PL47443B1 - - Google Patents

Description

Wynalazek dotyczy sposoDu wytwarzania ami¬ du kwasu N,N-dwufenyloizonikotynowego.Zwiazek ten dziala na centralny uklad nerwo¬ wy, wskutek tego moze miec zastosowanie w terapii, jako srodek uspokajajacy.Amid kwasu N, N-dwufenyloizonikotynowego zarówno jako wolna zasada w postaci stalej lub w zawiesinie, jak i jako roztwór wodny soli utworzonej z organicznymi kwasami, takimi jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas f osforowy lub winowy jest szczególnie uzyteczny w lecze¬ niu nerwowych leków i bezsennosci oraz w psychicznych stanach wzburzenia.Amid kwasu N, N-dwufenyloizonikotynowe¬ go mozna wytwarzac przez kondensacje pochod¬ nej kwasu izonikotynowego, zdolnej do reakcji aminy z dwufenyloamina.*) Wlasciciel patentu oswiadczyl, ze wspól¬ twórcami wynalazku sa Clavdio Pasini, -i--Padlo Mantegazzini.W tym celu prowadzi sie kondensacje suro¬ wego chlorowodorku chlorku kwasu izonikoty¬ nowego (korzystnie, wytworzonego przez chlo¬ rowanie kwasu izonikotynowego chlorkiem tio- nylu) z dwufenyloamina rozpuszczona w obo¬ jetnym organicznym rozpuszczalniku, takim jak dioksan, ewentualnie w obecnosci trzeciorzedo¬ wych amin, takich jak pirydyna.Reakcja zachodzi na zimno, lecz korzystniej prowadzi sie ja w temperaturze 80—100°C, w ciagu okolo jednej godziny. ' ? Utworzony przez kondensacje chlorowodotekL' amidu kwasu N,N-diwufenyloizonikotynowe$&f wycsabnia sie przez usuniecie rozpuszczalnika; rozpuszczenie w wodzie i traktowanie alkalia¬ mi, takimi jak weglan scdowy lub potasowy, dwuweglan lub wodorotlenek, korzystnie az cfo reakcji alkalicznej. Amid kwasu N, N-dwufe¬ nyloizonikotynowego wytraca sie z srodowiska wodnego, oddziela i oczyszcza. Najkorzystniejsza metoda oczyszczania polega na rozpuszczeniusurowej wolnej zasady w cieplej zakwaszonej wodzie, odbarwienie weglem, oziebienie i zobo¬ jetnienie alkaliami. Proces zachodzi z bardzo dobra wydajnoscia.Amid kwasu N, N-dwufenyloizonikotynowego mozna przeprowadzic do roztworu w postaci 'jego soli takich jak chlorowodorek, siarczan, fosforan, winian lub cytrynian, przez rozpusz¬ czenie- wolnej zasady w wodnym roztworze od¬ powiedniego kwasu.Amid kwasu N, N-dwufenyloizonikotynowego jest bialym, krystalicznym proszkiem trwalym wobec ciepla i swiatla. Korzystnie podaje sie go doustnie w postaci farmaceutycznego prepa¬ ratu zawierajacego znaczna ilosc farmaceutycz¬ nie dopuszczalnego nosnika stalego lub ciekle¬ go lub rozcienczalnika. Wsród farmaceutycznie dopuszczalnych nosników lub rozcienczalników odpowiednia jest skrobia, laktoza, talk, steary¬ nian magnezu, pektyny i zelatyna. Procent skladnika czynnego moze byc rózny, w zalez¬ nosci od poszczególnych postaci farmaceutycz¬ nych, lecz ogólnie biorac farmaceutyczne prepa¬ raty zawieraja 0,5—80% amidu kwasu N,N-dwu- fenyloizonikotynowego.Preparaty w zaleznosci od stosowanych nos¬ ników lub rozcienczalników moga wystepowac w postaci pigulek, tabletek, kapsulek i zawie¬ sin.Nastepujacy przyklad wyjasnia wyr.alazek.Przyklad. Surowy chlorowodorek chlorku kwasu izonikotynowego (otrzymany przez chlo¬ rowanie 50 g kwasu izonikotynowego 180 ¦cm3 chlorku tionylu (SOCl2)) i ogrzewanie do wrze¬ nia w ciagu okolo 1 godziny, po czym odparo¬ wanie nadmiaru chlorku tionylu) rozpuszcza sie w 180 cm3 dioksanu i 60 cm* bezwodnej pi¬ rydyny. Do roztworu dodaje sie 60 g dwufeny- loaminy rozpuszczonej w 90 om3 dioksanu i o- grzewa na lazni wodnej w ciagu 1 godziny.Rozpuszczalmk usuwa sie pod próznia i do po¬ zostalosci dodaje 