PL45551B1 - - Google Patents

Description

Wynalazek dottycjzy sposobu wytwarzania nowych sulfonów p-chlorowcofenyloetylowych o ogólinym wzorze X-C6H4S02C2H5, w którym X oznacza atom chlorowca, którego ciezar czasteczkowy nie przekracza liczby 80. Sposób ten polega na estryfikowaniu kwasu p-chlo- rowcobenzenosulfinowego za pomoca zwiazku etylowego.Eitryfikacje prowadzi sie traktujac sól me¬ talu alkalicznego kwasu siarczanem etylowym w srodowisku wodnym albo jodkiem etylowym w czystym afloohollu.Aby uzyskac wyjsciowe kwasy sulfinowe, przeprowadza sie chlorosulfonowaiiie odpo¬ wiednich jednochloroweo benzenów, a nastep¬ nie redukuje uzyskane salfochiorki, np. za pomoca siarczynu sodowego. Mozna tez pro¬ wadzic proces przez przylaczenie czasteczki kwasu siarkowego do czasteczki chLorowcoben- zenu w dwusiarczku wegla nasyconym kwasem chlorowodorowym w obecnosci chlorku glino¬ wego.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej spo¬ sób wedlug wynalazku.Przyklad I. Zawiesine chDorku glinowego (140 g) w fluorobenzenie (100 g) chlodzi sie do temperatury +5° C, po czym rozciencza dwu¬ siarczkiem wegla (250 cm3). Nastepnie do za¬ wiesiny wprowadza sie strumien chlorowodoru suchego az do nasycenia. Utrzymujac tempera¬ ture do 10° C, wprowadza sie powoli bezwodnik siarkowy az do przeksztalcenia chlorku glino¬ wego w oleista mase koloru brazowego, co wymaga 6—7 godzin, Mieszanine pozostawia sie w spokoju w ciagu 12 godzin; warstwa oleista krystalizuje.Nastepnie odpedza sie dwusiarczek wegla, dodaje wody lodowatej (1 litr) w ceJu roz¬ lozenia pozostalego zwiazku kompleksowego i dodaje wodnego roztworu lugu sodowego az do otrzymania roztworu o wysokiej wartos¬ ci pH.Utworzona zawiesine ogrzewa sie w lazni wodnej w ciagu godziny, przesacza i do prze-saczu wprowadza bezwodnik weglowy w celu stracenia tlenku glinowego, który odsacza sie.Przesacz zageszcza sie do chwili rozpoczecia krystalizacji p-fluorobenzenosulfinianu sodowe¬ go, po czym mieszanine chlodzi sie, odsacza osad i suszy w temperaturze 80° C pod zmniej¬ szonym cisnieniem (18 mm Hg). Otrzymuje sie 160 g suchego produktu.Sól te przeprowadza sie w zawiesine w czystym alkoholu etylowym (600 cm3) z dodat¬ kiem jodku etylowego (100 g) i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 godzin, odciaga utworzony fluorek sodowy i odpedza alkohol w prózni. Za pomoca destylacji pod zmniej¬ szonym cisnieniem (18 mm Hg) otrzymuje sie p-fluorofenyloetylosulfon (100 g). * Zamiast prowadzenia destylacji mozna otrzy¬ mana po usunieciu alkoholu pozostalosc roz¬ puscic w wodzie i eterze, wymieszac, jesli roz¬ twór jest zabarwiony, z wodnym roztworem zawierajacym 2% wodórosiarczku sodowego, osuszyc nad siarczanem sodowym warstwe eterowa zawierajaca sulfon i nastepnie odpe¬ dzic eter.Temperatura topnienia p-fluorofenyloetylo- sulfanu wynosi 41° C.Prowadzac proces w taki sam sposób, lecz wychodzac z chlorobenzenu albo bromobenze- nu zamiast z fluorobenzenu otrzymuje sie latwo p-chlorofenyloetylosulfon i p-bromofeny- loetylosulfon, których temperatura topnienia wynosi odpowiednio 43° C i 67° C.Przyklad II. Korzystniej wytwarza sie p-chlorofenyloetylosulifon * p-bromofenyloety- losulfon, jesli proces prowadzi sie w sposób nastepujacy: Wfcrapla sie 112,5 g chlorobenzenu do 300 g chlorohydryny siarkowej. Poczatkowo hamuje sie reakcje przez oziebienie, nastepnie ogrze¬ wa w # ciagu dwóch godzin do temperatury 60° C, po czym produkt wylewa na drobno potluczony lód, odciaga i wprowadza do roz¬ tworu zawierajacego 312 g bezwodnego siar¬ czynu sodowego na Mtr wody. Miesza sie za pomoca mieszadla w ciagu dwóch godzin w temperaturze 20° C i utrzymuje sie zasado¬ wosc za pomoca okresowego dodawania lugu sodowego. Po przesaczeniu straca sie przez zakwaszenie kwas p-chliorobenzenosulfinowy (temperatura topnienia = 95° C). Otrzymuje sie 100 g kwasu jp-chllorobeazenosulfinowego, który zobojetnia sie natychmiast przez doda¬ nie sody i przeprowadza w p-chlorobenzeno- sulfmian sodowy. 