Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych pochodnych tropanu o ogólnym wzorze 1, w którym R' przedstawia ewentualnie fun¬ kcjonalnie przemieniona grupe ketonowa lub wolna zestryfikowana lub zeteryfikowana dru- gorzedowa grupe alkoholowa, a Ri oznacza atom wodoru lub jednowartosciowy podstaw¬ nik, zwlaszcza atom chlorowca, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa lub gru¬ pe trój chlorowcometyIowa oraz ich soli z kwa¬ sami organicznymi lub nieorganicznymi.Wedlug wynalazku nowe pochodne tropanu otrzymuje sie, gdy zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza grupe ketonowa lub drugorzedowa grupe alkoholowa, a Z oznacza proste wiazanie, lub tez ugrupowanie —CH* —CHz—O—, poddaje sie reakcji ze zwiazkami o ogólnym wzorze 3, w którym Ri i Z posia¬ daja wyzej podane znaczenie, przy czym kaz¬ dorazowe znaczenie Z jest odmienne od zna¬ czenia Z podanego we wzorze 2. Gdy Z we wzo¬ rze 3 oznacza ugrupowanie —CH2—CH2—O—, to X oznacza wodór, Y chlorowiec, zwlaszcza chlor lub brom. Gdy Z we wzorze 2 stanowi ugrupowa¬ nie —CH2—CH2—O—, to X Y Z we wzorze 3 lacznie symbolizuja reszte dwuazowa. Mozna zatem wytwarzac nowe pochodne tropanu o ogólnym wzorze 6, gdy N-(2'-hydroksyetylo)- nortropan-3-on o wzorze 4 kondensuje sie z pochodnymi dwufenylometanu o ogólnym wzorze 5, w którym Ri, X i Y posiadaja wy¬ zej podane znaczenie, ewentualnie X Y zaste¬ puja reszte dwuazowa, przy czym grupe kar- bonylowa mozna ewentualnie funkcjonalnie przemienic lub zamienic przez redukcje na al¬ kohol drugorzedowy, który poddaje sie ewen¬ tualnie acylowaniu lub eteryfikowaniu. Moz¬ na tez wytworzyc pochodne tropanu o wzo¬ rze 6, gdy nortropan-3-on o wzorze 7 konden¬ suje sie z eterami 2,-chk)iroiw oznacza chlorowiec, zwlaszcza chlor lub brom, przy czym grupy karbonylowe przeksztalcic mozna w wyzej* opisany sposób.Wedlug wynalazku mozna równiez wytwa¬ rzac zwiazki o ogólnym wzorze 1, przez kon¬ densacje 3-hydroksynortropanu o wzorze 9 z eterami 2'-chlorowcoetylobenzhydrylowymi o wzorze 8 bezposrednio do produktu koncowe¬ go wedlug wzoru 1, przy czym R* oznacza drugorzedowa grupe alkoholowa, która mozna ewentualnie acylowac lub eteryfikowac.Sposób wytwarzania moze byc równiez prze¬ prowadzony w nastepujacy sposób: N-(2'-hy- droksyetylo)-nortropan-3-on kondensuje sie z dwufenylobromometanem w ciagu wielu go¬ dzin w podwyzszonej temperaturze i atmosfe¬ rze azotu, w obecnosci srodka wiazacego chlo¬ rowcowodór takiego, jak na przyklad bezwod¬ ny weglan sodowy. Produkt kondensacji o wzo¬ rze 4 wydziela sie z mieszaniny reakcyjnej wedlug znanych metod i ewentualnie przepro¬ wadza sie w sól i (lub) w oksym, który oczysz¬ cza sie przez przekrystalizowanie.Jedna z dalszych form przeprowadzenia spo¬ sobu wedlug wynalazku jest nastepujaca: kwas acetonodwukarboksylowy, amine pierwszorze- dowa o ogólnym wzorze 7 i aldehyd burszty¬ nowy (otrzymany przez hydrolize 2,5-dwueto- ksyhydrofuranu 0,1 n kwasem solnym) laczy sie w obecnosci octanu sodowego w wodnym roztworze i po ustaleniu wartosci pH na okolo 4 i dodaniu etanolu pozostawia sie na 2 do 3 dni w temperaturze pokojowej, przy czym re¬ akcja przebiega z wywiazywaniem sie dwu¬ tlenku wegla. Po usunieciu w prózni etanolu, roztwór wodny alkalizuje sie i ekstrahuje chlo¬ roformem. Produkt reakcji o ogólnym wzorze 4 po odparowaniu chloroformu wydziela sie z mieszaniny reakcyjnej znanymi metodami, oczyszcza i ewentualnie przeprowadza w sól.Redukcje zwiazku o wzorze 4 prowadzi sie równiez w znany sposób, na przyklad przez katalityczne uwodornienie pod cisnieniem lub bezcisnieniowo w normalnej lub podwyzszonej temperaturze, w obecnosci sodu w alkoholu, lub przez traktowanie wodorkiem litowoglino- wym. Uwodornienie