PL45837B1 - - Google Patents

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych pochodnych tdokolchicyny o og61nym wzo¬ rze 1, w którym R± oznacza nizsza grupe alki- lomerkapto, — a R% oznacza reszte alifatyczne¬ go kwasu karboksylowego o 6 lub wiecej ato¬ mach wegla albo reszte ewentualnie podstawio¬ nego aromatycznego kwasu karboksylowego.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku no¬ we pochodne o wzorze 1 otrzymuje sie, gdy pochodna dezacetylokolchicyny o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym R± posiada wyzej podane zna¬ czenie, wprowadza sie w reakcje ze zdolna do Reakcji pochodna alifatycznego kwasu karboksy¬ lowego o 6 lub wiecej atomach wegla lub z ewentualnie podstawionym kwasem karboksy- lowym i produkt reakcji oczyszcza sie zna¬ nymi metodami przede wszystkim chromatogra¬ ficznie lub przez krystalizacje albo w przy¬ padku, gdy zwiazek nie krystalizuje, poddaje sie go suszeniu ze stanu zamrozenia* Sposób przeprowadza sie zasadniczo naste¬ pujaco: Amine o ogólnym wzorze 2 rozpuszcza sie na przyklad w pirydynie, dodaje sie 1,2 — 1,5 •równowaznika chlorku kwasowego i pozosta¬ wia na 24 — 48 godzin w ciemnosci w tem¬ peraturze 20°C. Roztwór reakcyjny rozciencza sie chlorkiem metylenu, przemywa dokladnie rozcienczonym kwasem solnym i rozcienczonym lugiem sodowym, po czym odparowuje sie.Pozostaly surowy produkt oczyszcza sie przez krystalizacje z odpowiedniego rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników, jak na przy¬ klad benzenu i eteru albo chromatograficznie na tlenku glinowym. Niefarytstalizujace pochod¬ ne rozpuszcza sie na przyklad w benzenie i roz¬ twór benzenowy poddaje suszeniu przez zamra¬ zanie, przy czym otrzymuje sie zwiazki w sta¬ nie stalym bezpostaciowym. Nowe pochodne o wzorze 1 sa w temperaturze pokojowej sta-lymd, fcry&taHcznymi lub bezpostaciowymi sub¬ stancjami Rozpuszczaja sie one latwo w wiek¬ szosci organicznychf Rozpuszczalników, jak na przyklad w chloroformie, chlorku metylenu i nizszych frifcanolach, sa jednak trudno roz¬ puszczalne w eterze i eterze naftowym, a nie- - rozpuszczalne w wodzie. W widmie podczerwieni wykazuja typowe dla amidów kwasowych pas¬ ma absorfocyjne przy okolo 1670 — 1675-1 cm (w chlorku metylenu). Sprawdza sie je na czystosc chromatografia bibulowa. Wymienione pochodne tiokolchicyny posiadaja wyrazne dzia¬ lanie hamujace w procesie podzialu jadra ko¬ mórkowego. Sprawdza sie je m vitro na kul¬ turach fiforoplastów. W stezeniach 10-f-« — 10-7 tooga one cala mitoze we wczesnej metafazie calkowicie zatrzymac. W stezeniach 5 — 10 ra¬ zy mniejszych powoduja one w 50 procentach zahamowanie wzrostu wszystkich kultur komór¬ kowych. Do prób in vivo stosuje sie doswiad¬ czalne nowotwory u myszy, a mianowicie w pierwszym rzedzie doswiadczalne nowotwory Ehrlicha. Pojedyncze dawki, które sa dobrze znoszone bez ubocznych objawów moga w cza¬ sie 20 — 40 godzin calkowicie zahamowac po¬ dzial komórki. Stale stosowanie dobrze uzgod¬ nionych dawek powoduje wyrazne zahamowanie 'wzrostu doswiadczalnych nowotworów Ehrlicha i równiez miesaka 37 u myszy. Czas zycia my¬ szy, którym zaszczepiono bialaczke 1210 moze byc czesciowo przedluzony o 100*/e.. W dawkach leczniczych 1/2 — 2 mg/kg po¬ dawanych poza jelitowo 1 raz dziennie w ciagu 10 dni okazalo sie, ze pochodne tiokolchicyny nie sa cytotoksyczne. Objawów ubocznych jak mdlosci, wymioty i biegunki nie zaobserwowa¬ na Nowe zwiazki stosuje sie z korzyscia przy uszkodzeniach nowotworowych.W podanych nizej przykladach, które wyjas¬ niaja wynalazek nie ograniczajac jednak jego zakresu, wystepuja wszystkie dane tempera¬ turowe w stopniach Celsjusza. Temperatury topnienia sa oznaczone w rurkach prózniowych 1 niekorygowane.Przyklad I. N-(kapronylo)-dezacerylo- tiokolchicyna. (Wzór 1 : R± = SCH&, R2 = CO — (CH2)A — CHJ 250 mg dezacetylotiokolchicyny rozpuszcza sie w 3 ml bezwodnej pirydyny, dodaje sie 130 mg swiezo destylowanego chlorku kwasu kaprono- wego i pozostawia na 48 godzin w ciemnosci w temperaturze 20°. Nastepnie rozciencza sie 10 ml chlorku metylenu i faze organiczna prze- ' mywa kolejno kilkakrotnie 2-n kwasem sol¬ nym, 2-n roztworem weglanu sodowego i woda, nastepnie wysuszona nad siarczanem sodowym przenosi do prózni do wysuszenia. Pozostalosc po krystalizacji z mieszaniny benzenu i eteru daje zóltopomaranczowe slupki, o temperatu¬ rze topnienia 206 — 107°. Przekrystalizowanie ponowne z mieszaniny benzenu i eteru daje temperature topnienia 209 — 209.5°. [a] ^ = — 196.5° (c = 1.237 w chloroformie), podczerwien: 1680 cm-1 (w chlorku metylenu).Przyklad II. N-(trójmetylogaloilo)-deza- cetylotiokolchicyna. (Wzór 1 : Rj = SCH& Rt = Wzór 3).Analogicznie jak w przykladzie I otrzymuje sie wymieniona w tytule pochodna za pomoca chlorku kwasu trójmetyiogalusowego. Tempe¬ ratura topnienia 162 — 183°/285° (rozklad), it [<*] D = + 38° (c = 1.006 w chloroformie).Podczerwien 1660 cm-1 (w chlorku metylenu i Oleju parafinowym jako niepolarnym rozpusz¬ czalniku).Przyklad III. N^(pelargonylo)-dezacety- lotiokochicyna. (Wzór (1) : Rt = SCH3, R2 = = CO — (CHth — CHJ Analogicznie jak w przykladzie I otrzymuje sie wymieniona w tytule pochodna za pomoca chlorku kwasu pelargonowego. Poniewaz pro¬ dukt nie krystalizuje, jego roztwór chlorofor¬ mowy przesacza sie przez tlenek glinowy, pod¬ daje wysuszeniu w prózni, rozpuszcza zwiazek W benzenie i w roztworze benzenowym poddaje suszeniu ze stanu zamrozenia. 10 [a] D = — 188° (c = 1.20 w chloroformie), Podczerwien: 1675 cm-1 (w chlorku metylenu).Przyklad IV. N-{kaprynylo)-dezacetylo- koichicyna. (Wzór 1 : R± = SCH9t R* = CO — {CHt)B — CHS) Analozicznie jak w przykladzie I otrzymuje sie wymieniona w tytule pochodna za pomoca chlorku kwasu kaprynowego.Oczyszczanie bezpostaciowego produktu odbywa sie w sposób podany w przykladzie III.W D B - 172° (c = 1.50 w chloroformie).Podczerwien: 1675 om-1 (w chlorku metylenu).Przyklad V. N-(undekanoilo)-dezacetylo- tiokolchicyna. (Wzór 1 : Rt = SCH9, R2 = = CO — (CHfo — CH3).Analogicznie jak w przykladzie I otrzymuje sie wymieniona w tytule pochodna. Oczyszczanie — 2 —bezpostaciowego produktu odbywa sie jak opi¬ sano w przykladzie III. 11 M = — 184.5° (c = 1,05 w chloroformie).Podczerwien: 1670 cm-1 (w chlorku metylenu).Przyklad VL N-(laurynylo)-dezacetylo- tiokolchicyna. (Wzór (1) : Rx =f SCHs, R2 =* = CO— (CHt)10 — CHs).Analogicznie jak w przykladzie I otrzymuje sie wymieniona w tytule pochodna za pomoca chlorku kwasu laurynowego.Oczyszczanie bezpostaciowego produktu odby¬ wa sie w sposób opisany w przykladzie III. [a] = — 190° (c = 0.94 w chloroformie). Pod¬ czerwien: 1670 cm-1 (w chlorku metylenu). PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób otrzymywania nowych pochodnych tiokolchicyny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza nizsza grupe alkilomerkapto, a R± oznacza reszte alifatycznego kwasu kauboksy- lowego o 6 lub wiecej atomach wegla albo reszte ewentualnie podstawionego aromatyczne¬ go kwasu karboksylowego- znamienny tym, ze pochodna dezacetylofcokfiicyny, o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym Ri posiada wyzej podane zna¬ czenie, wprowadza sie w reakcje ze zdolna do reakcji pochodna alifatycznego kwasu karbo- ksylowego o 6 lub wiecej atomach wegla albo z ewentualnie podstawionym aromatycznym kwasem kauboksylowym i produkt reakcji zna¬ nymi metodami, przede wszystkim chromato¬ graficznie lub przez krystalizacje oczyszcza sie lub tez, w przypadku gdy nie jest on krysta¬ liczny, poddaje suszeniu ze stanu zamrozenia. Sandoz A. G. Zastepca: dr Andrzej Au rzecznik patentowy -NH-Rj -NHj WtórZ ocwt Co/ocm, ^""^c 0CH3 H*Ór 3 PL