PL46857B1 - - Google Patents

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych pochodnych l,2-dwufenylo-3,5-dwuketopi- razolidyn o wzorze 1, o wartosciowych wlasci¬ wosciach farmakologicznych oraz ich soli z nieorganicznymi i organicznymi zasadami.We wzorze 1 R± oznacza reszte alkilowa o naj¬ wyzej 3 atomach wegla, R2 oznacza wodór, reszte alkilowa lub alkoksylowa o najwyzej 4 atomach wegla lub reszte alkilosulfonylowa o najwyzej 3 atomach wegla, atom chlorowca lub grupe hydroksylowa, a R3 oznacza reszte weglowodorowa o najwyzej 10 atomach wegla, której lancuch 1 (lub) ewentualny pierscien moze byc przerwany przez O, S9 SO lub S02 i przy atomie wegla o kilku wiazaniach mo¬ ze byc podstawiony atom chlorowca.Nowe zwiazki, o wzorze ogólnym 1 wytwa¬ rza sie przez kondensacje dwuestru kwasu ma- lonowego, o wzorze ogólnym 2, w którym Rs', ma znaczenie podane dla R3, z wyjatkiem resz¬ ty przerwanej przez SO i *S02, a X oznacza reszte weglowodorowa o najwyzej & atomach wegla, zwlaszcza nizsza reszte alkilowa, w obec¬ nosci alkalicznego srodka kondensujacego z po¬ chodna hydrazobenzenu, o wzorze ogólnym 3, w którym R2', ma znaczenie podane dla R2 z wyjatkiem grupy hydroksylowej lub reszty aralkoksylowej lub reszty ct-a!lkoksyalkilowej, w której grupa aJkoksylowa z grupa alkilowa moga tworzyc ze soba pierscien, a jeden z sym¬ boli Yi i Y2 oznacza wodór, a drugi — wodór lub latwo odszczepialna reszte acylowa, a Ri ma wyzej podane znaczenie, lub pochodna kwa¬ su malonowego o wzorze ogólnym 4, w którym Z oznacza chlor, brom lub reszte acetoksylowa, a R3 ma wyzej podane znaczenie wprowadza sie w reakcje w obecnosci srodka wiazacego kwas z pochodna hydrazobenzenu o wzorzeogólnym 5, w którym R2* oznacza reszte odpo¬ wiadajaca znaczeniu R2 z wyjatkiem grupy hy¬ droksylowej lub reszte acyloksylowa lub resz¬ te a-alkoksyalkilowa, w której grupa alkoksyIo¬ wa i alkilowa moga wiazac sie ze soba w pier¬ scien lub reszte aralkoksylowa, a Ri ma wyzej po¬ dane znaczenie, lub wreszcie pochodna estru kwa¬ su malonowego, o wzorze ogólnym 6, w którym R*3, X i Z maja wyzej podane znaczenie, w obec¬ nosci srodka wiazacego kwas wprowadza sie w reakcje z pochodna hydrazobenzenu o wzorze 3 i bezposredni produkt reakcji traktuje alkalicz¬ nym srodkiem kondensujacym. Otrzymany jed¬ na z trzech odmian sposobu produkt reakcji, w którym R'2 ewentualnie R"2 podstawiony jest jedna z wymienionych dla R2 reszt, hydrolizuje sie ewentualnie hydrogenolizuje sie do zwiazku o wzorze ogólnym 1 i ewentualnie przed albo po tym, zwiazek o reszcie R'3 przerwanej ^przez S utlenia sie do zwiazku o reszcie R3 przerwa¬ nej przez SO lub S02.Wedlug nasitepnej odmiany sposobu otrzymuje sie zwiazki, o wzorze ogólnym 1 przez reakcje kwasu malonowego o wzorze ogólnym 7, w któ¬ rym R3 ma wyzej podane znaczenie, w obec¬ nosci N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu z po¬ chodna hydrazobenzenu, o wzorze ogólnym 8, w którym Ri i R"2 maja podane wyzej zna¬ czenie. Produkt reakcji, w którym R"2 jest pod¬ stawiony przez jedna z wymienionych reszt R2, hydrolizuje sie ewentualnie hydrogenolizuje do