PL45616B1 - - Google Patents

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no- wfcfa pochodnych kolchicyny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza nizsza grupa alkilomer- kapto-, a R2 grupe alkilowa, alkenylowa, alki- nylowa lub cykloalkilowa lub ewentualnie pod¬ stawiona reszte aromatyczna, zas X oznacza tlen lub siarke. Jako podstawniki reszty aro¬ matycznej R2 nalezy przede wszystkim wymie¬ nic grupy alkoksylowa, alkilowa, nitrowa i ami¬ nowa oraz chlorowce.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku nowe pochodne o wzorze 1 otrzymuje sie gdy pochod¬ na dezacetylotiokolchicyny o ogólnym wzorze 2, w którym R{ posiada wyzej podane znaczenie, podda sie reakcji z organicznym izocyjanianem lub izotiocyjanianem o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rym R2 i X posiadaja wyzej podane znaczenie, lub tez, gdy zwiazek o ogólnym wzorze 2 pod¬ da sie reakcji z fosgenem ewentualnie z tiofos- genem albo dwusiarczkiem wegla i traktuje po¬ wstajacy posrednio dwutiokarbominian fosge¬ nem estrem kwasu chloromrówkowego lub sola ciezkiego metalu, uzyskujac zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym Ri I X posiadaja wyzej po¬ dane znaczenie, a ten nastepnie laczy sie z pierwszprzedowa amina o ogólnym wzorze 5, w którym R2 posiada wyzej podane znaczenie.Sposób przeprowadza sie zasadniczo nastepu¬ jaco: Amine o wzorze 2 rozpuszcza sie w malej ilosci absolutnego benzenu i dodaje sie roztworu cy¬ janianu lub izocyjanianu w absolutnym benze¬ nie. Na ogól krystalizacja zachodzi po uplywie 4—24 godzin, ewentualnie dopiero po dodaniu eteru. W tym ostatnim przypadku produkty wy¬ traca sie eterem naftowym i oczyszcza przez powtórne wytracenie osadu.Mozna równiez zwiazek o ogólnym wzorze 2 traktowac odpowiednim rozpuszczalnikiem, jak na przyklad benzen, amoniak lub dwusiarczekwegla i powstajacy przejsciowo dwutiokarbami- nian traktowac podczas chlodzenia fosgenem w odpowiednim rozpuszczalniku. Po odparowa¬ niu rozpuszczalnika produkt oczyszcza sie chro¬ matograficznie na zelu krzemionkowym. Otrzy¬ many; w ten sposób izocyjanian rozpuszcza sie w odpowiednim rozpuszczalniku, poddaje reakcji z pierwszorzedowa amina o ogólnym wzorze 5, pozostawia na 24 godziny i dalej przerabia jak wyzej opisano.Otrzymuje sie zólte krysztaly lub bezposta¬ ciowy proszek, których temperatury topnienia nie sa bardzo charakterystyczne, poniewaz sa one najczesciej temperaturami rozkladu. Pro¬ dukty te rozpuszczaja sie latwo w wiekszosci organicznych rozpuszczalników, jak na przy¬ klad chloroform, chlorek metylenu i nizsze alkanole, jednak sa trudno rozpuszczalne w ete¬ rze i eterze naftowym, a calkowicie nierozpusz¬ czalne w wodzie. Oznaczenie substancji naste¬ puje przez pomiar skrecalnosci czasteczkowej i widma w podczerwieni. Sprawdzenie czystosci jest mozliwe na drodze chromatografii bibulo¬ wej.Otrzymane pochodne tiokolchicyny posiadaja wybitne selektywne dzialanie hamujace proce¬ sy podzialu jadra komórkowego. Bada sie je in vitro na hodowlach fibroblastów. W stezeniu 10-6*5 —10~7 sa one w stanie zahamowac cal¬ kowicie mitoze we wczesnej metafazie. W ste¬ zeniu 5—10-krotnie mniejszym powoduja one 50%-owe zahamowanie wzrostu hodowli komór¬ kowych. Jako próbe in vivo stosuje sie doswiad¬ czalne nowotwory u myszy, a mianowicie przede wszystkim przeszczepialne nowotwory Ehrlicha.Poszczególne dawki, które sa dobrze znoszone bez dzialan ubocznych, moga calkowicie zaha¬ mowac podzial komórek na przeciag 20—40 go¬ dzin. Stale stosowanie dobrze