katalityczne do 3a-hydro- ksytropanu, redukcja sodem i alkoholem pro¬ wadzi do 3a-hydroksytropanu (pochodna pse- udotropiny).Produkt redukcji mozna ewentualnie estry-* fikowac dowolnym srodkiem acylujacym, jak na przyklad becwodnik octowy lub eteryfloo- wac za pomoca haloidku alkilu lub arylu, ta¬ kiego jak na przyklad dwufenylobromometan.Do zadanego produktu koncowego mozna rów¬ niez dojsc przez ogrzewanie 3-hydroksynortro¬ panu, w obecnosci srodka wiazacego chlorów* cowodór, z 2,-chlorowcoetylobenzhydryloeterem o wzorze 6 i otrzymany produkt koncowy ewentualnie zestryfikowac lub zeteryfikowac w sposób opisany wyzej.Dalsza odmiana wytwarzania nowych po¬ chodnych tropanu polega na poddawaniu rów¬ noczesnie obu grup hydroksylowych N-(2*-hy- droksyetylo)-3-hydroksynortropanu eteryfikacji za pomoca pochodnej dwufenylometanu, na przyklad chlorkiem p-chlorobenzhydrylu w obecnosci srodka wiazacego chlorowcowodór w podwyzszonej temperaturze.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku do¬ tychczas nieznane pochodne tropanu sa zasa¬ dowymi zwiazkami, które daja z nieorganicz¬ nymi i organicznymi kwasami trwale w tem¬ peraturze pokojowej krystaliczne sole. Odzna¬ czaja sie one przy mniejszej toksycznosci nie tylko, dzialaniem hamujacym wobec acetylo¬ choliny (dzialanie atropinopodobne), lecz rów¬ niez godnym uwagi dzialaniem hamujacym wo¬ bec histaminy. Wazna jest przy tym przede wszystkim dlugotrwalosc dzialania antyhista- minowego, pod tym wzgledem nowe pochodne propanu przewyzszaja wielka liczbe zwyklych handlowych antihistaminica. Sluza one rów¬ niez jako produkty posrednie do otrzymywa¬ nia leków.W przytoczonych przykladach, które wyjas¬ niaja rozwiniecie metody, jednak nie ograni¬ czajac w zadnej mierze zakresu wynalazku, podane sa wszystkie warunki temperaturowe w stopniach Celsjusza.Przyklad I. N-(2,-benzohydryloksyetylo- nortropan-3-on. Do mieszaniny 8,5 g N-(2'-hy- droksyetylo)-nortropan-3-onu i 5,5 g bezwod¬ nego weglanu sodowego dodaje sie kroplami w temperaturze 60°, mieszajac, roztwór 12,4 g dwufenylobromometanu w 5 ml benzenu. Mie¬ szanine reakcyjna ogrzewa sie, stale miesza¬ jac, w ciagu 6 godzin w atmosferze azotu do temperatury 120°, po czym po ochlodzeniu do¬ daje sie 50 ml benzenu i odsacza wytracone sole nieorganiczne. Warstwe benzenowa wy¬ trzasa sie tazyikirottnie z 15 ml towasu solnego, przy czym trudno rozpuszczalny w wodzie chlorowodorek wytraca sie pod postacia oleju.Oddziela sie go razem z faza wodna od ben- L -*zenu. Faze wodna razem z oleistym chloro¬ wodorkiem alkalizuje sie nasyconym roztwo¬ rem weglanu sodowego. Wytracona oleista za¬ sade roztwarza sie w benzenie, roztwór ben¬ zenowy suszy siarczanem magnezowym i od¬ parowuje. Pozostaly olej rozpuszcza sie w 25 ml metanolu i traktuje wodnym roztworem bromowodoru az do slabo kwasnej reakcji wo¬ bec czerwieni kongo. Nastepnie odparowuje sie do suchosci i rozpuszcza gabczasty osad w izopropanolu. Po odstaniu krystalizuje bro¬ mowodorek N-(2'-benzhydryloksyetylo)-nortro- pan-3-onu. Po dwukrotnym przekrystalizowa- niu w izopropanolu topnieje on w temperatu¬ rze 155 — 156° (z rozkladem).Przyklad II. N-(2'-benzhydryloksyetylo)- nortropan-3-on. 1,30 g nortropan-3-onu, 2,91 g 2,-bromoetylobenzhydryloeteru i 640 mg bez¬ wodnego weglanu sodowego w 20 ml etanolu ogrzewa sie mieszajac w ciagu 5 godzin w atmosferze azotu, dodaje sie jeszcze raz 640 mg weglanu sodowego i ogrzewa sie w ciagu dalszych 15 godzin. Po ochlodzeniu odsacza sie od soli nieorganicznych, etanol odparowuje w prózni i pozostalosc roztwarza sie w ben¬ zenie. Dalej postepuje sie jak opisano w przy¬ kladzie I. Produkt koncowy bromowodorek N-(2foenizhydiiyloksyelty top¬ nieje po dwukrotnym