PL47433B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza* nia nowych pochodnych fenotiazyny o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza dwuwartosciowy, nasycony rodnik weglowodorowy, o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajacy 2 — 6 atomów wegla, przy czym atom azotu fenotia¬ zyny i atom azotu rodnika Z rozdzielone sa co najmniej dwoma atomami wegla, Z oznacza rod¬ nik aminowy, monoalkiloaminowy. dwualkiloa- minowy (przy czym rodniki alkilowe zawieraja 1 — 5 atomów wegla) lub zawierajacy azot rod¬ nik heterocykliczny, polaczony atomem azotu z rodnikiem A, taki jak azetydynowy, pirolidyno- wy, morfolinowy, tiomorfolanowy, piperydynowy, hydroksypiperydyn-ywy, hydraksyalkilopdipery- dynowy, karbamylopiperydynowy lub karbamy- loalkilopiperydynowy, przy czym grupy karba- mylowe moga byc podstawione lub niepodsta- wione, rodnik piperazynowy, N-alkilopiperazy- nowyy N-hydroksyaiJikilopiperazynowy, N-acylo- ksyaliklopiperazynowy, N^karbamyloksalkilopi- perazynowy, którego grupa karbamyjpwa mo¬ ze byc podstawiona lub nie podstawiana, a ato¬ my wegla pierscieni piperazynowyeh moga byc poza tym podstawione jednym lub kiJkoma rod¬ nikami alkilowymi, zawierajacymi 1 — 5 ato- - mów wegla.' Wedlug wynalazKu nowe pochodne o wzorze 1 mozna wytwarzac: dzialaniem na 3-nitrofeno- tfazyne zdolnym do reakcji estrem o wzorze cgólnym Y—^A—Z, w którym Y oznacza reszte zdolnego do reakcji estru, taka jak atom chlo¬ rowca lub reiszite esfiru siarkowego lub sulfono* wego (na przyklad reszte metanosulfonyloksy- lowa lub paratoluenosulfonyioksylowa), a A i Z maja znaczenie podane poprzednio.Reakcje mozna prowadzic z rozpuszczalni¬ kiem lub bez, w obecnosci lub bez srodka kon- densujacego. Korzystnie jest prowadzic reakcje w rozpuszczalniku z grupy weglowodorów aro¬ matycznych (na przyklad w toluenie lub ksylenie), eterów (na przyklad w eterze etylo-wym lub dioksanie) lub trzeciorzedowych - amin (na przyklad W dwwmertyOofonna^midzie) lub w niieszaninde tych rozpuszczalników, w obecnosci srodka kondensujacego, korzystnie z grupy po¬ chodnych metali alkalicznych (jak na przyklad amicUri, wodorotlenki, alkoholany), a zwlaszcza aoiidiku sodowego, sproszkowanego wodorotlen¬ ku sodowego lub potasowego, Ill^rzed. butyla¬ mi sodowego. Korzystnie jest prowadzic opera¬ cje pod chlodnica zwrotna. Zdolny do reakcji ester Y — A — Z mozna stosowac w postaci wolnej zasady lub soli, lecz w tym przypadku trzeba oczywiscie uzyc wiecej srodka konden- sujacego, aby zobojetnic kwas zastosowanej soli.Wyjsciowa 3^nitrofenotiazyne mozna wytwo¬ rzyc z 3,4-dwujodoHiiitrobenzenu i 2^amino-tio- fenolu 'przez kondensacje w siarczek 2-amino- 2<-jodo-4'-nitrodwiuifenylu, który cyklizuje sie.Kondensacje 2-;iminoHtiofenolu z 3,4-dwujo- donitrojbenzenem prowadzi sie korzystnie w sro¬ dowisku organicznym lob wodnoorganicznym, w obecnosci alkalicznego srodka kondensujace- go, takiego jak weglan sodowy lub potasowy.Otrzymany siarczek 2-amino-2'-jodo-4'-nitrodwu- fenylu cyklizuje sie nastepnie, korzystnie w roz¬ puszczalniku' z rodzaju podstawionych amidów nizszych kwasów alifatycznych, w obecnosci al- ikalicznego srodka kondensujacego, jak weglan Godowy lub potasowy i jezeli jest to pozadane takze w obecnosci jodku miedzianego i (lub) sproszkowanej miedzi.Mozna równiez dzialac fenotiazyna o wzorze .ogólnym 2 na pochodna H — Z, przy czym sym¬ bole A, Y i Z maja znaczenie