Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa¬ rzania nowych pochodnych fenotiazyny, ich eóli oraz czwartorzedowych pochodnych amo¬ niowych.Nowe zwiazki wedlug wynalazku odpowiadaja ogólnemu wzorowi 1, w którym A oznacza dwuwartos&owy rodnik weglowodorowy alifa¬ tyczny nasycony, o lancuchu prostym lub roz¬ galezionym, zawierajacym 2—6 atomów wegla, X oznacza atom wodoru lub chlorowca albo nizszy rodnik alkilowy, alkoksylowy, acylowy, aUolotio- lub alkanosulfonylowy, cyjanowy, dwumetylosulfamylowy lub trójfluorometylowy Y oznacza atom siarki lub rodnik —SO— albo ^-SÓj—va R i Ri sa identyczne lub^z- ne i oznaczaja atom wodoru lub nizszy/rodnik alkilowy. / Okreslenie „nizszy' stosowane ^tó rodników zawierajacych grupe alkilowa ozitacza, ze gru¬ pa alkilowa tych rodników nie aawiera wiecej niz 4 atomy wegla* Jezeli rodnik A zawiera atom asymetrycznego wegla, zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac pod postaciami optycznie czynnymi, a wyna** lazek obejmuje sposób wytwarzania zarówno racemicznych, jak i optycznie czynnych izo¬ merów.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 moc¬ na wytworzyc, poddajac reakcji pochodna fe~ notiazyny o wzorze 2 ze zwiazkiem o wiórze 3, w których to wzorach P i Q oznaczaja rodniki zdolne do reagowania przy wytwarzaniu rodni¬ ka dwuwartosciowego —A-*, a pozostale sym¬ bole maja znaczenie podane wyzej.Stosowanie sposobu wedlug wynalazku moz¬ na prowadzic wedlug nizej podanych warian¬ tów: 1. Fenotiazyna o wzorze ogólnym 4, w któ¬ rym X i Y maja znaczenie podane wyzej, dzia¬ la sie na zwiazek o wzorze \ w którym Z oznacza reszte zdolnego da reakcji estm, jak atom chlorowca lub rente eatni siarkowaclub sulfonowego (metatfosulfonowego, p-tolue- nosulfonowego), a A, R i R± maja znaczenie podane poprzednio. Przy tej reakcji, jezeli X stanowi grupa acylowa, korzystnie jest zabez¬ pieczyc ja przez przeksztalcenie jej uprzednio w grupe fenyloiminowa lub ketalowa. Nastep¬ nie uwalnia sie rodnik acylowy, stosujac do tego zwykle sposoby.Reakcje mozna prowadzic w rozpuszczalniku lub bez rozpuszczalnika, w obecnosci lub nie¬ obecnosci czynnika kondensujacego. Korzystnie jest stosowac rozpuszczalnik aromatyczny (na przyklad toluen lub ksylen), w obecnosci czyn* nika kondensujacego; jako czynniki konden- sujace szczególnie odpowiednie sa: metale al¬ kaliczne i ich pochodne (jak na przyklad amid- ki, wodorki, alkoholany, alkilo- lub arylo-meta- le), a zwlaszcza sód metaliczny, amidek sodo¬ wy, wodorek litowy, trzeciorzedowy butylan sodowy, butylolit i fenylolit. Najkorzystniej jest prowadzic reakcje w temperaturze wrze¬ nia rozpuszczalnika. Korzystnie jest stosowac zdolny do reakcji ester o wzorze 5 pod posta¬ cia wolnej zasady w roztworze w benzenie, w toluenie lub w ksylenie, który to roztwór dodaje sie do mieszaniny pozostalych reagen¬ tów, w której uzyta fenotiazyna moze sie .znajdowac juz przynajmniej czesciowo pod po¬ stacia pochodnej metalu alkalicznego. Reakcje mozna równiez prowadzic z sola zwiazku o wzorze 5, lecz w tym przypadku trzeba uzyc