przekrystalizowaniu w izopropanolu w temperaturze 155—156° (z roz¬ kladem). Temperatura topnienia mieszaniny z bromowadioiiteiem N-(2'-benEhydryloikByetylo)- nortropan-3-onu, otrzymany sposobem z przy¬ kladu I, nie wykazuje depresji.Przyklad III. Oksym N-(2'-benzhydry- loksyetylo)-nortropan-3-onu. Do roztworu 7,5 g KOH w 12,5 ml wody dodaje sie 5 g bromo- wodorku N-(2,-benzhydryloksyetylo)-nortropan -3-onu, 1,55 g chlorowodorku hydroksyloaminy i 25 ml etanolu i wytrzasa sie lekko ogrzewa¬ jac az mazisty N-(2'-benzhydryloksyetylo)-nor- tropan-3-on przejdzie do roztworu. Mieszani¬ ne reakcyjna pozostawia sie na 20 godzin w tem¬ peraturze pokojowej, wprowadza sie przy tym dwutlenek wegla az do osiagniecia wartosci pH roztworu 8—9 i wytracony mazisty osad roizpaisizoza w bemzendie. Roztwór benzenowy po wysuszeniu siarczanem sodowym odparowuje sie, pozostalosc rozpuszcza w metanolu, roztwór zobojetnia wodnym roztworem bromowodoru i odparowuje, wytraca sie przy tym krysta¬ liczny bromowodorek oksymu N-(2'-benzhydry- loksyetylo)-nortropan-3-onu. Przekrystalizowu- je sie go dwukrotnie w metanolu. Tempera¬ tura topnienia 213—214° (rozklad).Przyklad IV. N-(2,-benzhydrylolayetylo)- nomtroipina. Roztwór 10,6 g bromowodoricu N-(2' Hbenzhydaylioikisyety^ (otrzy¬ manego sposobem z przykladu I lub II) w 100 ml metanolu wytrzasa sie w temperaturze po¬ kojowej, pod normalnym cisnieniem z 0,5 g tlenku platyny z wodorem. Po pochlonieciu 1,3 mola wodoru katalizator odsacza sie i roz¬ twór odparowuje w prózni. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w acetonie, krystalizuje przy tym surowy bromowodorek N-(2'-benzhydryloksy- etylo)-nortropiny, który topnieje po trzykrot¬ nym przekrystalizowaniu w mieszaninie me¬ tanolu i acetonu w temperaturze 172—173° (rozklad).Przyklad V. N-(2'-benzhydryloksyetylo)- nortropina. 1,33 g nortropiny, 2,91 g 2'-bromo- etylobenzhydryloeteru i 640 mg bezwodnego weglanu sodowego w 20 ml etanolu ogrzewa sie mieszajac w ciagu 5 godzin, dodaje sie jeszcze raz 640 mg weglanu sodowego i ogrze¬ wa w ciagu dalszych 15 godzin. Pozostaly osad odsacza sie, przesacz odparowuje w prózni i oleista pozostalosc uciera sie z 20 ml wod¬ nego 2n roztworu bromowodoru. Wytracony krystaliczny bromowodorek N-(2,-benzhydrylo- ksyetylo)-nortropiny odsacza sie, ogrzewa do wrzenia z acetonem i przekrystalizowuje w malej ilosci mieszaniny metanolu i acetonu.Temperatura topnienia 173—174° (rozklad). Ze zwiazkiem otrzymanym wedlug przykladu IV nie wykazuje obnizenia temperatury krzep¬ niecia.Przyklad VI. N^(2,benzhy«dryloksye(tylio)- 3a-acetoksynortropan. 3 g bromowodorku N-(2* bemzhydryloiksyetylo)-ai)0!^^ (otezyimanego sposobem z przykladu IV lub V) w 15 ml bez¬ wodnika octowego ogrzewa sie w ciagu 4 go¬ dzin w temperaturze 100°, przy czym stopnio¬ wo przechodzi on do roztworu. Przy ochlodze¬ niu wykrystalizowuje bromowodorek N-(2*- benzhydryloksyetylo)- 3a -acetoksynortropanu.Temperatura topnienia po krystalizacji w ace¬ tonie 185—186° (rozklad).Przyklad VII. N-(2'-benzhydryloksyetylo) -3a-benzhydryloksynortropan. Mieszanine 4,0 g N-(2,-benzhydryloksyetylo)-nortropiny (otrzyma¬ nej sposobem z przykladu IV lub V) i 1,3 g bezwodnego weglanu sodowego, dodaje sie kro¬ plami, mieszajac w temperaturze 60° do roz¬ tworu 3 g dwufenylobromometanu w 3 ml ben* zenu i ogrzewa sie dalej w ciagu 7 godzin do temperatury 120°, przy czym benzen odparowu¬ je sie. Oziebiona mieszanine reakcyjna miesza sie z 50 ml benzenu, wytracone sole nieorga- — 3 —riiczrie odsacza sie, przesacz odparowuje i po¬ zostalosc chromotografuje na 250 g tlenku glinowego. Frakcje eluowane benzenem rozpu¬ szcza sie w metanolu i zobojetnia wodnym roztworem bromowodoru. Po odparowaniu