10%-owego wodnego roztwo¬ ru sody az utworzona papka staje sie alkalicz¬ na (po dodaniu okolr 650 cm3). Bialawy produkt odsacza sie, przemywa woda i suszy. Wydaj¬ nosc: 90 g surowego N, N-dwufenyloizonikoty- noamidu topniejacego w temperaturze 162 do 165°C. Surowy produkt rozpuszcza sie w 4 li¬ trach cieplej wody i dodaje stezonego kwasu solnego, w celu osiagniecia calkowitego roz¬ puszczenia (okolo 80—85 om3). Utworzony roz¬ twór ogrzewa sie do wrzenia z odbarwiajacym weglem, saczy na goraco, oziebia i zobojetnia 10%-owym wodnym roztworem weglanu sodo¬ wego. Bialy produkt odsacza sie, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 80 g czystego ami¬ du kwasu N, N-dwufenyloizonikotynowego, w temperaturze topnienia 164—166°C.Amid kwasu N,N-dwufenylcizonikotynowego podaje sie doustnie, dozylnie i dootrzewnowo w postaci zawiesiny w 5%-owyim roztworze gu- my arabskiej.Dawke uspakajajaca amidu kwasu N,N-dwU- fenyloizonikotynowego oznaczono na myszy we¬ dlug próby B3cman'a (Phisiol. Zool. (1947) 20, 273) i na szczurze wedlug próby Jaeobsena (Acta Pharrn. Toxicol. (1955) 11. 135).„Dawka uspokajajaca mysz" to znazzj ilosc leku w mg/kg, zdolna do polozenia kresu wy¬ raznej postawie gwaltownej wrogosci, wykazy¬ wanej przez zwierze umieszczone w tym samym pomieszczeniu z drugim., u 50% par traktowa¬ nych dojrzalych samców myszy wynosi 75 mg/kg (dootrzewnowo).„Dawka uspokajajaca szczura", to znaczy ilosc leku w mg/kg, zdolna do polozenia kresu wy¬ raznym oznakom gwaltownego wzburzenia i na¬ piecia w przerwach pomiedzy *$dnym i drugim bolesnym pobudzeniem u 5u% traktowanych szczurów wynosi 180 mig/kg (dootrzewnowo).Dawka obnizajaca temperature ponizej nor¬ my, to znaczy ilosc leku w mg/kg, zdolna do Spowodowania u myszy lub szczurów spadku temperatury odbytniczej o 1 stopien Celsjusza, gdy zwierzeta trzyma sie w temperaturze poko¬ jowej 22°C, wynosi do 45 mg/kg (mysz) i do 50 mg/kg (szczur).Ten efekt obnizenia temperatury trwa okolo 90 minut. Stosunek pomiedzy dawka obnizajaca temperature podawana doustnie i podawana do¬ otrzewnowo wynosi 8.Dawka smiertelna to znaczy ilosc leku w mg/kg, która podawana dootrzewnowo jest zdol¬ na zabic 50% traktowanych zwierzat w 48 go¬ dzin) jest równa 600 mg/kg dla myszy i powyzej 1000 mg/kg dla szczura.Dawki 400 mg/kg dla myszy i £00 mg/kg dla szczura nie znosza prawidlowych refleksów.Amid kwasu N,N-dwufenyloizonikoty;nowego podawany doustnie psom w dawce 100 mg/kg dziennie w ciagu 30 dni nie powoduje zmian ani ..hematic crasis" ani w dzialaniu watroby l nerek.Amid kwasu N, N-dwufenyloizonikotynowego pcdawany dozylnie i dootrzewnowo' w dawce100 mg/kg psom pod narkoza z kwasu 5,5-dwu- allilofoarbiturowego nie zmienia ani tetniczego cisnienia krwi, ani rytmu i amplitudy oddycha¬ nia ani reakcji naczyniowej wobec adrenaliny, acetylocholiny lub histaminy. PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania amidu kwasu N,N-dwu- ienyloizonikotynowego, znamienny tym, ze pochodna kwasu izonikotynowego zdolna do reakcji z amina, korzystnie chlorowodorek chlorku kwasu izonikotynowego, komdensuje siie z dwufenyloamina rozpuszczona w obojet¬ nym organicznym rozpuszczalniiku w podwyz¬ szonej temperaturze.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik organiczny sto¬ suje sie dioksan.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci III-rzed. aminy.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 80 — 100°C. Societa Farmaceutici Italia Zastepca: mgr Józef Kaminski rzecznik patentowy 121.?, RSW „Prasa", Kielce PL