wiekszej ilosci czynnika kondensujacego, w ce¬ lu zobojetnienia kwasu pochodzacego z uzytej soli.Zauwazono i jest to zupelnie nieoczekiwane, ze zwiazki o wzorze 5, w którym A oznacza lancuch rozgaleziony o 4—6 atomach wegla z«3 atomami wegla w lancuchu prostym (na przyklad o wzorze 6), a R i Ri oznaczaja ato¬ my wodoru, powoduja takie przestawienie w trakcie reakcji. W produktach otrzymanych w wyniku takiego przestawienia A staje sie lancuchem trójmetylowym, a jeden z symboli R, R^ — zostaja grupa alkilowa. W ten sposób na przyklad dzialajac fenotiazyna o wzorze 4 na zwiazek o wzorze 7 (Z ma znaczenie podane powyzej) otrzymuje sie zwiazek o wzorze 8. 2. Pochodna fenot iazyny o wzorze ogólnym 9, w którym A, X, Y, Z maja znaczenie po¬ dane wyzej, dziala sie na azetydyne o wzorze ogólnym 10, w którym R i R± maja znacze¬ nie podane wyzej.Reakcje mozna prowadzic ogrzewajac rea¬ genty do temperatury 30—120°C, najkorzystniej w rozpuszczalniku organicznym, takim jak al¬ kohol lub weglowodór aromatyczny, na przy¬ klad benzen lub ksylen. Reakcje mozna rów¬ niez prowadzic w obecnosci czynnika zdolnego do wiazania kwasów, takiego jak weglan me-4 talu alkalicznego lub trzeciorzedowa amina (na przyklad trójetyloamina, pirydyna); mozna równiez stosowac nadmiar azetydyny, jako czynnika zobojetniajacego.Mozna równiez wytwarzac zwiazki wedlug wynalazku przez rozklad zwiazku o wzorze ogólnym 11, w którym symbole maja znacze¬ nie podane poprzednio. Rozklad nastepuje pod wplywem ogrzewania do temperatury wyzszej od 100°C, ogólnie do temperatury 150—220°C, az do ustania wydzielania sie dwutlenku wegla.Reakcje mozna prowadzic bez rozcienczalnika lub w rozcienczalniku organicznym, obojetnym, o wyzszej temperaturze wrzenia, takim jak dwufenyl, tlenek dwufenylu, o-dwuchloroben- zen, chinolina, slabe zasady.Zwiazki o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe —SQ— lub -r-SOr- mezna ponadto wy¬ tworzyc przez utlenienie od^dwiednich zwiaz¬ ków, w których Y oznacza atom siarki lub grupe —SO—. Utlenianie to prowadzi sie na ogól za pomoca wody utlenionej.Zwiazki o wzorze 1 optycznie czynne mozna wytwarzac, badz bezposrednio wychodzac z ma¬ terialów optycznie czynnych, badz przez na¬ dzielenie odpowiednich racematów. Zwiazki er wzorze 1 posiadaja interesujace wlasciwosci farmakologiczne, a zwlaszcza neuroleptyczne, antyhistaminowe, przeciwwymiotne i wzmacnia¬ jace narkoze.Pomiedzy tymi zwiazkami najwazniejsze sa te, we wzorze których A oznacza grupe troi— metylowa, a X oznacza atom chloru lub rodnik metoksylowy, cyjanowy, metylotió-^ lub dwu- metylósulfamylowy.Zwiazki o wzorze 1 mozna przeprowadzic w sole addycyjne z kwasami lub w czwarto¬ rzedowe pochodne amoniowe za pomoca znanych sposobów. Mozna na przyklad wytwarzac sole mieszajac zasade z równowazna iloscia kwasu, w razie potrzeby rozcienczalnika i nastepnie wyosobnic utworzona sól. Jako przyklad ta¬ kich soli mozna wymienic mianowicie: chloro¬ wodorki i pozostale chlorowcowodorki, fosfo¬ rany, azotany, siarczany, octany, bursztyniany, benzoesany, maleiniany, fumarany, teofUino- octany, salicilany, fenoloftalaniany, metyleno- -bis-p-oksynaftoesany. Czwartorzedowe zwiazki amoniowe mozna wytwarzac przez reakcje zwiazku o wzorze 1 z halogenkiem organicz¬ nym (jodek, bromek lub chlorek metylu lub — 2 —etylu; chlorek lub bromek alkilu lub benzylu) lub z innym estrem zdolnym do reakcji (siar¬ czany lub sulfoniany, jak p-toluenosulfoniany i metanosulfoniany). Reakcje mozna ewentual¬ nie prowadzic w rozpuszczalniku organicznym.Podane nizej przyklady, nie ograniczajac wy¬ nalazku wyjasniaja, jak mozna go przeprowadzic w praktyce.Przyklad I. Roztwór 8,3 g 9-keto-i0-(2' -chloróetylo)- fenotiazyny i 5,7 g azetydyny w 75 cm? bezwodnego benzenu ogrzewa sie w temperaturze 70—80°C w cigu 4 godzin w auto¬ klawie ze stali nierdzewnej. • - Po oziebieniu ciecz reakcyjna rozciencza sie 150 cmS octanu etylu. Warstwe organiczna prze¬ mywa sie 350 cmS wody i wyciaga roztworem okolo 0,3 N kwasu solnego, Oddziela sie kwasna warstwe wodna i alkalizuje ja przez dodanie weglanu potasowego. Uwodniona zasade wyciaga sie octanem etylu, suszy roztwór organiczny nad bezwodnym weglanem potasowym i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem (okolo 20 mm Hg).W ten sposób otrzymuje sie 8,2 g 9-keto^l0-(2' -azetydynoetylo)-fenotiazyny, która po dwóch kolejnych przekrystalizowaniach w octanie etylu stanowi bialy proszek krystaliczny o temperatu¬ rze topnienia 157—158°.Azetydyne wyjsciowa (temperatura wrzenia przy 764"mm ==' 91—61,5°C) mozna otrzymac me¬ toda Howard'a i MarckwaWa, B.32, 2032 (1899).Przyklad II. Roztwór 22,8 g 3-metoksy- 10 - (3'-p-toluehosulfonylooksy-2'-metylopropylo) -fenotiazyny i 8,5 azetydyny w 100 cm* bezwod- negogo benzenu ogrzewa sie w ciagu 4 godzin cio temperatury 60°C w autoklawie ze stali nierdzewnej.Po oziebieniu rozciencza sie ciecz reakcyjna 150 cm* octanu etylu. Warstwe organiczna prze¬ mywa sie 350 cm3 woda i wyciaga 150 cm* roz¬ tworu normalnego kwasu solnego. Oddziela sie kwasna warstwa wodna i alkalizuje ja przez dodanie 50 g weglanu potasowego. Wyciaga uwolniona zasade za pomoca octanu etylu, roz¬ twór suszy nad bezwodnym weglanem potasu i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem (okolo 20 mm Hg). W ten sposób otrzymuje sie 10 g 3-metoksy-10-(3'-azetydyno- 2' metylopropylo)-fenotiazyny/która po 2 prze¬ krystalizowaniach w tlenku izopropanolu i oc¬ tanie etylu wystepuje pod postacia bialego pro¬ szku krystalicznego, o temeperaturze topnienia 126—127°C, Przyklad III. Roztwór 12,4 g 3-chloro- lO-CS^chloropropyloJ-fenotiazyny i 5,7 g azety¬ dyny w 100 cm8 bezwodnego benzenu ogrzewa sie do temperatury 70—80°C w ciagu 4 godzin w autoklawie ze stali nierdzewnej.Po oziebieniu mieszanine reakcyjna rozcien¬ cza sie 100 cmS benzenu. Warstwe organiczna przemywa sie 400 cm$ wody i wyciaga dwukrot¬ nie 75 cm3 roztworu normalnego kwasu solne¬ go. Kwasna wodna warstwe oddziela sie i alka¬ lizuje przez stopniowe dodawanie 50 g weglanu potasowego. Uwolniona zasade wyciaga sie octa¬ nem etylu, roztwór z zasada suszy nad bezwod¬ nym weglanem potasu i rozpuszczalnik odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem (okolo 14 mm Hg).W ten sposób otrzymuje sie z 5 g 3-chloro-?10- ^'-azetydynopropyloj-fenotiazyny, która po 2 ko¬ lejnych przekrystalizowaniach w benzenie C wystepuje pod postacia bialego, krystalicznego proszku, o temperaturze topnienia 61—63°C.Przyklad IV. Roztwór 42,5 g 10(3'-para- toluenosulfonyloóksy-2,-metylopropylo)-fenotia¬ zyny i 17,1 azetydyny w 200 cm» bezwodnego benzenu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin.Po oziebieniu dekantuje sie roztwór organicz¬ ny i wyciaga 125 cm* roztworu normalnego kwasu solnego. Oddziela sie kwasna wodna war¬ stwe i alkalizuje ja przez dodanie 12,5 cms lugu sodowego (d—1,33). Uwolniona zasade wy¬ ciaga sie eterem, roztwór organiczny suszy nad bezwodnym weglanem potasowym i usuwa roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem (oko¬ lo 15 mm Hg).Otrzymany olej rozpuszcza sie ponownie w cykloheksanie, roztwór przesacza przez kolum¬ ne z 200 g tlenku glinowego, specjalnego dla chromatografii, a nastepnie eluuje cykloheksa¬ nem. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymu¬ je sie 14,5 g 10-(3-azetydyno-2'-etylopropylo)- fenotiazyny, która po przekrystalizowaniu w eterze naftowym ma postac bialego, krystalicz¬ nego proszku, o temperaturze topnienia 63— 65°C, Przyklad V. Roztwór 41,1 g 10(2'-parato- luenosulfonylooksypropylo)-fenotiazyny i 17,1 g azetydyny w 200 cm* bezwodnego benzenu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin.Surowa zasade wyosabnia sie i oczyszcza, jak w przykladzie IV.Otrzymuje sie 6,4 g 10-{2-azetydynopropylo)- fenotiazyny, która po trzech kolejnych krystali¬ zacjach w eterze naftowym wystepuje pod po¬ stacia bialego, krystalicznego proszku, o tem¬ peraturze topnienia 64-Hf7°C. *- 3 —Przyklad VI. Roztwór 22,6 g 3-etylo-10-(3' -paratoluenosulfonylooksy - 2' - metylopropylo)- fenotiazyny i 8,6 g azetydyny w 100 cm* ben¬ zenu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 2 godzin.Surowa zasade wyosabnia sie i oczyszcza, jak W przykladzie IV.Otrzymuje sie 7,6 g 3-etylo-10-(3'-azetydyno- 2'-metylopropylo)-fenotiazyny, która wystepuje pod postacia jasno-zóltego oleju.Kwasny maleinian wytworzony i przekrysta- lizowany w octanie etylu ma temperature top¬ nienia 126—127°C.Przyklad VII. Roztwór 7,65 g 3-dwume- tylosulfamyl<^10-(3'-chloropropylo) - fenotiazyny i 3,4 g azetydyny w 40 cm* bezwodnego ben¬ zenu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 2 godzin.Surowa zasade wyosabnia sie, jak w przy¬ kladzie IV, bez oczyszczania jej na tlenku glinu.Otrzymuje sie 7,3 g 3-dwumetylosulfamylo- 10-(3'-azetydynopropylo)-fenotiazyny, która po przekrystalizowaniu w acetonitrylu wystepuje pod postacia jasno-zóltego, krystalicznego pro¬ szku, o temperaturze topnienia 120—122°C.Przyklad VIII. Roztwór 29 g 3-cyjano-10- (3' - paratoluenosulfonyloksypropylo) - fenotiazy¬ ny i 11 g azetydyny w 150 cm' bezwodnego ben¬ zenu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 4 godzin.Surowa zasade wyosabnia sie i oczyszcza (roz¬ puszczalnik do