roz¬ tworu w prózni, pozostalosc rozpuszcza sie w malej ilosci chloroformu i powoli dodaje eteru, przy czym bromowodorek N-(2'-benzhy- dryloksyetylo)-3-benzhydryloksynortropan kry- stalizuje z chloroformem jako rozpuszczalni¬ kiem dla krysztalów. Otrzymany zwiazek top¬ nieje w temperaturze okolo 80° z wydziele¬ niem chloroformu; po dluzszym suszeniu w wy¬ sokiej prózni w temperaturze 80° substancja topnieje w temperaturze 150—153° z rozkla¬ dem.Przyklad VIII. N-(2'-p-chlorbenzohydry- loksyetylo)-nortropan-3-on. Mieszanine 17 g N-(2'-hydroksyetylo)-nortropan-3-onu i 11 g bezwodnego weglanu sodowego dodaje sie kro¬ plami, mieszajac w temperaturze 60° do mie¬ szaniny 24 g 4-chlorodwufenylochlorometanu w 5 ml benzenu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie jeszcze w dalszym ciagu 8 godzin w atmo¬ sferze azotu do temperatury 120°. Po ochlodze¬ niu dodaje sie 100 ml benzenu i odsacza wy¬ tracone sole nieorganiczne. Przesacz wytrzasa sie trzykrotnie z 20 ml 2n kwasu solnego. Wy¬ tracony oleisty chlorowodorek oddziela sie ra¬ zem z faza wodna. Nastepnie faze wodna ra¬ zem z oleistym chlorowodorkiem alkalizuje sie nasyconym roztworem weglanu sodowego i wy¬ tracona, oleista zasade rozpuszcza w benzenie.Po wysuszeniu siarczanem magnezowym odpa¬ rowuje sie roztwór w prózni, pozostaly brunatny, lepki olej rozpuszcza w 50 ml metanolu, do¬ daje 46 ml 2n wodnego roztworu bromowodo¬ ru i oldjplairoiwaije rctótowór w prózni do suchosci.Pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml izopropa- nolu. Przy ucieraniu krystalizuje bromowo¬ dorek . N-(2'-p-chlorobenzohydryloksyetylo)-nor- tropan-3-onu. Krystalizuje on po obróbce we¬ glem zwierzecym z izopropanolu w postaci bez¬ barwnych, malych skupien krystalicznych o temperaturze topnienia 156—158° (rozklad).Przyklad IX. Oksym N-(2'-p-chloroben- zohydryloksyetylo)-nortropan-3-onu. Oksym otrzymuje sie w sposób analogiczny do opisa¬ nego w przykladzie III. Otrzymany bromowo¬ dorek topnieje w temperaturze 212—213° (roz¬ klad).P z y k l a d X. N-(2'-p-chlorobenzohydrylo- ksyetylo)-nortropina. 11,85 g p-chlorodwufeny- lochlorometanu, 8,98 g etylenobromohydryny i 5.12 g bezwodnego weglanu sodowego ogrze¬ wa sie w ciagu 8 godzin mieszajac w tempe¬ raturze 120°. Po dodaniu 50 ml benzenu odsa¬ cza sie wytracone sole nieorganiczne, odparo¬ wuje roztwór ibemzeniowy w prózni i destyluje pozostalosc. 2,-bromoetylo-p-chlorobenzohydry- loeter destyluje przy cisnieniu 0,05 mm Hg w temperaturze 152—153°. 5,08 g 2,-bromoetylo- p-chlorobenzochydryloeteru, 2,07 g nortropiny i 1 g bezwodnego weglanu sodowego w 30 ml etanolu ogrzewa sie w ciagu 4 godzin dobrze mie¬ szajac. Nastepnie dodaje sie jeszcze raz 1 g we¬ glanu sodowego i po dalszych 4 godzinach 2 g weglanu sodowego, po czym jeszcze ogrzewa sie w ciagu 15 godzin. Po ochlodzeniu odsacza sie pozostale sole nieorganiczne i przesacz od¬ parowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w benze¬ nie, odsacza niewielkie ilosci produktów nie¬ organicznych i ponownie odparowuje. Pozosta¬ losc rozpuszcza sie w 20 ml metanolu i zadaje 2n wodnym roztworem (okolo 8 ml) bromowo¬ doru do reakcji obojetnej. Nastepnie roztwór odparowuje sie do suchosci, pozostalosc roz¬ puszcza w izopropanolu i powoli traktuje rów¬ na iloscia eteru, przy czym krystalizuje bro¬ mowodorek N-{2'-p-chlorobenzhydryloksyetylo)- nortropiny. Po przekrystalizowaniu w etanolu topnieje w temperaturze 172—174° (rozklad).Przyklad XI. N-(2'-p-chlorobenzhydrylo- ksyetyiloj-norltnojpkia. Roztwór. 