podane poprzed¬ nio.. Zdolne do reakcji estry o wzorze 2 mozna wy¬ tworzyc kazdym znanym sposobem formowania lancucha —A—Y, przy atomie azotu w poloze¬ niu 10 fenotiazyny.Równiez przez dekarboksylacje ' pochodnej o wzorze ogólnym 3, w którym A i Z maja zna¬ czenie podane powyzej, otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1. Dekarboksylacje prowadzi sie przez .ogrzewanie w temperaturze powyzej 100°C naj¬ korzystniej w 150—220°C.Operacje mozna prowdazic bez rozpuszczalni¬ ka lub w obecnosci obojetnego rozcienczalnika, takiego jak dwufenyl, tlenek dwufenylu, chlo¬ rowany weglowodór aromatyczny, albo w roz¬ cienczalniku klasycznym dla dekarboksylacja takim jak chinolina lub slabe zasady, o wystar- rczajaco wysokiej temperaturze wrzenia.Produkty o wzorze 3 mozna otrzymac kazdym znanym sposobem wytwarzania 10-fenotiazyny- lokarboksylanu aminoalkoholu: dzialaniem halo¬ genku (lub estru) kwasu 3-nitro-lO-fenotiazyny- lokarboksylowego na odpowiedni amimoalkohol; dzialaniem 3^nitro-10-fenotiazynylokarboksylanu chlorowcoalkilu na odpowiednia amine; dziala¬ niem chloroweglanu aminoalkoholu na 3-nitiro- fenotiazyne.Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie takze przez cykliazcje pochodnej o wzorze ogólnym 4, w którym X oznacza atom chlorowca, a zwlaszcza jod, a A i Z maja znaczenie podane poprzednio.Cyklizacje korzystnie prowadzi sie w rozpusz¬ czalniku z grupy podstawionych amidów niz¬ szych kwasów alifatycznych, w obecnosci alka¬ licznego srodka kondensujacego, jak weglan so¬ dowy lub potasowy i jezeli to pozadane takze w obecnosci jodku miecLziawego i (lub) sprosz¬ kowanej miedzi.Przeprowadzenie pochodnej o wzorze 1 w in¬ na pochodna o tym samym wzorze ogólnym 1, przy stosowaniu metody klasycznej, takie jak przeksztalcenie pochodnej o wzorze 1, w któ¬ rym Z oznacza rxlnik N-hydroksyalkilapipera- zynowy w odpowiednia pochodna o wzorze 1, lecz w której Z oznacza rodnik N-acyloksyalki- lopiperazynowy stanowi takze przedmiot wyna¬ lazku.Nowe pochodne fenotiazyny mozna przepro¬ wadzac w sole addycyjne z kwasami i w czwartorzedowe pochodne amoniowe. Sole addy¬ cyjne mozna otrzymac dzialaniem nowych po¬ chodnych na kwas w odpowiednich rozpusz¬ czalnikach. Jako rozpuszczalniki organiczne sto¬ suje sie na przyklad alkohole, etery, estry, ke¬ tony lub rozpuszczalniki chlorowane. Jako roz¬ puszczalnik mineralny stosuje sie z korzyscia wode./ Czwartorzedowe pochodne amoniowe mozna otrzymac dzialaniem nowych pochodnych na estry, ewentualnie w rozpuszczalniku orgnicz- nym w temperaturze normalnej lub o wiele szybciej przez lekkie ogrzanie.Jako sole z kwasami mozna wymienic zasad¬ niczo: chlorowodorki i inne chlorowcowodor- ki, fosforany, azotany, siarczany, octany, buir- sztyniany, maleiniany, fumarany, benzoesany, teofilinooctany, salicylany, fenoloftaleiniany, metyleno-bis-p-oksynaftoesny. Jako czwartorze¬ dowe pochodne amoniowe mozna wymienic zwiazki otrzymane dzialaniem zwiazku o wzo¬ rze 1 na halogenek organiczny (jodek, bromek lub chlorek metylu lub etylu'r chlorek lub bro¬ mek allilu lub benzylu) albo na kazdy inny zdol¬ ny do reakcji ester (siarczany lub sulfoniany, jak metanosulfonian albo p-toluenosulfoniany). - 2 -Nowe pochodne otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja -ciekawe wlasciwosci far- makodynamiczne. Dzialaja one jakc srodki prze- ciwwymiotne, aniyhistaminowe, uspakajajace oraz do leczenia