przesaczania przez tlenek glinu: mieszanina benzenu i cykloheksanu (1:1), jak w przykladzie IV.Otrzymuje sie 11 g 3-cyjano-10-(3'-azetydyno- propylo)-fenotiazyny, która po przekrystalizo¬ waniu w benzenie C wystepuje pod postacia ja¬ sno-zóltego, krystalicznego proszku, o tempera¬ turze topnienia 72—74°C.Przyklad IX. Roztwór 17,2 g 3-trójfluo- roraetylo-10-(3,-chloropropylo)-fenotiazyny i 7,5 g azetydyny w 100 cm3 bezwodnego benzenu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin.Zasade surowa wyosabnia sie, jak w przykla¬ dzie VII.Otrzymuje sie 7 g 3-trójfluorometylo-10-(3- azetydynopropylo)-fenotiazyny, która po dwóch kolejnych przekrystalizowaniach w eterze naf¬ towym wystepuje pod postacia bialego krysta¬ licznego proszku, o temperaturze topnienia 37— 38,5°C.Przyklad X. Roztwór 53 g 3-cyjano-10- (3'chloro-2'-metyloprópyló)-fenotiazyny i 14,3 g azetydyny w 200 cm3 bezwodnego benzenu ogrzewa sei pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin.Surowa zasade wyosabnia sie i oczyszcza (roz¬ puszczalnik do przesaczania przez tlenek glinu: mieszanina benzenu i cykloheksanu (1:1), jak w przykladzie IV.Otrzymuje sie 5,3 g 3-cyjano-10-(3'-azetydyno -2,-metylopropylo)-fenotiazyny, która po dwóch kolejnych przekrystalizowaniach w benzenie C wystepuje pod postacia jasno-zóltego, krysta¬ licznego proszku, o temperaturze topnienia 91— 93°C.Przyklad XI. Roztwór 15,2 g 3-metoksy -10-(3'-metanosulfonyloksy - 2' - metylopropylo)- fenotiazyny lewoskretnej i 6,8 g azetydyny w 100 cm* bezwodnego benzenu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin.Surowa zasade wyosabnia sie, jak w przykla¬ dzie VII.Otrzymuje sie 8,4 g 3-metoksy-10-(3'-azetydy- no-2'-metylopropylo) - fenotiazyny lewoskretnej, - która po przekrystalizowaniu w propanolu wy¬ stepuje pod postacia bialego, krystalicznego proszku, o temperaturze topnienia 110°C, 24 (a) — = —24° (c = 5, benzen).Przyklad XII. Roztwór 19,75 g 3-metylo- tio-10-(3' - metanosulfonyloksy-2'-metylopropylo) -fenotiazyny i 8,55 g azetydyny w 100 cm* bez¬ wodnego benzenu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin.Surowa zasade wyosabnia sie, jak w przy¬ kladzie VII.Otrzymuje sie 14 g 3-metylotio-10-(3'-azety- dyno-2,-metylopropylo)-fenotiazyny, która po dwóch kolejnych krystalizacjach w etanolu wy¬ stepuje pod postacia bialego proszku, o tempe¬ raturze topnienia 118°C.Przykla XIII. Roztwór 42 g 3-chloro-lO -(3'-metanosulfonylooksy-2'-metylopropylo) - fe¬ notiazyny i 18,8 g azetydyny w 150 cm* bez¬ wodnego benzenu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin.Surowa zasade wyosabnia sie, jak w przy¬ kladzie VII.Otrzymuje sie 23,3 g 3-chloro-10-(3'-azetydyno -2'-metylopropylo)-fenotiazyny, która po dwóch kolejnych krystalizacjach w etanolu wystepuje pod postacia bialego proszku, o temperaturze topnienia 106°C.Przyklad XIV. Do roztworu 23,4 g 3-chlo- rofenotiazyny w 200 cm* bezwodnego toluenu dodaje sie w temperaturze 100°C 4,1 g amidku sodowego. Utrzymuje sie w ciagu 30 minut pod chlodnica zwrotna, po czym dodaje 13,3 g — 4 —lMJhlofo-a-azetydynópropariu