300 g otrzymanej soli sodowej traktuje sie 1 kg siarczanu etylowego i silnie sie wytrzasa.Dodaje sie 30%-go roztworu lugu sodowego z taka szybkoscia, aby temperatura nie prze¬ kroczyla 40° C. Wytrzasa sie dalej dopóki sul¬ fon nie wykrystalizuje. Ogrzewa sie jeszcze pod chlodnica zwrotna w ciagu dwóch godzin, przesacza i rekrystalizuje w wodzie. Wydaj¬ nosc wynosi 260 g p-chlorofenylfoetylosulifonu, o temperaturze topnienia 43° C.Stwierdzono, ze sulfony para-chllorowcofeny- loetylowe wytworzone sposobem wedlug wy¬ nalazku wykazuja znaczne dzialanie na cen¬ tralny uklad nerwowy i sa pozyteczne jako srodki przeciw chorobom psychicznym, wy¬ kazujac, poza dzialaniem depresyjnym, szcze¬ gólnie dzialanie antykonwulsyjne, co pozwala na ich stosowanie w leczeniu padaczki. Mozna je tez stosowac w lecznictwie psychiatrycznym przy zaburzeniach psychicznych.Sposób wedlug wynalazku umozliwia wyt¬ warzanie sulfonów para-chlorowcofenyloetylo- wych, kórych dzialanie przewyzsza dzialanie sulfonu fenyloetylowego bez podstawnika w rdzeniu i jest trwalsze; wzrasta ono w miare ubywania ciezaru atomowego chlorowca w po¬ zycji para. Zwiazek fluorowy jest w rzeczy¬ wistosci o wiele skuteczniejszy, a jego toksycz¬ nosc, jakkolwiek malo rózniaca sie od toksycz¬ nosci innych zwiazków chlorowcowych, jest jednakze najslabsza, dzieki czemu wykazuje on wspólczynnik terapeutyczny szczególnie korzystny i wyraznie odróznia sie od tych dwóch drugich.Ponizej omawiane sa bardziej szczególowo doswiadczenia dokonywane za pomoca zwiaz¬ ku fluorowego, stosowanego w zawiesinie w mieszaninie wody (70%) i „Tween 80" (20%) (czynnika zwilzajacego, niejonowego).Ostra toksycznosc zbadano na myszy, której wprowadzono llek dozylnie, doustnie i do- otrzewnowo oraz na króliku (dozylnie), toksycz¬ nosc chronicza na szczurze (doustnie) z usta¬ leniem, w tym ostatnim przypadku, krzywej ciezaru z badaniem skladu krwi (krwinek czerwonych, hemoglobiny, bialych cialek krwi) przed i po zbadaniu toksycznosci chronicznej, z badaniem anatomiczno-patologicznym zwie¬ rzat, które padly i które zostaly zabite.Ostra toksycznosc, DL 50 wystapila przy 320 ± 12 mg na kg zwierzecia (mysz: do¬ zylnie).Badanie farmakologiczne dzialania przeciw- konwulsyjnego przeprowadzono mierzac ochro- — 2 —ne, jaka substancja daje szczurom, poddanym wstrzasowi elektrycznemu trwajacemu jedna sekunde (prad o przebiegu prostokatnym, czesto¬ tliwosc 80 impulsów na sekunde czyli o okre¬ sach trwania1 wynoszacych 12,5 milisekundy, natezeniu 30 m A); prad stosowano za pomoca elektrod gardlowych i potylicowych, co umo¬ zliwialo uzyskanie maksymalnego ataku fonicz¬ nego z wyprostowaniem tylnych lap. Starano sie zapewnic nie tylko zniesienie ekstensywnej faz£, tonicznej, lecz równiez calkowite usu¬ niecie wszelkich objawów konwulsyjnych (zwierze reagowalo przy przeplywie pradu tyl¬ ko wstrzasnieciem i pozostawalo wyprostowane na lapach). Doswiadczenie to jest szczególnie ostre.Calkowite zniesienie ataku konwulsyjnego u szczura (srednio sto doswiadczen) zapewnio¬ no przez zastosowanie 75 mg zwiazku fluoro¬ wego na kg zwierzecia, przy czym odpowiedni czas ochrony trwal dwie i pól godziny, przy dawce 150 mg na kg zwierzecia czas ten prze¬ kraczal szesc godzin.Badanie zdolnosci przeciwkonwulsyjnej prze¬ prowadzano takze za pomoca prób chemicz¬ nych (atak za pomoca kardiazollu u królika, atak za pomoca kardiazollu u myszy i atak za pomoca strychniny u myszy).Dokonano doswiadczen odnosnie centralnego dzialania- depresyjnego (dzialania na zachowa¬ nie sie zwierzat normalnych, dzialania na za¬ chowanie sie zwierzat doprowadzonych do stanu ciaglego podniecenia za pomoca kilku zastrzyków iminodwupropionitrylu, wzmozenia sennosci), jak równiez odnosnie dzialania na krazenie, oddychanie i na autonomiczny uklad nerwowy.Dokonano porównania wlasciwosci przeciw- konwulsyjnyeh (zniesienie fazy tonicznej pod¬ czas ataków elektrycznie wywolanych u szczu¬ ra i zniesienie ataku kardiazolowego u myszy) miedzy zwiazkiem fluorowym, otrzymanym sposobem wedlug wynalazku, i licznymi zna¬ nymi lekami przeciwepileptycznymi (Phenobar- bital czyli fenyloetylomalonylomocznik, Pheny- toine czyli 5,5-dwufenylohydantoina, Phenacó- tamid czyli fenyloacetylomocznik, Primaclone czyli 5-fenylo-5-etyloheksahydropirymidyno- -4,6-dion, Trimsthadione czyli 3,5,5-trójmetylo- oksazolidyno-2,4~dion oraz Sinforyl czyli p-chlorofenylometylobutanodiol). Wynikalo z te¬ go, ze w stosunku do toksycznosci tego samego rzedu wielkosci co toksycznosc wiekszosci zna¬ nych srodków przeciwepileptycznych, nowy zwiazek fluorowy wykazal wyzszosc (dzieki swej wielowartosciowosci w stosunku do ata¬ ków wywolanych droga elektryczna i droga chemiczna) nad niektórymi srodkami przeciw¬ epileptycznymi, które sa skuteczne jedynie w stosunku do jednej próby. wreszcie dzialanie uspokajajace nowego zwiazku fluorowego porównano, przez badanie podniecenia obracajacej sie myszy, z tymze dzialaniem obecnie stosowanych glównych le¬ ków uspokajajacych lub psycholeptycznych (rezerpina, chloropromazyna czyli chlorowodo¬ rek 3-y-chloro-lO-dwumetyloaminopropylofeno- tiazyny, hydroxyzine czyli chlorowodorek p-chloro-1-benzhydrylo- (2,-hydroksyetoksy)-2- -etylodwuetylenodwuaminy, procalmadiol czyli dwukarbaminian 2-metylo-2-n-propylopropan- -1,3-diolu i karbaminian 3-metylo-l-pentyn-3- -olu. Zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku okazal sie aktywnym w mniejszych dawkach niz te dwa ostatnie zwiazki z którymi byl porównywany.Dotychczas przeprowadzone badanie kliniczne bylo korzystne, zwlaszcza wobec epileptyków i w stanach lekowych lub w stanach podnie¬ cenia, wykazujacych zaburzenia usposobienia.Zwiazek fluorowy podawano doustnie w pas¬ tylkach dawkowanych po 100 mg substancji aktywnej, po 2—5 pastylek dziennie. PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych sulfonów p-chlorowcofenyloetylowych o wzorze ogól¬ nym X — CiHiS02C2H5t w którym X ozna¬ cza atom chlorowca, którego ciezar czastecz¬ kowy nie przekracza liczby 80, znamienny tym, ze kwas p-chtorowcobenze^nosulfinowy albo jego sól estryfikuje sie za pomoca zwiazku etylowego.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie sól metalu alkalicznego kwasu, która traktuje sie siarczanem etylowym w srodowisku wodnym.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie sól metalu alkalicznego kwa¬ su, która traktuje sie jodkiem etylowym w czystym alkoholu, np. w etanolu. Centre National de la Recherche Scientifiaue Zastepca: mgr inz. Boleslaw L. Grochowski rzecznik patentowy PL