zwiazku o wzorze ogólnym 1.Trzecia odmiana sposobu wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 1 polega na utlenianiu zwiazku o wzorze ogólnym 9, w którym R'"2 odpowiada reszcie alkilomerkapto lub reszcie odpowiadajacej znaczeniu R2, a Rii R3 maja wyzej podane znaczenie. O ile R3 w produkcie wyjsciowym posiada S lub SO, to grupy te jednoczesnie utlenia sie do S02.Wreszcie otrzymuje sie zwiazki, o wzorze ogólnym 1, w którym R3 jest rózny od wodoru i nie zawiera siarki przez kondensacje zwiazku o wzorze ogólnym la, w którym R± i R"2 maja wyzej podane znaczenie i który otrzymuje sie jednym z wyzej wymienionych sposobów ze zwiazkiem keto o wzorze ogólnym 10, w któ¬ rym R"s oznacza podwójna dwuwartosciowa reszte weglowodorowa, która w lancuchu i (al¬ bo) w ewentualnym pierscieniu jest przerwana przez O i przy atomach wegla o wielu wiaza¬ niach moze byc podstawiona atomami chlorow¬ ca. Otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 11 przeprowadza sie przez redukcje i ewentualnie w zaleznosci od znaczenia R"2 przez hydrolize lub hydrogenolize w zwiazek, o wzorze 1.W razie zyczenia przeprowadza sie zwiazki, o wzorze ogólnym 1, otrzymane jednym z opi¬ sanych sposobów, w ich sole z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami.W zwiazkach o wzorze ogólnym 1 oraz w od¬ powiednich produktach posrednich R± moze byc podstawione np. przez reszte metylowa, etylowa lub winylowa. R2 moze byc podstawiony np. przez wodór, reszte metylosulfonylowa, etylo- sulfonylowa lub winylosulfonylowa, reszte me¬ tylowa, etylowa, izopropylowa, izobutylowa, lub III-rzed. butylowa, metoksylowa, etoksylowa lub n^propoksyIowa luib chlor, brom albo fluor.R3 moze byc podstawiony np. przez reszte me¬ tylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, II-rzed. butylowa, III-rzed. butylowa, n-amylowa, izoamylowa, n-heksylowa, n-heptylowa, n-oktylowa, n-decy- lowa, krotylowa, 3-chlorokrotylowa, metyloalli- lowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa, 2,5-endo- metyleno-1-cykloneksylowa, 2,5-endometyleno- cykloheksylometylowa, cykloheptenylowa, fe- nylowa, p-chlorofenylowa, p-metoksyfenylowa, 3,4-dwumetylofenylowa, benzylowa, p-chloroben- zylowa, 3.4-dwumetoksybenzylowa, 3,4-metyleno dwuoksybenzylowa, (3-fenyloetylowa, y-fenylo- propylowa, p-metoksyetylowa, 0-etoksyetylowa, p-n-butoksyetylowa, p-fenoksyetylowa, (3-benzy- loksyetylowa, P-metylotioetylowa, y-metylotio- propylowa, P-izopropylotioetylowa, p-fenylotio- etylowa, |3-(4-chlorofenylotio)-etylowa, P-(3,4- dwumetylofenylotio)-etylowa, P-(4nmetoksyfeny- lotio)-etylowa, p-fenylosulfinyloetylowa lub (3- fenylosulfonyloetylowa lub wodór.We wzorze produktów wyjsciowych X ozna¬ cza przede wszystkim reszte etylowa lub me¬ tylowa dalej np. reszte n-butylowa, cyklohek¬ sylowa, fenylowa lub benzylowa. O ile Obydwa symbole Y± i Y2 nie oznaczaja •wodoru, to ko¬ rzystnie jeden z nich jest podstawiony przez reszte acylowa. W odniesieniu do jej polozenia jednorodne produkty wyjsciowe nie sa bezwa¬ runkowo wymagane. W przypadku gdy we wzo¬ rze ogólnym 3 R'2 nie jest zgodny z R2 oznacza on przede wszystkim