i Ogrzewa jeszcze w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna.Po oziebieniu srodowisko reakcyjne rozcien¬ cza sie 400 cm* eteru, a nastepnie przemywa 200 cm* wody. Warstwe organiczna wyciaga sie 700 Cm* roztworu 0,2 n kwasu solnego. JDddzie- la sie warstwe wodna i alkalizuje ja w 15 cm* lugu sodpwego (d = 1,35), po czym wyciaga uwolniona zasade eterem. Warstwe organiczna suszy sie nad bezwodnym weglanem potasu i odparowuje do sucha pod zmniejszonym ci¬ snieniem (okolo 15 mmHg).Otrzymuje sie 27,3 g 3-chloro-10-(3'-azetydy- nopropylo)-fenotiazyny, o temperaturze topnie¬ nia 60—62°C.Przyklad XV. Roztwór 9,5 g 3-metoksy -10 - (5Wtanosulfonylooksy-2'-metylopropylo)- fenotiazyny i 6,65 g 3,3-dwumetyloazetydyny w 100 cm* bezwodnego benzenu umieszcza sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin.Surowa zasade wyosabnia sie i oczyszcza, jak w przykladzie IV.Otrzymuje sie 2,1 g 3-metoksy-10/3-(3", 3"- dwumetyloazetydyno)-2,-metylopropylo]-fenbtia- zyny, która wystepuje pod postacia jasno-zólte- go oleju.Kwasny maleinian wytworzony i przekrysta- lizowany w octanie etylu topnieje w tempera¬ turze 156°C.Przyklad XVI. Do roztworu 9 g fenotia¬ zyny w 100 cm* bezwodnego toluenu o tempe¬ raturze 100°C dodaje sie 1,9 g amidku sodo¬ wego. Mieszanine utrzymuje sie w ciagu 30 mi-, nut pod chlodnica zwrotna, dodaje 6,7 g 1-chlo- rb-2-metylo-3-azetydynopropanu i ogrzewa jesz¬ cze w ciagu 6 godzin pod chlodnica zwrotna.Surowa zasade wyosabnia sie, jak w przy¬ kladzie XIV.Otrzymany olej rozpuszcza sie w cykloheksa¬ nie i przesacza przez kolumne ze 100 g specjal¬ nego tlenku glinowego do chromatografii. Elu- uje sie cykloheksanem, a nastepnie benzenem.Po odpedzeniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 9,6 g 10-[3-(3"-mtyloazetydyno)-propylo]-feno- tiazyny, która wystepuje pod postacia jasno-zól¬ tego oleju.Kwasny szczawian wytworzony w acetonie i przekrystalizpwany w metanolu topnieje w tem¬ peraturze 186—18?°C.Przyklad XVII. Do roztworu 9,35 g 3- -chlorofenotiazyny w 100 cm3 bewzodnego to¬ luenu, o temperaturze 100°C dodaje sie 1,97 g amidku sodowego. Roztwór utrzymuje sie w ciagu 30 minut pod chlodnica zwrotna, dodaje 6 g l-chloro-2-metylo-3~azetydynopropanu i ogrzewa riadal w ciagu 6 godzin pbd chlodnica zwrotna.Serowa zasade wyosabnia sie i oczyszcza, jak w przykladzie XIV.Otrzymuje sie 9,6 g S-chloro-lO-I^-^-mety- loazetydyro)-propylo]-fenotiazyny, która wyste¬ puje pod postacia jasno-zóltego oleju.Fumaran wytworzony i przekrystalizowany w etanolu topnieje w temperaturze 152—154°C.Przyklad XVIII. Roztwór 33 g 9,9-dwu- keto-10 - [^-metanosulfonylooksy-^-metylopro - pylo]-fenotiazyny i 14,7 g azetydyny w 11O0 cm* bezwodnego benzenu utrzymuje sie w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna.Surowa zasade wyosabnia sie, jak w przy¬ kladzie VII.Otrzymuje sie 15 g 9,9-dwuketo-10-(3'-azety- dyno-2'-metylopropylo)-fenotiazyny, która po. dwóch kolejnych krystalizacjach w etanolu wystepuje pod postacia bialego, krystalicznego proszku, o temperaturze topnienia 115—U6°C. PL