uzgodnionych da¬ wek powoduje wyrazne zahamowanie wzrostu przeszczepialnych nowotworów Ehrlicha, jak równiez miesaka 37. Czas zycia myszy, którym zaszczepiono bialaczke 1210, moze byc czesciowo przedluzony o 10(P/i.W dzialajacych leczniczo dawkach od V*—2 mg podawanych poza jelitowo 1 raz dziennie w cia¬ gu 10 dni pochodne tiolchicyny okazaly sie nie¬ toksyczne. Objawów ubocznych jak mdlosci, wymioty i biegunki nie obserwuje sie. Nowe zwiazki moga byc z korzyscia stosowane przy schorzeniach nowotworowych.W nastepujacych przykladach, które wyjasnia¬ ja przeprowadzenie sposobu, nie ograniczajac jednak zakresu wynalazku, podane sa wszystkie dane temperaturowe w stopniach Celsjusza.Temperatury topnienia oznaczone sa w kapila- rach prózniowych i nie sa korygowane.Przyklad I. N-(N'-fenylotiokarbamido)-de- zacetylotiokolchicyna. 5 g krystalicznej dezacetylotiokolchicyny roz¬ puszcza sie w chloroformie i roztwór odparowuje w prózni do suchosci. Bezpostaciowa pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml absolutnego benzenu i dodaje 1,80 g fenyloizotiocyjanianu w 5 ml benzenu. Po 18 godzinach stania w temperaturze 20° zólte krysztaly odsacza sie i przemywa mie¬ szanina benzenu i eteru 1:1. Temperatura top¬ nienia 235—236° (rozklad) [«]£ = —77° (c = = 0.935 w chloroformie).Przyklad II. N-fN^metylotiokatbamidoJ-de- zacetylotiokolchicyna.Analogicznie jak w przykladzie I otrzymuje sie podana w tytule pochodna za pomoca mety- loizotiocyjanianu. Temperatura rozkladu 190— —201°, [a]^1 = —128° (c = 0.600 w chloro¬ formie).Przyklad III. N-(N'-etylotiokarbamido)-de- zacetylotiokolchicyna.Analogicznie jak w przykladzie I otrzymuje sie podana w tytule pochodna za pomoca etylo- izotiocyjanianu. Temperatura rozkladu 170—187°, [a]g = —109° (c = 0.830 w chloroformie).Przyklad IV. N-(N'-allilotiokarbamido)-de- zacetylotiokolchicyna.Analogicznie jak w przykladzie I otrzymuje sie podana w tytule pochodna za pomoca allilo- izotiocyjanianu. Temperatura rozkladu 239—246°, [a]£ = — 115° (c = 0.780 w chloroformie).Przyklad V N-(N'-a-naftylokarbamido)-de- zacetylotiokolchicyna.Analogicznie jak w przykladzie I otrzymuje sie podana w przykladzie pochodna za pomoca a-naftyloizocyjanianu. Temperatura topnienia 200—202° (rozklad) [a] g = +20° (c = 0.935 w chloroformie).Przyklad VI. N-(N'-fenylokarbamido)-deza- cetylotiokolchicyna.Analogicznie jak w przykladzie I otrzymuje sie podana w tytule pochodna za pomoca feny- loizocyjanianu. Poniewaz produkt nie daje sie krystalizowac, wytraca sie go przez wkraplanie roztworu benzenowego do eteru naftowego. Po powtórnym wytraceniu z mieszaniny chlorku etylenu i eteru naftowego otrzymuje sie czysty — 2produkt, o temperaturze topnienia 175—185° (rozklad) [<*]£ = —119° (c = 0.43 w chlo¬ roformie).Przyklad VII. N-CN^n-nonylokarbamidoJ-de- zacetylotiokolchicyna.Analogicznie jak w przykladzie I otrzymuje sie pochodna za pomoca n-nonyloizocyjanianu.Otrzymywanie w stanie czystym odbywa sie na¬ tomiast jak w przykladzie VI przez wytracenie eterem naftowym. Temperatura topnienia 120— —140° (rozklad) [a] g = 67° (c = 0.705 w chloroformie).Przyklad VIII. N-(N'-cykloheksylotiokarba- mido)-dezacetylotiokalchicyna. 