsaczeniu surowy produkt wygotowuje sie z 2 litrami wody. Wykazuje en temperature topnienia 196 — 200°. Wydajnosc surowego pro¬ duktu wynosi 75fl/o. Po rekrystalizacji z izopro¬ panolu temperatura topnienia wzrasta do 2Ó5 — 208°. Wydajnosc produktu czystego wynosi okolo 60*/© w odniesieniu do uzytego kwasu 5-fenylobarbiturowego. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania terapeutycznie wartos¬ ciowych pochodnych kwasu 5,5-fenylcchlo- robarbiturowego o wzorze 1, w którym Ri i R2 oznaczaja wodór lub nizsze reszty al¬ kilowe, znamienny tym, ze pochodne kwasu 5,5-fenyloibromobarbiturowego o wzorze 5, w którym R± i R2 maja wyzej podane zna¬ czenie poddaje sie reakcji w roztworze lub zawiesinie z kwasem solnym.
2. 2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze pochodne kwasu fenylobarbitu- rowego o wzorze 4, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji w roztworze lub zawiesinie z gazowym chlo¬ rem. VEB Arzneimittelwerk Dresden Zastepca: mgr Józef Kaminski rzecznik patentowy CO-N-fc C CO Uzóri CD\m m co Br co- nh uzor. &A co :c co co NH Wzór 3Do opisu patentowego nr 47580 CO-W-/?, C CO CO - H - R* W*o4 I4z6r5 P.W.H. wzór jednoraz. zam. PL/Ke, Cz&l. zc;rti. 1SD6 jj.vill.63 iw egz. pism. ki. HI. ;;• -¦ .. MV."- KAI •¦;i.-owego] PL