chorób umyslowych.Przytoczone przyklady, nie ograniczajac wy¬ nalazku przedstawiaja jak stosowac go w prak¬ tyce.Przyklad I. Do wrzacej zawiesiny 1,23 g atmidlku sodowego w 50 cm3 bezwodnego dioksa¬ nu dodaje sie naraz bezwodny roztwór tolueno- wy 4,05 g l^chloro-2-metylo-3-dwumetyloami- nopropanu, po czym natychmiast dodaje sie w przeciagu 35 minut roztwór 4,9 g 3-nitrofeno- tiazyny w 50 cm3 bezwodnego dioksanu, a na^ stepnie ogrzewa pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 6 godzin.Rozpuszczalnik odpedza sie pod cisnieniem okolo 20 mm Hg, pozostalosc rozpuszcza w 450 om3 octanu etylu, przemywa roztwór woda i nastepnie ekstrahuje 350 cm5 0,1 n HCl.Oddziela sie kwasna faze wodna, alkalizuje ja 4 n roztworem wodorotlenku sodowego, ekstra¬ huje uwolniona zasade octanem etylu, suszy roz¬ twór organiczny nad bezwodnym weglanem po¬ tasowym i odparowuje rozpuszczalnik na lazni wodnej pod cisnieniem okolo 20 mm Hg.Pozostalosc oleista, brazowo-czerwona o wa¬ dze 4,3 g rozpuszcza sie w 50 cm3 mieszaniny benzenu z cykloheksanem (1:9) i roztwór prze¬ sacza przez 50 cm-owa kolumne wypelniona 60 g specjalnego tlenku glinowego dla chroma¬ tografii. Nastepnie eluuje sie 200 cm3 tego sa¬ mego rozpuszczalnika i przesacze odparowuje pod cisnieniem okolo 20 mm Hg.Otrzymuje sie w ten sposób 3,5 g 3^nitro-10- (dwu!metylo-3<-amino-2'-imetylo(propylo) - feno- tiazyny, w postaci pomaranczowo^-czerwonego proszku krystalicznego, o temperaturze topnienia 75 — 78°C. Kwasny maleinian wytworzony w octanie etylu i przekrystalizowamy w wodzie, stanowi pomaranczowo-czerwony proszek kry¬ staliczny o temperaturze topnienia 196—198°C.Aby otrzymac wyjsciowa 3-nitrofenotiazyne postepuje sie w sposób nastepujacy: Mieszanine 1340 g 3,4-dwujodonitrobenzenu i 448 g 2-aminotiofenolu w 14,3 litrów etanolu rozpuszcza sie w temperaturze 60JC.Do otrzymanego goracego roztworu wprowa¬ dza sie w przeciagu 10 minut roztwór 380 g su¬ chego weglanu sodowego w 1,16 litra wody, po czym ogrzewa' pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 godzin, do ustania wywiazywania sie dwu¬ tlenku wegla.Papke brazowo-ozerwona Oziebia sie do tem¬ peratury 20°C, odsacza i kilkakrotnie przemy- . wa placek filtracyjny, najpierw 5 litrami wody,, a nastepnie 2 litrami etanolu. W koncu produkt suszy sie w temperaturze 40°C pod cisnieniem okolo 20 mm Hg.W ten sposób otrzymuje eie 1.107 g siarczku 2-amino-2'-jodo-4<-nitrodwufenylu o temperatu¬ rze topnienia 163—164° C, który po przekrystali- zowaniu w octanie etylu stanowi zólto-poma- ranczowy, krystaliczny proszek, o temperaturze topnienia 164—165°C.Mieszanine 1000 g siarczku 2-simino-2'-jodo- 4,-nitrodwufenylu, 288 g suchego weglanu so¬ dowego, 2^3 g sproszkowanej miedzi i 100 g jodku miedziawego w 10 litrach dwumetylofor- mamidu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin.Po oziebieniu ciecz reakcyjna wlewa sie do 100 litrów wody. Wytraca sie czerwona 3-nitro- fenotiazyna w mieszaninie z solami miedzi.Odsacza sie ja i przemywa obficie woda.Wilgotny produkt roztwarza sia w 8 litrach toluenu i roztwór odwadnia azeotropowo, de¬ stylujac pod cisnieniem atmosferycznym dwu¬ skladnikowy roztwór woda — toluen i zawra¬ cajac do obiegu zdekantowana faze toluenowa.Bezwodny goracy roztwór przesacza sie i prze¬ sacz odstawia do [krystalizacji przez oziebienie.Otrzymuje sie w ten sposób pierwszy rzut 324 g 3^nitrofenotiazyny, j temperaturze