reszte benzyloksylowa lub tetrahydropiranylowa, jednakze jako reszty R'2 wchodza w gre takie, które z atomem tlenu daja otwarte ugrupowanie acetalowe, jak np. reszta metoksymetylowa, a-metoksyetylowa i a- etoksyetylowa.We wzorze ogólnym 5, o ile R"2 nie jest taki sam jak R2r to oznacza przede wszystkim reszte — 2 —acetylowa lub reszte podana jako jednego 2 przedstawicieli R'2.Kondensacja dwuestru kwasu malonowego, o wzorze ogólnym 2 z pochodna hydrazobenze¬ nu, o wzorze ogólnym 3 zachodzi korzystnie w organicznym rozpuszczalniku, jak benzen, toluen, ksylen, butanol lub eter dwubutylowy, w podwyzszonych temperaturach np. 80 — 160°C, przy czym uwalniany alkohol ewentualnie na biezaco oddestylowuje sie. Jako alkaliczne srod¬ ki kondensujace odpowiednie sa do tej reakcji takie, które zdolne sa zastapic atomem metalu ruchliwy atom wodoru, np. metale alkaliczne lub ich alkoholany amidki, wodorki i zwiazki metaloorganiczne jak sód, potas, lit, alkoholan sodowy i potasowy, amidek sodowy, litowy, wodorek sodowy i litowy, fenylolit i metynolit.Jako srodki wiazace kwas w reakcji pochod¬ nych kwasu malonowego, o wzorze ogólnym 4 z pochodnymi hydrazobenzenu, o wzorze ogól¬ nym 5 odpowiednie sa przede wszystkim III- rzedowe zasady organiczne, jak pirydyna, dwu- metyloanilina, trójetyloamina lub trójbutylo- amina w obecnosci lub nieobecnosci dodatko¬ wego organicznego rozpuszczalnika, jak chloro¬ form, eter dwuetylowy lub eter dwuizopropy- lowy. Zamkniecie pierscienia nastepuje w tym przypadku zwlaszcza w zakresie temperatur od pokojowej do okolo 100°C.Zamiast prowadzenia*kondensacji w obecnos¬ ci srodka wiazacego kwas, mozna stosowac ta¬ kie srodki, które odpowiednie sa do zastapie¬ nia stojacego przy N atomu wodoru w pochod¬ nych hydrazobenzenu przez atom metalu, jak np. metylolit lub bromek magnezowo-etylowy, równiez bezposrednio przed kondensacja mozna wprowadzic w reakcje z pochodnymi hydrazo¬ benzenu i na utworzone zwiazki N,N'-dwulitowe lub zwiazki N,N'-bis bromku magnezowego dzialac pochodna kwasu malonowego.Hydrogenoliza produktów kondensacji, zawie¬ rajacych reszte aryloksylowa R'2 lub R"2 za¬ chodzi np. w obecnosci wegla palladowego juz w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem atmosferycznym. Do hydrolizy produktów kon¬ densacji z reszta acetalowa R'2 luib R"2 odpo¬ wiedni jest np. rozcienczony kwas solny w me¬ tanolu, stosowany w zakresie temperatur od umiarkowanej do temperatury wrzenia, a do hydrolizy zwiazków z reszta acylowa np. reszta acetoksylowa R"2 np. rozcienczony lug sodowy przy podobnym zakresie temperatury.Zamkniecie pierscienia miedzy kwasem malo- nowym, o wzorze ogólnym 7 i pochodna hydra¬ zobenzenu, o wzorze ogólnym 8 przebiega pod dzialaniem np. N,N'-dwucykloheksylokarbodwu- imidu w obojetnym rozpuszczalniku organicz¬ nym, przede wszystkim o odpowiednich wlasci¬ wosciach jako rozpuszczalnik dla produktu wyj¬ sciowego i produktu reakcji, ale nie rozpusz¬ czajacy N,N'-dwucykloheksylomocznika, jak np. dioksen, juz w temperaturze pokojowej.Jako srodek utleniajacy zwiazki alkilotio, o wzorze ogólnym 9 do odpowiednich zwiazków