2,8 g broimowo- dorku N-(2'-p-chlorobenzhydryloksyetylo)-nor- tropan-3-onu (otrzymanego sposobem z przy¬ kladu VIII) wytrzasa sie w 50 ml etanolu w temperaturze 40° pod cisnieniem 45 atm w obecnosci niklu Raney'a i wodoru w ciagu 5 godzin. Nastepnie odsacza sie katalizator, od- panawiuje roztwór do suchosci i krystalizuje po¬ zostalosc w izopropanolu. Po czterokrotnej kry¬ stalizacji w etanolu zwiazek topnieje w tem¬ peraturze 172—174° (rozklad) i nie wykazuje obnizenia temperatury topnienia z bromowo- doirkiemN-(2,-p-cMon)benzhydryloikisy^ty:lo)-no(r- tropiny, otrzymanym sposobem z przykladu X.Przyklad XII. N-(2'-p-chlorobenzhydry- loksyetylo)-3a-acetoksynortropan. 3 g bromo- wodorku N-(2,-p-chlorobenzhydryloksyetylo)- nortropiny (otrzymanego sposobem z przykladu X lub XI) ogrzewa sie z 15 ml bezwodnika octowego w ciagu, 2 i 1h godziny w temperaturze 100°. Po ochlodzeniu dodaje sie 20 ml eteru, przy czym krystalizuje bromowodorek N-(2'-p-chlo- robenzhydryloksyetylo)- 3a -acetoksynortropanu.Przekrystalizowuje sie go w acetonie. Tempe¬ ratura topnienia 156—158° (rozklad). — 4 —Przyklad XIII. N-^-p-chlorobenzhydry- loksyetylo)-3a-p-chlorobenzhydryloksynortropan.Roztwór 10 g N^2,hydiTOksyetylo)-norltiro!pan-3- onu wytrzasa sie pod cisnieniem 5 atm z 200 mg tlenku platynowego i wodorem. Po zakon¬ czeniu pochlaniania wodoru katalizator odsa¬ cza sie i roztwór odparowuje w prózni, krysta¬ lizuje przy tym . N-(2'-hydroksyetylo)-nortropi- na. Przekrystalizowuje sie ja w octanie etylu.Temperatura topnienia 104—106°. Bromowodorek topnieje po krystalizacji w etanolu w tempe¬ raturze 146—147° (rozklad). 5,75 g N-(2,-hydir chlorku p-chlorobenzhydrylu i 7.15 g bezwod¬ nego weglanu sodowego ogrzewa sie w ciagu 7 godzin mieszajac w temperaturze 120°. Mie¬ szanine reakcyjna rozpuszcza sie w 50 ml ben¬ zenu, odsacza nieorganiczne sole i przesacz chromotografuje na 400 g tlenku glinowego.Pierwsze frakcje eluowane za pomoca 1300 ml benzenu rozpuszcza sie w mieszaninie meta¬ nolu i acetonu (1:1), zobojetnia wodnym roz¬ tworem bromowodoru i odparowuje. Gabczasty osad rozpuszcza sie w malej ilosci acetonu i powoli zadaje duza iloscia eteru, krystalizuje przy tym bromowodorek N-(2'-p-chlorobenzhy- dryloksyetylo)- 3 tropanu. Po krystalizacji w izopropanolu top¬ nieje on w temperaturze 185—186° z rozkla¬ dem.Przyklad XIV. N-(2'-p-metylobenzohy- dryloksyetylo)-nortropina. 26,2 g p-metylodwu- fenylobromómetanu, 15,6 g etylenobromohydry¬ ny i 10,6 g bezwodnego weglanu sodowego ogrzewa sie w ciagu 8 godzin w temperaturze 120° mieszajac. Po ochlodzeniu i dodaniu 100 ml benzenu odsacza sie sole nieorganiczne, odparowuje w prózni roztwór benzenowy i de¬ styluje pozostalosc. Eter 2,-bromoetylo-p-me- tylobenzohydrylowy destyluje pod cisnieniem 0,02 mm Hg w temperaturze 148°. 2,6 g nortro- piny, 6,1 g eteru 2:-bromoetylo-p-metyloben- zohydrylowego i 1,3 g bezwodnego weglanu so¬ dowego w 50 ml absolutnego etanolu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 4 godzin. Po dodaniu 1,3 g weglanu sodo¬ wego ogrzewa sie dalej w ciagu 4 godzin; do¬ daje ponownie 2,5 g weglanu sodowego i ogrze¬ wa w dalszym ciagu do wrzenia w ciagu 15 godzin pod chlodnica zwrotna. Pozostaly osad soli nieorganicznych odsacza sie, przesacz od¬ parowuje w prózni i pozostalosc rozpuszcza w benzenie. Po odsaczeniu malej ilosci soli nieorganicznych roztwór odparowuje sie w próz¬ ni. Lepki osad rozpuszcza sie w dalszym ciagu w acetonie i roztwór doprowadza do wartosci pH .= 6 za pomoca chlorowodoru- Nastepnie roztwór odparowuje sie w prózni do suchosci i pozostalosc krystalizuje w izopropanolu, lub mieszaninie etanolu i eteru. Chlorowodorek fcW -p-metylobenzhydryloksyetylonortropiny topnie¬ je w temperaturze 168—170°.Przyklad XV. N-(2'-p-bromobenzhydry- loksyetylo)-nortropina. 