topnienia 174 — 176°C.Zageszczajac roztwór macierzysty do objetosci 1 litra, wyosabnia sie drugi rzut o wadze 118 g i temperaturze topnienia 174 — 176°C. 3nnitrofenotiazyna wystepuje w postaci ciem¬ no-czerwonych ^krysztalków, które po przekrysta- lizowaniu w toluenie maja temperature topnie¬ nia 176 —178°C.Przyklad II. Do wrzacej zawiesiny 3,7 g amid- ku sodowego1 w 150 cm3 bezwodnego dioksanu dodaje sie naraz roztwór 15,8 g l-chlorc-3-{4'-me- tylopiperazyno)-propanu w 25 cm3 bezwodnego toluenu i zaraz po tym wlewa sie w przeciagu 2-ch godzin roztwór 14,7 g 3-nitrofenotiazyny w 150 cm' bezwodnego dioksanu, po czym ogrzewa sie w ciagu 6 godzin pod chlodnica zwrotna.Postepujac, jak w przykladzie I otrzymuje sie 20,3 g oleistej zasady brazowo-czerwonej, która rozpuszcza sie ponownie w 200 cm3 mieszaniny benzenu i cykloheksanu (2:1). Roztwór przesa¬ cza sie przez 70 cm-owa kolumne, wypelniona 400 g specjalnego tlenku glinowego do chroma¬ tografii, po czym eluuje kolejno 1200 cm3 tej — 3 -samej mieszaniny, 400 cm' benzenu i na koniec 400 cm3 mieszaniny benzenu i octanu etylo¬ wego (9:1).Przesacz laczy sie, a nastepnie odparowuje pod cisnieniem okolo 20 mim Hg, Otrzymuje sie 17 g 3Hniitro-lO-[3l-(4"-metyloipiperazyno)- propylo]-fenotiazyny.. która poi przefcrystalizoiwia- niu w cykloheksanie stanowi krystaliczny poma- ranczowo-czerwony proszek, o temperaturze top¬ nienia 88 — 92°.Przyklad III. Do wrzacej zawiesiny 4,9 g a- midku sodowego w 300 cm3 bezwodnego dioksa¬ nu dodaje sie jednorazowo bezwodny roztwór toluenowy 15,1 g lHdwumetylo^amino-2-chloiro- propanu i zaraz po tym w przeciagu 5 godzin wiewa rozitwór 24,4 g 3^nitrofenotiazyny w 300 cm3 bezwodnego dioksanu, po czym ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin.Rozpuszczalnik odpedza sie pod cisnieniem okolo 20 mm Hg, pozostalosc roztwarza w 250 cm3 octami etylu, roztwór przemywa woda i nastepnie ekstrahuje 180 cm' 2 n HCl.Kwasna wodna faze oddziela sie, alkalizuje 35 cm3 roztworu wodorotlenku sodowego (d = 1,33), ekstrahuje uwolniona zasade eterem, roz¬ twór organiczny suszy nad bezwodnym wegla¬ nem potasowym i zageszcza go do sucha na lazni wodnej pod cisnieniem okolo 20 mm Hg.Pozostalosc oleista brazowo-czerwona, o wa¬ dze 30 g rozpuszcza sie w 300 cm5 cykloheksa¬ nu, roztwór przesacza przez 50 cm-owa kolum¬ ne, zawierajaca 300 g tlenku glinowego do chro¬ matografii, po czym eluuje kolejno 300 cm3 cy¬ kloheksanu, 1200 cm3 mieszaniny benzenu z cy¬ kloheksanem (1:1) i benzenem, a przesacze od¬ parowuje sie pod cisnieniem okolo 20 mm Hg.W ten sposób otrzymuje sie 23,4 g 3-nitro- 10-(2,dwumetyloa postaci oleju czerwonego, której kwasny malei- nian, otrzymany w etanolu i przekryistalizowa- . ny w metanolu ma postac krystalicznego', czer¬ wonego proszku, o temperaturze topnienia 199 —201°C.Przyklad IV. 54 g (3'-nitro-l(J'-fenotiazynylo)- karboksyianu 3-dwumetyloaminopropyIu ogrze¬ wa sie stopniowo od temperatury 150 do 200°C, w przeciagu okolo jednej godziny pod cisnie¬ niem 0,5 mm Hg.Po oziebieniu rozpuszcza sie pozostalosc w 150 cm3 octanu etylu i ekstrahuje rozitwór 3 razy po 250 cm8 1,0 n HCl Kwasna wodna faze oddziela sie, alkaliziuje 40 cm3 roztworu wodorotlenku sodowego (d = 1,33), uwolniona zasade ekstrahuje eterem, roz¬ twór organiczny przemywa woda, suszy nad bez¬ wodnym weglanem potasowym i zageszcza do sucha na lazni wodnej pod cisnieniem okolo 20 mm