alkilosulfonylowych o wzorze ogólnym 1 odpo¬ wiedni jest zwlaszcza nadtlenek wodoru w roz¬ puszczalniku takim jak kwas octowy lodowaty, w temperaturze 40 — 100°C.W tych samych warunkach takze zwiazki z reszta R3 przerwana przez S utleniaja sie do zwiazków z reszta R3 przerwana przez S02, podczas gdy utlenianie S do SO za pomoca tego samego srodka utleniajacego zachodzi w temperaturze pokojowej.Kondensacja zwiazków o wzorze ogólnym la ze zwiazkami keto o wzorze ogólnym 10 moze nastapic np. przez ogrzewanie skladników do wrzenia w kwasie octowym lodowatym, a re¬ dukcja otrzymanych zwiazków, o wzorze ogól¬ nym 11 np. za pomoca wodoru w obecnosci wegla palladowego w temperaturze 20 — 60°C pod cisnieniem atmosferycznym w metanolu lub etanolu.Liczne produkty wyjsciowe o wzorach ogól¬ nych 2, 4, 6 i 7 sa juz znane, a inne mozna wy¬ twarzac w sposób analogiczny. Pochodne hy¬ drazobenzenu, o wzorach ogólnych 3 i 5 otrzy¬ muje sie z odpowiednich pochodnych azaben- zenu np. przez redukcje cynkiem i wotino-alko- holowym lugiem sodowym. Pochodne azóbenzenu z takimi samymi podstawnikami w obu pierscie¬ niach wytwarza sie np. przez redukcje alkilo- sulfonylonitrobenzenu, a pochodne azobenzenu o róznie podstawionych pierscieniach np. przez kondensacje aniliny z nitrobenzenem, przy czym co najmniej jeden ze skladników reakcji po¬ siada reszte alkilosulfonyIowa lub alkenyloaul- fonylowa. Otrzymuje sie równiez produkty wyj¬ sciowe o wzorach ogólnych 3 i 5 np. przez sprzeganie haloidków alkilosulfonylobenzeno- dwuazeniowych z fenolem, przeksztalcenie otrzymanego alkilosulfonylohydroksyazobenzenu w jego eter benzylowy, pochodna O-acetylowa lub O-tetrahydropiranylowa i redukcje do od¬ powiednich pochodnych hydrazobenzenu. Po¬ chodne O-acetylowe musza byc redukowane w mozliwie obojetnych warunkach np. w odpo¬ wiednim rozpuszczalniku umieszcza sie pochod¬ na O-acetylowa i pyl cynkowy i mieszajac po¬ woli wkrapla kwas octowy lodowaty az do od- — 3 —barwienia roztworu i natychmiast odsacza cynk.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 tworza z wodorotlenkami metali alkilicznych dosc la¬ two rozpuszczalne i latwo rozpuszczalne jedno- zasadowe sole. Roztwory ich mozna wytwa¬ rzac wprost przez rozpuszczenie nowych zwiaz¬ ków w obliczonych ilosciach lugów alkalicz¬ nych, to znaczy w roztworach wodorotlenku litowego, sodowego lub~ potasowego. Wiekszosc nowych zwiazków rozpuszcza sie takze w roz¬ tworach dwuweglanów alkalicznych. 4-podstawione l,2-dwuarylo-3,5-dwuketopira- zolidyny, o wzorze 1 lub ich formy tautome- ryczne i ich sole z nieorganicznymi i organicz¬ nymi zasadami posiadaja wartosciowe dzialanie przeciwzapalne, znieczulajace i przeciwdziala¬ jace gromadzeniu sie kwasu moczowego we krwi, przy bardzo malej toksycznosci. Sa one odpowiednie np. do traktowania chorób reuma¬ tycznych oraz artretyzmu, przy czym stosuje sie je doustnie lub do odbydnicy lub w postaci roztworów ich soli poza jelitowo np. domies¬ niowo lub dozylnie.