28,1 g p-bromodwufeny- lochlorometanu, 15,6 g etylenobromohydryny i 10,6 g bezwodnego weglanu sodowego trak¬ tuje sie, jak opisano w przykladzie XIV. Utwo¬ rzony 2'-bromoetylo-p-bromobenzhydryloeter wrze pod cisnieniem 0,02 mm Hg w tempera¬ turze 155—156°. Dalej postepuje sie, jak opi¬ sano w przykladzie XIV; 2,6 g nortropiny i 7,4 g eteru 2,-bromoetylo-p-bromobenzhydry- lowego w 40 ml absolutnego etanolu konden- suje sie w obecnosci bezwodnego weglanu so¬ dowego i powstala N-(2,-p-»bromobenzhydry- loksyetylo)-nortropine przeprowadza sie w chlo¬ rowodorek za pomoca eterowego roztworu chlorowodoru. Temperatura topnienia po prze- krystalizowaniu w mieszaninie etanolu i eteru 168—170°. Zwiazek krystalizuje nadzwyczaj wol¬ no.Przyklad XVI. N-(2,-o-chlorobenzhydry- loksyetylo)-nortropina. 23,7 g o-chlorodwufe- nylochlorometanu, 15,6 g etylenobromohydryny i 10,6 g bezwodnego weglanu sodowego traktu¬ je sie analogicznie jak w przykladzie XIV.Otrzymuje sie eter a^bromoetylo-o-chlorobenz- hydrylowy w temperaturze wrzenia 118° (0,1 mm Hg). Pnzeiz tandensacije 2,6 g nontropiiny i 6,5 g eteru 2'-bromoetylo-o-chlorobenzhydrylowego w 40 ml absolutnego etanolu w obecnosci bez¬ wodnego weglanu sodowego otrzymuje sie w sposób, opisany w przykladzie XIV, N-(2,-o- chlorobenzhydryloksyetylo)-nortropine, która przeprowadza sie w chlorowodorek za pomoca eterowego roztworu chlorowodoru i krystali¬ zuje w mieszaninie izopropanolu i eteru z 1 mo¬ lem wody krystalizacyjnej. Substancja ta spie¬ ka sie w temperaturze 135°, topnieje w tem¬ peraturze okolo 144—149°, po tym krzepnie w wiekszej czesci i ponownie topnieje w tem¬ peraturze 170—172°.Przyklad XVII. N-(2'-p-metoksybenzhy- dryloksyetylo)-nortropina. 23,3 g p-metoksydwu- fenylochlorometanu, 15,6 g etylenobromohydry¬ ny i 10,6 g bezwodnego weglanu sodowego ogrzewa sie mieszajac w ciagu 4 godzin w tem-» peraturze 120°. Po dodaniu 100 ml benzenu odsacza sie sole nieorganiczne, odparowuje roz- — 5 —twór benzenowy w prózni i krystalizuje pozo¬ stalosc w heksanie; utworzony eter 2'-bromo- etylo-p-metoksybenzhydrylowy topnieje w tem¬ peraturze 65—66°. Z 2,6 g nortropiny i 6,5 g eteru 2'-bromoetylo-p-metoksybenzhydrylowego otrzymuje sie w obecnosci bezwodnego weglanu sodowego analogicznie jak w przykladzie XIV N^(2,-p-metoksybenzhydryloksyetylo)-nortropine, która po przeprowadzeniu w bromowodorek za pomoca wodnego roztworu bromowodoru i po krystalizacji w izopropanolu, topnieje w tem¬ peraturze 151—153° (z rozkladem).Przyklad XVIII. N-(2'-p-trójfluoromety- kabeui^yciryiliotasyetylo) Roiztowór 20 g p-trójfluorometylobenzofenonu w 700 ml me¬ tanolu wytrzasa sie w ciagu 5 godzin w tem¬ peraturze 35° pod cisnieniem 30 atm w obec¬ nosci wodoru i niklu Raney'a. Nastepnie ka¬ talizator odsacza sie, roztwór odparowuje i de- stuluje pozostalosc, p-trójfluorometylobenzohy- drol destyluje pod cisnieniem 0,1 mm Hg w temperaturze 115—122° i krystalizuje w od¬ bieralniku. Temperatura topnienia po krysta¬ lizacji w eterze naftowym 54—55°.Roztwór 15 g p-trójfluorometylobenzhydrolu w 25 ml absolutnego toluenu zadaje sie kro¬ plami w temperaturze 25° 7,5 ml chlorku tio- n/lu. Ogrzewa sie nastepnie w ciagu 6 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna, oddestylo¬ walje rozpuszczalnik i pozostalosc destyluje w prózni. Chlorek p-trójfluorometylobenzhy- drylu destyluje pod cisnieniem 0,02 mm Hg w temperaturze 89° pod postacia bezbarwnego oleju.Z 27,1 g p-trójfluorodwufenylochlorometanu, 15,6 g etylenobromohydryny i 10,6 g bezwod¬ nego weglanu sodowego otrzymuje sie analo- gtande jak w pinzykilaKMie XIV, eter 2Hbriamo- etylo-p-trójfluorometylobenzhydrylowy, tempe¬ ratura wrzenia 120—124°/0,02 mm Hg. Dalej postepuje sie jak w przykladzie XIV, miano¬ wicie: 2,6 g nortropiny i 7,2 g eteru 2'-bromo- €ityiloip-1arójftoo ml absolutnego