PL45558B1 - - Google Patents

Description

Wiadomo, ze N-4-metylobenzenosuLfonyk)- -N'-butylomocznik znany jako tolbutamid ob¬ niza stezenie cukru we krwi! u ludzi i innych ssaków, jesli podaje sie go doustnie. Znajduje on zastosowanie w traktowaniu doustnym pew¬ nych przypadków diabetes meHlitus.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa¬ rzania nowego zwiazku N-3,4-dwumetyloben- zenosulfonyk)-N'-czterymeltylenomoczniika * je¬ go soli. Stwierdzono, ze zwiazek ten posiada dzialanie obnizajace ilosc cukru we krwi ba¬ danych zwierzat, gdy podaje sie go doustnie.Zalete nowego zwiazku stanowi wyzszy wskaz¬ nik terapeutyczny od tolbutamidu. Dalsza za¬ leta jest zwiekszenie dzialania hiipoglikemioz- nego ze wzrostem dawkowania. Hipoglikemicz- *) Wlasciciel patentu oswiadczyl, ze twórca wynalazku jest Erie Walton. ne dzialanie tolbutamidu maleje ze wzrostem dawki, mozliwe wskutek tego, ze tolbutamid m?ze powodowac reakcje fizjologicznego na¬ piecia pobudzajaca wydzielanie nadnercza wy¬ wolujace skutek hiperglikemiozny. Nowy zwia¬ zek nie wywoluje tej reakcji.Sposób wytwarzania N-3,4-dwumetylobenze- nosulfonylo-N'-cziterometylomocznilka i jego so¬ li, polega na traktowaniu pirolriidyny zdolna do reakcji pochodna kwasu weglowego 3,4-dwu- metylobettizenosulfonamidiu, taka jak izocyja¬ nian 3,4-dwumetylobenzenosulfonylu lub 3,4- -dwumetylobenzenosulfonamidem podstawio¬ nym w pozycji N grupa chlorokarbonylowa, alkoksykarbonylowa, aminokarbonylowa lub grupa arenesulfonyloaminokarboksylowa, lub na fonylu N-czterymetylono-O-alkiloizomocznikiem fonylu N-czterymetylo-O-alkiloizomocznikiem i usuwaniu grupy alkilowej z wytworzonegoN-3,4-dwumetylobenzenosulfonianu alkiloizomo- cznika przez hydrolize kwasem.Zwiazek otrzymany sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna stosowac w postaci tabletek lub roztworu lub w kazdej innej odpowiedniej po¬ staci znanej w farmacji.Wynalazek jest blizej opisany za pomoca nastepujacych przykladów: Przyklad I. Mieszanine 3,4-dwumetylo- benzenosulfamidu (13,1 bg) bezwodnego wegla¬ nu sodowego (25 g) i chloromrówczanu etylu (100 ml) ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Nadmiar chloro¬ mrówczanu etylu usunieto w prózni, a biala, stala pozostalosc rozpuszczono w rozcienczo¬ nym roztworze dwuweglanu sodowego, przemy¬ to eterem i eter z przemycia ekstrahowano bardziej rozcienczonym roztworem dwuwegla¬ nu sodowego. Polaczone wodne wyciagi po zakwaszeniu daly N-etoksykarbonylo-3,4^dwu- metylobenzenosulfonamid, o temperaturze top¬ nienia 93—95° C, który ogrzewano w zato¬ pionej rurze z pirolidyna (10 ml) w tempera¬ turze okolo 200°C w ciagu 7 godzin. Roztwór wodny produktu odparowano w prózni, pozo¬ stalosc rozpuszczono ponownie w wodzie i za¬ kwaszono. Bialy osad po przekrystalizowaniu w metanolu i wodzie dal N-3,4-dwumetyloben- zenosulfonylo-N^czterometylenomocznik, o tem¬ peraturze topnienia 182—185°.Przyklad II. Roztwór bromkucyjanu (10g) w eterze (200 ml) dodawano kroplami do dobrze mieszanego roztworu pirolidyny (17 ml) w ete¬ rze (200 ml). Roztwór eterowy zdekantowano z nad zywioowatego bromowodorku pirolidyny, osuszono i frakcjonowano, przy czym N-cyja- nopirolidyna destylowala w temperaturze 103°C przy 16 mm Hg. Nastepnie N-cyjanopilrolidy- ne (4,8 g) dodawano powoli do roztworu sodu (1,15 g) w metanolu (10 ml). Po 1 godzinie produkt wlano do eteru (200 ml), w celu wy¬ tracenia metylami sodowego, przesacz odparo¬ wano i dodano wiecej eteru do pozostalosci w celu wytracenia dalszych ilosci metylanu sodowego. Dodanie stalego dwutlenku wegla usunelo pozostaly wodorotlenek sodowy jako weglan sodowy. Przesacz destylowany dal frak¬ cje skladajaca sie z O-metylo-N-czterometyle- noizomocznika o temperaturze wrzenia 92° C przy 16 mm Hg. Mieszanine izomocznika (1,14 g) chlorku 3,4^dwumetylobenzenosulfonylu (2,0 g) i weglanu sodowego (0,53 g) mieszano i wytrzasano w temperaturze pokojowej w ciagu 5 minut podczas dodawania kroplami wo¬ dy (okolo 5 ml). Dodano jeszcze wody (5 ml) i wytworzony N-3,4-dwumetyiobenzenosulfo- nylo-OHmetylo-N'-czlterometylenoizomocznik ze¬ brano. Poddano hydrolizie sulfonyloizomocznik (0,5 g) przez ogrzewanie ze stezonym kwasem solnym (mi) w ciagu 3 minut, po czym roz¬ cienczono woda (10 ml). Otrzymano N-3,4-dwu- metylobenzenosulfonylo-N^czterometylenomocz- nik, identyczny z produktem z przykladu I.Przyklad III. N-3,4-dwumetylobenzeno- sutfonylo-N'^zteirometylenomoczniJk (1 g) trak¬ towano 2n wodorotlenkiem sodowym az pra¬ wie caly sulfonylomocznik przeszedl do roz¬ tworu. Przesacz odparowano do sucha w próz¬ ni. Otrzymano stala sól sodowa N-3,4-dwume- tyiaben^rbosultfonylo-N^CGrtercTO ka, latwo rozpuszczalna w metanolu oraz w wodzie tworzaca roztwór o wartosci pH = oko¬ lo 8. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania N-3,4-dwumetyloben- zeno^ulfonyloj- W - erteix)iii^l)enomo|bznfika, znamienny tym, ze pirolidyne traktuje sie zdolna do reakcji pochodna kwasu weglo¬ wego 3,4-dwumetylobenzenosulfonamidu.
2. 2. Odmdana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze chlorek 3,4-dwumetyJobenzeno- suMonylu trafctaije sie N-czfterometyleno-0- -alkiloizomocznikiem i grupe 0-alfcilowa usuwa sie z wytworzonego N-3,4-dwumety- lobenzenosulfonylo-N,-czterometylfino-0-alki- loizomocznika przez hydrolize kwasem. The Wellcome Foundation Limited Zastepca: mgr Józef Kaminski, rzecznik patentowy ZG „Ruch" W-wa zam. 1989-61 B5 — 100 egz. PL