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku no¬ we zwiazki ewentualnie ich sole alkaliczne lub isole z organicznymi zasadami, jak np. dwume- tyleaminoetanolem, dwuetyloaminoetanolem lub piperazyna moga w polaczeniu z odpowiednimi farmaceutycznymi nosnikami tworzyc leki. Wy¬ zej wymienione roztwory soli alkalicznych no¬ wych zwiazków wykazuja reakcje obojetna do slabo alkalicznej i nadaja sie wskutek tego dobrze do injekcji. Leki moga miec postac ka¬ psulek, proszków, tabletek i inne formy nada¬ jace sie do stosowania doustnie. Mozna je np. wytwarzac przez zmieszanie substancji czyn¬ nej, to znaczy podstawionej l,2-dwufenylo-3,5- dwuketopirazolidyny z farmaceutycznyim nos¬ nikiem jak skrobia, cukier mlekowy, kwas stearynowy, talk, stearynian magnezowy itd.Moga byc równiez z nawpól stalymi substan¬ cjami o odpowiednim zakresie temperatur top¬ nienia np. maslo kakaowe przerabiane na czopki.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wy¬ nalazek. Czesci oznaczaja czesci wagowe, które maja sie do objetosciowych jak q do cm3. Tempe¬ ratury podane sa w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Do roztworu z 6 czesci sodu w 100 czesciach objetosciowych absolutnego eta¬ nolu dodaje sie w atmosferze azotu 60 czesci estru dwuetylowego kwasu nnbutylomalonowego i 66 czesci p-metylosulfonylohydrazobenzenu (temperatura topnienia 179°). Nastepnie dodaje sie 350 czesci objetosciowych absolutnego ksy¬ lenu i oddestylowuje alkohol w temperaturze lazni 130 — 140° w slabym strumieniu azotu w ciagu 12 godzin. Oziebiona do temperatury 5° pozostalosc miesza sie z 250 czesciami obje¬ tosciowymi wody i 200 czesciami objetoscio¬ wymi eteru. Wodna warstwe ekstrahuje sie znowu eterem, po czym nastawia kwasem sol¬ nym na odczyn kwasny wobec kongo. Wytra¬ cone krysztaly przekrystalizowuje sie w etanolu.Otrzymana 1-(p-metylosulfonylofenylo)-2-fenylo- 3,5-dwuketo- 4 - n - butylopirazolidyna topnieje w temperaturze 164°, Analogicznie otrzymuje sie z estrem dwuetylowym kwasu p-chlorofeny - lomalonowego, 1 - (p-metylosulfonylofenylo)-2-fe- nylo-3,5-dwuketo-4-(p-chlorofenylo)-pirazolidyne i z estrem dwuetylowym kwasu furfuryloma- lonowego 1-(p-metylosulfonylofenylo)-2-fenylo- 3,5-dwuketo-4-furfurylopirazolidyne, oraz z m,m* -bis-metylosulfonylohydrazobenzenu (temperatu¬ ra topnienia 198°) l,2-bis-(m-metylosulfonylo- fenylo)- 3,5 - dwuketo - 4 - n - budylopirazolidyne, o temperaturze topnienia 145° (z etanolu).Przyklad II. Do zawiesiny 12 czesci p,p'-bis- metylosulfonylohydrazobenzenu (temperatura topnienia 195°) w 150 czesciach objetosciowych absolutnego benzenu i 7 czesciach pirydyny w temperaturze 0 — 5° wkrapla sie roztwór 6,9 czesci dwuchlorku kwasu n-butylomalono- wego w 10 czesciach objetosciowych absolutne¬ go benzenu. Temperatura w ciagu 2 godzin pod¬ nosi sie do 80° i mieszanine reakcyjna ogrze¬ wa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna jesz¬ cze w ciagu 4 godzin. Wytrzasa sie w tempe¬ raturze pokojowej dwukrotnie z 2n kwasem solnym po czym kilka razy ekstrahuje roz¬ cienczonym roztworem dwuweglanu sodowegc.Wyciag zakwasza sie wobec czerwieni kongo i wytracone krysztaly przekrystalizowuje w eta¬ nolu, l,2-bis-(p-metylosulfonylofeny keto-4-n-butylopirazolidyna topnieje w tempe¬ raturze 222°.Analogicznie otrzymuje sie takze zwiazki opi¬ sane w przykladzie I. Równiez w analogiczny sposób otrzymuje sie z m-metylosulfonylohy- drazobenzenu (temperatura topnienia 134°) 1- (m-metylosulfonylafenylo)-2-fenylo-3,5-'dwu(keto -4-n-ibutylopirazolidyne, o temperaturze topnie¬ nia 98° (z alkoholu), z p-metylosulfonylo-p,- metylohydrazobenzenu (temperatura topnienia 147°) l-(p-metylosulfonylofenylo)-2-(p-tolilo)-3,5- dwuketo-4-n-butylopirazolidyne, o temperaturze topnienia 128° (z alkoholu), z p-metylosulfonylo- m^metylohydrozobenzenu (temperatura topnie¬ nia 114°) l-(jpHmetylosulfonylofenylo)-2-(m-to- — 4 —lilo)-3,5-dwuketo-4-n-butylopirazolidyne o tem¬ peraturze topnienia 160° (z alkoholu), t p-mety- losulfonylo^-metoksyhydrazobenzenu Mp-me- tylosulfonyiofenylo) -2-(p-amizylo) -3,5-dwuketo- 4-n-butylopirazolidyne, a z p-metylosulfonylo- p^hlorohydrazobenzenu 1-tp-metylosulfonylofe- nylo)-2-(p-chlorofenylo) 3,5-dwuketo-4-n-butylo- pirazolidyne. Wedlug tego samego sposobu otrzymuje sie z p^metylosulfonylohydrazoben- zenu i dwuchlorku kwasu fenylotioetylomalono- wego (wytworzonego z kwasu fenylotioeylonowe- go nadmiarem chlorku tionylu, w temperaturze 50° i oddestylowaniu chlorku tionylu w próz¬ ni) 1 - (p - metylosulfonylofenylo) - 2 - fenylo-3,5- dwuketo-4-fenylotioetylopirazolidyne, o tempe¬ raturze topnienia 123° (z etanolu i octanu etylu).Przyklad III. 13,1 czesci p-metylosulfonylo- hydrazobenzenu i 5,2 czesci kwasu malonowego rozpuszcza sie w 250 czesciach objetosciowych absolutnego dioksanu. 21,6 czesci N,N^dwu- cykloheksylokarbodwuimidu dodaje sie i ca¬ losc pozostawia na 12 godzin. Wytracony kry¬ staliczny dwucykloheksylomocznik odciaga sie i przesacz przy 11 Torr odparowuje. Pozosta¬ losc rozpuszcza sie w cieplym octanie etylu i pozostawia. Wydzielaja sie krysztaly l-(p-me- tylosulfonylofenylo)-2-fenylo-3,5-dwuketopirazo- lidyny, o temperaturze topnienia 224°.Przyklad IV. Z p-metylosulfonylo-p^benzy- loksyhydrazobenzenu (temperatura topnienia 176°) i dwuchlorku kwasu butylomalonowego otrzymuje sie sposobem z przykladu II l-(p-me- tylosulfonylofenylo)- 2-(p4enzyloksyfenylo)- 3,5- dwuketo-4-n-butylppirazolidyne, o temperatu¬ rze topnienia 184° (z etanolu). 79 czesci tego produktu rozpuszcza sie w 1000 czesciach obje¬ tosciowych dioksanu i w obecnosci 10 czesci okolo 5%-owego wegla palladowego w tempe¬ raturze pokojowej uwodornia, pod cisnieniem atmosferycznym. Po 16 godzinach wyliczona ilosc wodoru zostaje pobrana. Katalizator od¬ sacza sie i przesacz odparowuje przy 11 Torr.Pozostalosc rozdziela sie miedzy octan etylu i rozcienczony roztwór weglanu sodowego. Ten ostatni nastawia sie na odczyn kwasny wobec kongo i wytracone krysztaly przekrystalizowuje w izopropanolu. 