300 mg krystalicznej dezacetylokolchicyny roz¬ puszcza sie w 2 ml chloroformu i roztwór pod próznia odparowuje do suchosci. Bezpostaciowa pozostalosc rozpuszcza sie w 6 ml absolutnego benzenu i dodaje sie 112 mg cykloheksyloizotio- cyjanianu w 2 ml benzenu. Po 70 godzinach stania w temperaturze 20° nastepuje zageszcze¬ nie i dodanie eteru, przy czym zólte krysztaly odsacza sie i przemywa mieszanina benzenu i eteru 1:1. Temperatura topnienia 190—194° (rozklad) [a] g = —56° (c = 1.07 w chloro¬ formie).Przyklad IX N-tN^n-heksylotiokarbamido)- -dezacetylotiokolchlcyna.Analogicznie jak w przykladzie VIII otrzy¬ muje sie podana w tytule pochodna za pomoca n-heksyloizotiocyjanianu. Temperatura topnie¬ nia 135—138° (rozklad) [a] *J = —94° (c = = 1.085 w chloroformie).Przyklad X. N-(N'-a-naftylotiokarbamido)- -dezacetylotiokolchicyna.Analogicznie jak w przykladzie VIII otrzy¬ muje sie podana w tytule pochodna za pomoca a-naftyloizotiocyjanianu. Temperatura topnienia 190—191° (rozklad) [a] £ = +6° (c = 1.C4 w chloroformie).Przyklad XI. N-(N'-£-naftylotiokarbamido)- -dezacetylotiokolchicyna.Analogicznie jak w przykladzie VIII otrzymuje sie podana w tytule pochodna za pomoca ^-naf¬ tyloizotiocyjanianu. Temperatura topnienia 180— —185° (rozklad) [a] £ = —15° (c = 1.27 w chloroformie).Przyklad XII. N-(N,-fenylotiokarbamido)-de- zacetylotiokolchicyna. 373 mg dezacetylotiokolchicyny rozpuszcza sie w 15 ml absolutnego benzenu. Przy ochlodze¬ niu wprowadza sie w ciagu 10 minut suchy amo¬ niak gazowy. Nastepnie dodaje sie w dwu por¬ cjach 76 mg CS2 w 2 ml benzenu i jeszcze przez dalsze 10 m:nut wprowadza sie amoniak. Po umieszczeniu na krótko w prózni nadmiar amo¬ niaku odpedza sie za pomoca azotu. Ochladzajac dodaje sie dwukrotnie 0,5 ml 20*/o-owego fosgenu w roztworze toluenowym. Dobrze sklócony, po- midorowo-czerwony roztwór po 15 minutach od¬ parowuje sie w prózni do suchosci. Pozostalosc, brunatny olej, chromatografuje sie na zelu krze¬ mowym. Najpierw eluuje sie surowy izotiocy- janian (chloroform z 1% metanolu), w nastep¬ nych frakcjach najpierw surowy uretan i de- zacetylotiokolchicyna. 95 mg surowego izotio- cyjanianu rozpuszcza sie w 2 ml benzenu i do¬ daje sie 30 mg aniliny. Po staniu w ciagu 20 godzin w temperaturze 24° odsacza sie zólte krysztaly i przemywa mieszanina benzenu i ete¬ ru, 1:1. Temperatura topnienia 234—238° (roz¬ klad). PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tio- kolchicyny o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza tlen lub siarke, a Ri — nizsza grupe alkilomerkapto-, a R2 — grupe alkilowa, al- kenylowa, alkinylowa lub cykloalkilowa lub ewentualnie podstawiona grupe hydroksylo¬ wa, alkoksylowa, alkilowa, nitrowa lub ami¬ nowa albo atomem chlorowca reszte aroma¬ tyczna, znamienny tym, ze pochodna desace- tylotiokolchicyny o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym Ri posiada wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie reakcji z organicznym izocyjanianem o ogólnym wzorze 3, w którym R2 i X po¬ siadaja wyzej podane znaczenie.
2. 2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2 prze¬ prowadza sie w zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym Rx i X posiadaja wyzej podane znaczenie, przez reakcje z fosgenem lub tio- fosgenem lub z dwusiarczkiem wegla i trak¬ towanie powstalego jako pólproduktu dwutio- karbaminianu za pomoca fosgenu, estru kwa¬ su chloromrówkowego lub sola metali ciez¬ kich, a uzyskany zwiazek o wzorze 4 poddaje sie nastepnie reakcji z pierwszorzedowa ami¬ na o ogólnym wzorze 5, w którym R* posia¬ da wyzej podane znaczenie. S a n d o z A. G. Zastepca: dr Andrzej Au rzecznik patentowyDo opisu patentowego nr 45616 i |T -NH-C-NH-R, C,?0AA-/ » """ SA CH,0\^n. CH5oAA^ NN, CH,0 r r^o N*C»X A/zc?V h U/LÓf 5 BIBLIO ¦' EH -. U rzeo "j • vtfRto ^ego WsLiej Bzeczpspaj&j Liifeyg ZG „Ruch" W-wa, zam. 10-62 B5 — 100 egz. PL