Hg.Brazowo-czerwona pozostalosc oleista o wa¬ dze 33,3 g rozpuszcza sie w mieszaninie benzenu z cykloheksanem (1:1) i roztwór przesacza przez kolumne o wysokosci 70 om zawierajaca 400 g tlenku glinowego do chromatografii. Eluuje sie 2800 om3 tego samego rozpuszczalnika i przesa¬ cze odparowuje sie pod cisnieniem okolo 20 mm Hg.W ten sposób otrzymuje sie 25,3 g 3-nitro-lO- ^-dwaimetyloaminopropylo)-fenotiazyny w po¬ staci czerwonego oleju, której kwasny maleinianr wytworzony i przekrystalizowany w etanolu stanowi czerwony, krystaliczny proszek, o tem¬ peraturze topnienia 163 — 165°C.Wyjsciowy ^'-nitro-lO^einoitiazyinyloJ-karfoo- ksylan 3-dwumetyloaiminopropylu stanowi po¬ maranczowy proszek krystaliczny, o temperatu¬ rze topnienia 50 — 55°C. Wytwarza sie go dzia¬ laniem 3-nitro-lO-chloroformylofenotiazyny na 3-dwumetyloaiminopropanol w roztworze tolue- nowym, w ciagu 24 godzin, w temperaturze nor¬ malnej. Jego kwasny maleinian stanowi zólty proszek 'krystaliczny, o temperaturze topnienia 161 — 163°C 3-nitro-10-chloroformylofenoitiazy- ne otrzymuje sie przez dodanie roztworu tolue- nowego fosgenu do roztworu 3-nitrofenotiazyny i pirydyny w dioksanie. 3-nitro-lO-chlorofor- mylofenotiazyna ma tempertaure topnienia 135 — 137°C. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie pnteatowe Sposób wytwarzania pochodnych fenotiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza dwu- wartosciowy, nasycony rodnik weglowodorowy, o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawie¬ rajacy 2 — 6 atomów wegla, przy czym atom azotu fenotiazyny i atom azotu rodnika Z roz¬ dzielone sa co najmniej dwoma atomami wegla, Z oznacza rodnik aminowy, monoalkiloaminowy, dwualkiloaminowy (przy czym rodniki alkilowe maja 1 — 5 atomów wegla) lub zawierajacy azot rodnik heterocykliczny polaczony atomem azotu z rodnikiem A, taki jak azetydynowy, pirolidy- nowy, morfolinowy, tiomorfolinowy, piperydy- nowy, hydroksypiperydynowy, hydroksyalkilopi- perydynowy, karbamylo-piperydynowy lub kar- bamyloalkilopiperydynowy, których grupy kar- bamylowe moga byc podstawione lub nie pod¬ stawione rodnik piperazynowy, N-alkilopipera- - A -zyinpwy, N-hyjdrDteyailki^^ N-a- cyloksyalknlopfiperazynowy, N-kairibaniylokisyal- kilopdperazynowy, którego grupa karbamylowa moze byc podstawiona lub nie podstawiona, przy czym aitoniy wegla pierscieni piperazymo- wych moga byc poza tym podstawione jednym lub kilkoma rodnikami alkilowymi o 1—5 ato¬ mach wegla, znamienny tym, ze dziala sie na 3-ndtrofenoftiazyne zdolnym do reakcji estrem o wzorze ogólnym Y—A—Z, w którym Y ozna¬ cza reszte zdolnego do reakcji estru, taka jak aibom chlorowca lub reszte estru siarkowego al¬ bo sulfonowego, a A i Z maja znaczenie po¬ dane poprzednio, albo pochodna fenotaazyny o wzorze ogólnym 2 dziala sie na pochodna H— Z, przy czym symbole A, Y i Z maja znacze¬ nie podane poprzednio, albo cLekarboksyluje sie pochodna o wzorze ogólnym 3, w którym A i Z maja znaczenie podane poprzednio, albo cyklizuje sie pochodna o wzorze ogólnym 4» w którym X oznacza atom chlorowca, a zwlasz¬ cza atom jodu, a A i Z maja znaczenie podane poprzednio i otrzymane zwiazki aminowe e- wentualnie przeprowadza znanymi sposobami w sole lub czwartorzedowe pochodne amonio¬ we. Rh one — Poulenc S. A. Zastepca: inz. Józef Feikner rzecznik patentowyDo opisu patentowegc nr 47431 WZÓR 1 WZÓR 5 WZÓR 2 A-Z \JZÓR 4 1203. RSW „Prasa", Kielce. PL