1-(p-metylosulfonylofenylo)-2- (p-hydroksyfenylo)-3,5-dwuketo-4-nHbutyilopira- zolidyna topnieje w temperaturze 155°.Przyklad V. 1,65 czesci l-(p-metylosulfony- lofenylo) - 2 - fienylo - 3,5 - dwuketopiraeolidyny ogrzewajac w 42 czesciach objetosciowych roz¬ puszcza sie w lodowatym kwasie octowym i roztwór po dodaniu 0,51 czesci objetoscio¬ wych benzaldehydu ogrzewa 1 godzine w tem¬ peraturze §5-—100°. Po oziebieniu pomaran- czowo-czerwony roztwór uwodornia sie w obec¬ nosci 5f/d-owego wegla palladowego w tempe¬ raturze pokojowej pod cisnieniem atmosferycz¬ nym. Zabarwienie po pobraniu wyliczonej ilos¬ ci wodoru, przechodzi w jasno zólte. Kataliza¬ tor odsacza sie i przesacz odparowuje mozli¬ wie najdalej przy 11 Torr. Pozostalosc kry¬ stalizuje sie w alkoholu przy czym otrzymuje sie l-(p-metylosulfonylofenylo)-2nfenylo-3,5-dwu- keto-4-benzylopirazolidyne w postaci zóltawego oleju.Przyklad VI. 4 czesci l,2-bis-(o-metylotio- fenylo)-3,5-dwuketo-4-n-butylopirazolidyny roz¬ puszcza sie w 80 czesciach objetosciowych lo¬ dowatego kwasu octowego i zadaje 4,1 czescia¬ mi 30°/o-owego wodnego roztworu nadtlenku wodoru. Temperatura podnosi sie w ciagu 4 go¬ dzin do 70° i utrzymuje ja az do zuzycia czyn¬ nika utleniajacego (okolo 2 godzin). Mieszaniny przy 11 Torr mozliwie najbardziej zageszcza sie i pozostalosc rozdziela miedzy octan etylu i rozcienczony roztwór dwuweglanu sodowego.Organiczna warstwe ekstrahuje sie znowu roz¬ cienczonym roztworem weglanu sodowego. Przez zakwaszenie wyciagu wobec blekitu kongo otrzymuje sie krysztaly, które przekrystalizo¬ wuje sie w octanie etylu. Otrzymuje l,2-bis-(o- ^etylosulfonylofenylo)-3,5^dwuketo^4-n-butylo- pirazolidyne, o temperaturze topnienia 189°.Analogicznie utlenia sie Mp^metylosulfonylo- fenylo)-2-fenylo-3,5^dwuketo-4-(P-fenylotioetylo) ^pirazolidyne jednym równowaznikiem perhy- drolu w temperaturze 25° do l- nylofenylo)-2-fenylo-3,5-dwuketo-4-(P-fenylosul- finyloetylo)Hpirazolidyny, a dwoma równowaz¬ nikami perhydrolu w temperaturze 70° do l-(p- metylosulfonylofenylo) -2^fenylo- 3,5^dwuketo-4- (|3-fenylosulfonyloetylo)-pirazolidyny. PL

Claims (1)

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 4^podstawio- nych 1,2 - dwuarylo - 3,5-dwuketopirazolidyn lub ich form tautomerycznych, o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza reszte alki¬ lowa, o najwyzej 3 atomach wegla, R2 ozna¬ cza wodór, reszte alkilowa lub alkofcsylowa, o najwyzej 4 atomach wegla lub reszte alki- losufonylowa o najwyzszej 3 atomach wegla, atom chlorowca lub grupe hydroksylowa, R3 oznacza wodór lub reszte weglowodoro¬ wa o najwyzej 10 atomach wegla której lan¬ cuch i (albo) ewentualny pierscien moze bycprzerwany przez O, S, SO lub S02 i atomy wegla o kilku wiazaniach moga byc podsta¬ wione przez atomy chlorowca, znamienny tym, ze ewentualnie podstawiona pochodna kwasu malonowego, o wzorze ogólnym 2, w którym R's odpowiada reszcie podanej dla R3 z wyjatkiem reszt przerywanych przez SO lub S02, a X oznacza reszte weglowodo¬ rowa, o najwyzej 8 atomach wegla zwlaszcza nizsza reszte alkilowa, w obecnosci alkalicz¬ nego czynnika kondensujacego, kondensuje sie z pochodna hydrazobenzenu, o wzorze ogólnym 3 w którym R'3 oznacza reszte od¬ powiadajaca znaczeniu R2, z wyjatkiem gru¬ py hydroksylowej lub reszte aralkoksylowa lub nizsza reszte a-alkoksyalkilowa w któ¬ rej grupa alkoksylowa i grupa alkilowa mo¬ ga byc ze soba zwiazane w pierscien, je¬ den ze symboli Y± i Y2 oznacza wodór, a drugi wodór lub latwo