etanolu kondensuje sie w obec¬ nosci bezwodnego weglanu sodowego i pow¬ stala N-(2'-p-trójfluorometylobenzhydryloksy- etylo)-nortropine przeprowadza sie w chloro¬ wodorek za pomoca eterowego roztworu chlo¬ rowodoru. Temperatura topnienia bardzo drob¬ nych igielek po krystalizacji w mieszaninie eteru 136—139°. Bromowodorek topnieje po kry¬ stalizacji z wody w temperaturze 171—173°.Przyklad XIX. N-(2'-p-metylobenzhydry- loksyetylo)-nortropan-3-on. Do mieszaniny 8,5 g N-(2'-hydroksyetylo)-nortropan-3-onu i 5,5 g oezwodnego weglanu sodowego dodaje sie kro¬ plami mieszajac w temperaturze 60°, 13,1 g p-metylodwufenylobromometanu. Nastepnie o- grzewa sie przy stalym mieszaniu w atmosfe¬ rze azotu w ciagu 1 godziny w temperaturze 90° i w ciagu 6 godzin w temperaturze 120°.Po ochlodzeniu dodaje sie do mieszaniny re¬ akcyjnej 50 ml benzenu i odsacza sole nieorga¬ niczne. Przesacz wytrzasa sie trzykrotnie z 10 ml 2n kwasu solnego, przy czym wytraca sie w postaci oleju trudno rozpuszczalny w wodzie chlorowodorek. Oddziela sie go razem z faza wodna od benzenu- Faze wodna razem z ole¬ istym chlorowodorkiem alkalizuje sie nasyco¬ nym roztworem weglanu potasowego. Wytra¬ cona oleista zasade rozpuszcza sie w benze¬ nie, roztwór benzenowy suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje. Oleista pozosta¬ losc rozpuszcza sie w acetonie i traktuje ete¬ rowym roztworem chlorowodoru az do reakcji obojetnej. Po dodaniu eteru wykrystalizowuje chilonoiwodioirek N-<2THpHmeftyilDJbe!ndiydiryaiDksy- etylo)-nortropan-3-onu. Przekrystalizowuje sie go dwukrotnie w mlesaaninie acetonu i eitemi.Temperatura topnienia 162—163° (z rozkladem).Przyklad XX. N-(2'-p-metylobenzhydry- loksyetylo)-nortropina. Roztwór 4,0 g chlorowo¬ dorku N-(2,-p-metylobenzhydryloksyetylo)-nor- tropan-3-onu (otrzymanego sposobem z przy¬ kladu XIX) w 100 ml metanolu wytrzasa sie w temperaturze 40° i pod cisnieniem 45 atm w obecnosci niklu Raney'a i wodoru w ciagu 4 godzin. Po zakonczeniu pochlaniania wodo¬ ru odsacza sie katalizator i roztwór odparowu¬ je w prózni. Po^osltallosc potdidajje siie dtarukrot- nie krystalizacji w mieszaninie etanolu i eteru.Chlorowodorek N-(2,-p-metylobenzhydryloksy- etylo)-nortropiny topnieje w temperaturze 168 — 170°.Przyklad XXI. N-(2'-p-chlorobenzhydry- loksyetylo)-norpseudotropina. Do roztworu 4 g N-(2^p-chloaxbeoflhydTyllo^^ onu (otrzymanego sposobem z przykladu VIII) w 20 ml benzenu i 20 ml eteru dodaje sie kroplami mieszajac w temperaturze 0—5° za¬ wiesine 250 mg malonianu litowego w 10 ml eteru. Po 3 godzinach stania w temperaturze pokojowej wkrapla sie powoli, przy dobrym chlodzeniu, 2 ml nasyconego roztworu siarcza¬ nu sodowego. Nastepnie powstaly osad odsa¬ cza sie i trzykrotnie ogrzewa do wrzenia z ben¬ zenem. Polaczone przesacze odparowuje sie.Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w metanolu, — e -roztwór zakwasza eterowym roztworem chloro¬ wodoru i ponownie odparowuje. Pozostalosc poddaje sie krystalizacji w mieszaninie aceto¬ nu i eteru. Po wielokrotnym przekrygtalizowa- niu w etanolu chlorowodorek N-(2'-p-chloro- benzhydryloksyetylo)-norpseudotropiny topnieje w temperaturze 190—193° (rozklad), spieka sie w temperaturze 186°- Pr z y klad XXII. N-(2,-benzhydryloksy- ertylo)nnoiiTtiropaiii-3Kn. RJCztwór 3,4 g N-(2'-hy- droksyetylo)-nortropan-3-onu w 5 ml absolut¬ nego benzenu ogrzewa sie w dwufenylodwuazo- metanem (otrzymanym z 7,5 g benzofenonohy- drazonu i 8,5 g tlenku rteciowego) pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 3 godzin w temperatu¬ rze 80—85°. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyj¬ na traktuje sie S0 ml benzenu i 600 ml 0,5°/« ochlodzonego lodem kwasu solnego, przy czym trudno rozpuszczalny w wodzie chlorowodorek wytraca sie w postaci oleju. Po oddzieleniu warstwy benzenowej faze wodna razem z ole¬ istym chlorowodorkiem alkalizuje sie nasyco¬ nym roztworem weglanu sodowego. Wytraco¬ na oleista zasade rozpuszcza sie nastepnie w benzenie, suszy roztwór benzenowy pod siar¬ czanem magnezowym i odparowuje. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w metanolu i za po¬ moca wodnego roztworu bromowodoru dopro¬ wadza do wartosci pH roztworu = 5, po czym odparowuje sie do suchosci i pozostalosc prze- krystalizowuje w izopropanolu. Bromowodorek N-(2'-benzhydryloksyetylo)-nortropan-3-onu po wielokrotnym przekrystalizowaniu w izopropa¬ nolu topnieje w temperaturze 155—156° (roz¬ klad).Przyklad XXIII. N-(2'-benzhydryloksy- etylo)-nortropan-3-on. Roztwór 6 g octanu so dowego, 3 g kwasu acetonodwukarboksylowego i 2,64 g chlorowodorku 2,-benzhydryloksyetylo- aminy w 150 ml wody traktuje sie roztworem aldehydu buisztymowego (ofanzymanago praez hydrolize 1,6 g 2,5-dwuetyoksyczterohydrofura¬ nu za pomoca 30 ml 0,ln kwasu solnego).Po doprowadzeniu roztworu do wartosci pH = 4 i dodaniu 75 ml etanolu pozostawia sie na 3 dni w temperaturze pokojowej. Nastepnie oddestylowuje sie w prózni etanol, roztwór alkalizuje sie i trzykrotnie ekstrahuje chloro¬ formem. Po wysuszeniu wyciagów chlorofor¬ mowych siarczanem magnezowym i odparowa¬ niu chloroformu pozostalosc rozpuszcza sie w metanolu i roztwór zakwasza wodnym roztwo¬ rem bromowodoru. W dalszym ciagu odparo¬ wuje sie roztwór w prózni do suchosci. Przez krystalizacje pozostalosci w izopropanolu otrzy¬ muje sie bromowodorek. N-(benzhydryloksy- etylo)-nortropan-3-ónu, który topnieje po dwu-, krotnym przekrystalizowaniu w izopropanolu w temperaturze 155—156°. ~ Przyklad XXIV. N-(2,-p-chlorobenzhy- dryloksyetylo)-nortropan-3-on. W sposób opi¬ sany w przykladzie XXIII z 6 g octanu sodo¬ wego, 3 g chlorowodorku 2'-(p-chlorobenzhy- dryloksy)-etyloaminy, 3 g kwasu acetonodwu¬ karboksylowego i roztworu aldehydu burszty¬ nowego (otrzymanego przez hydrolize 1,6 g 2,5-dwuetoksyczterohydrofuranu za pomoca 30 mL 0,1-n kwasu solnego) otrzymuje sie N-(2'- chlorobenzhydryloksyetylo)-nortropan-3-on, któ¬ ry przeprowadza sie w bromowodorek za po¬ moca wodnego roztworu bromowodoru- Po kry¬ stalizacji w izopropanolu bromowodorek top¬ nieje w temperaturze 156—158c (z rozkladem).Stosowany jako produkt wyjsciowy chloro¬ wodorek 2-(p-chlorobenzhydryloksy)-etyloaminy otrzymuje sie w nastepujacy sposób: 11,85 g p-chlorodwufenylochlorometanu, 8,98 g etylenobromohydryny i 5,12 g bezwodnego weglanu sodowego ogrzewa sie mieszajac w ciagu 8 godzin w temperaturze 120°. Po do¬ daniu 50 ml benzenu odsacza wytracone sole nieorganiczne, odparowuje roztwór benzenowy w prózni i destyluje pozostalosc. Eter 2-bro- moetylo-p-chlorobenzhydrylowy destyluje pod cisnieniem 0,05 mm Hg w temperaturze. 152 —153°.Cztery rury do zatapiania zawierajace po 5 g eteru 2-bromb-etylo-p-chlorobenzhydryiowe- go 2 'g weglanu sodowego, 25 ml absolutnego etanolu i 10 ml cieklego amoniaku, ogrzewa sie w ciagu 4 dni w temperaturze 50°. Sole nieorganiczne oddziela sie przez odsaczenie i roztwór odparowuje w prózni. Pozostalosc rozpuszcza sie w rozcienczonym kwasie sol¬ nym i ekstrahuje eterem. Nastepnie faze wod¬ na isilniie alkaliizuije sie i taizyfcroitnie eksitrahiu- je eterem. Po wysuszeniu wyciagów eterowych weglanem potasowym roztwór odparowuje sie.W koncu pozostalosc poddaje sie destylacji, przy czym 2-(ip-chloiro-beinizyhydiryl|olkisy)-eityloa- mina destyluje w temperaturze 153—154° pod ciisniieniiem 0,06 mm. Hg. nD20 = 1.5783. Chlo¬ rowodorek po przekrystalizowaniu w miesza¬ ninie etanolu i eteru topnieje w temperaturze 147—149°. PL