odszczepialna resz¬ te acylowa, lub pochodna kwasu malono¬ wego, o wzorze ogólnym 4, w którym Z ozna¬ cza chlor, brom lub reszte acetoksylowa, w obecnosci srodka wiazacego kwas wpro¬ wadza sie w reakcje z pochodna hydrazo¬ benzenu, o wzorze ogólnym 5, w którym R"2 oznacza reszte odpowiadajaca znaczeniu R2 z wyjatkiem grupy hydroksylowej lub grupy acyloksylowej, albo reszte a-alkoksy- alkilowa, w której grupa alkoksylowa i al¬ kilowa moga byc ze soba zwiazane w pier¬ scien lub reszte aralkoksylowa, albo po¬ chodna estru kwasu malonowego, o wzorze ogólnym 6 w obecnosci srodka wiazacego kwas, wprowadza sie w reakcje z pochodna hydrazobenzenu, o wzorze ogólnym 3 i bez¬ posredni produkt reakcji traktuje alkalicz¬ nym srodkiem kondensujacym, po czym pro¬ dukt reakcji otrzymany za pomoca jednego z wymienionych sposobu, w którym R'2 ewentualnie R"2 podstawiony jest jedna z wymienionych dla R2 reszt hydrolizuje sie lub hydrogenolizuje do zwiazku, o wzo¬ rze 1 i ewentualnie przed lub po tym, zwiazek o reszcie R's przerwanej przez S utlenia sie do reszty przerywanej przez SO lub S02 i otrzymany zwiazek, o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w sól z nieorganiczna lub organiczna zasada. 2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, zna¬ mienna tym, ze ewentualnie podstawiony kwas malonowy o wzorze ogólnym 7, w któ¬ rym R3 ma znaczenie podane w zastrz. 1 w obecnosci N.N^dwupodistawionego karbo- dwuimidu, zwlaszcza N^-dwucykloheksylo- karbodwuimidu, wprowadza sie w reakcje z pochodna hydrazobenzenu, o wzorze ogól¬ nym 8, w którym R"2 i Ri maja znaczenie podane w zastrz. 1 i produkt reakcji, w któ¬ rym R"2 jest podstawiony reszta o znacze¬ niu podanym dla R2, hydrolizuje sie lub hydrogenolizuje do zwiazku o wzorze ogól¬ nym 1 i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza w sól z nieorga¬ niczna lub organiczna zasada. 3. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, zna¬ mienna tym, ze zwiazek, o wzorze ogól¬ nym 9, w którym R'"2 oznacza nizsza reszte alkilomerkapto lub reszte odpowiadajaca znaczeniu R2, a R± i R3 maja znaczenie podane w zastrz. 1 utlenia sie do zwiazku 0 wzorze ogólnym 1. 4. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1 zna¬ mienna tym, ze otrzymany wedlug zastrz. 1 lub 2 zwiazek, o wzorze ogólnym la, w któ¬ rym Ri i R2 maja znaczenie podane w zastrz. 1 kondensuje sie ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 10 w którym R"3 oznacza podwójna dwuwartosciowa reszte weglowodorowa, o najwyzej 10 atomach wegla, której lan¬ cuch i (albo) ewentualny pierscien moze byc przezwany przez O, a atomy wegla o kilku wiazaniach moga byc podstawione atomami chlorowca i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 11 przeprowadza sie przez redukcje i w razie potrzeby w zaleznosci od znacze¬ nia R"2 hydrolizuje lub hydrogenolizuje, w zwiazek o wzorze ogólnym

1. J. R. Geigy A. G. Zastepca: Adwokat Gustaw LauterDo opisu patentowego nr 46857 wzór 5 CO-O-K wzór i ^CO-Z wzór 6 CHt—CO wzór ? wzór ia *'~^AW-/W'<3** co-o-x . „ /„ wzór 8 co-o-x wzdr 2 wzór 3 RTCH—co wzór 9 Rl-Cfi co-z wzór 4 r;=o wzór 10 PL