Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych teofiliny, podstawionych w polozeniu 7, o ogólnym wzorze (1), w którym X oznacza proste wiazanie lub grupe alkile- nowa o 1—5 atomach wegla ich soli oraz zwia¬ zków czwartorzedowych.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze (1) otrzymuje sie przez reakcje teofiliny ze zwiaz¬ kiem o ogólnym wzorze (2), w którym X po¬ siada wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza chlor lub brom i ewentualnie przeprowadza w odpowiedni zwiazek czwartorzedowy przez traktowanie estrem alkilowym lub hydroksyalki- lowym organicznego lub nieorganicznego kwasu lub tez znanymi metodami przeprowadza sie w sól za pomoca organicznych lub nieorganicznych kwasów. Proces ten mozna prowadzic na przy¬ klad w nastepujacy sposób: teofiline miesza sie z p-lub y-haloidkiem pikolilowym i utrzymuje sie przez dluzszy czas w podwyzszonej tempe¬ raturze. Produkt reakcji daje po przekrysta- lizowaniu w organicznym rozpuszczalniku 7-0 lub 7-Y-pikoliloteofiline.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku no¬ we pochodne teofiliny, jak równiez ich sole i zwiazki czwartorzedowe sa w temperaturze pokojowej stalymi krystalicznymi substancja* mi. Wykazuja one przy dobrej rozpuszczalnos¬ ci w wodzie wlasciwosci przyspieszania dzia¬ lania bicia serca i dzialania odprezajace na naczynia. Na przyklad chlorowodorek 7-p-pi- koliloteofiliny w przypadku serotonino-lub pi- locarpinobronchospasmus okazuje in vivo pra¬ wie tak samo silne dzialanie broncholityczne jak teofilina i okolo 2—4 razy silniejsze niz dwu- hydroksypropyloteofilina. Prócz tego substancjete charakteryzuja sie obecnoscia skladników dziala¬ jacych hamujaco wobec histaminy i acetylocho¬ liny, co dotychczas bylo nieznane u pochod¬ nych teofiliny. W próbie toksycznosci (na my-szach) nowe preparaty zblizone sa do teofi- Rny. Dzlclrf wspomnianym wlasciwosciom sa one wartosciowymi lekami, przy czym ich roz¬ puszczalnosc W wodzie czesciowo w postaci soli umozliwia na przyklad ich zastosowanie jako roztworów injekcyjnych w ampulkach.Znane pochodne teofiliny albo sa nierozpusz¬ czalne w wodzie, albo jezeli sa rozpuszczalne, wykazuja slabsze dzialanie niz teofilina. Nowe zwiazki powinny znalezc zastosowanie szcze¬ gólnie w przypadkach niewydolnosci serca, anginy pectoris i astmy bronchitalnej. W na¬ stepujacych przykladach, które wyjasniaja przeprowadzenie sposobu, nie ograniczajac za¬ kresu wynalazku, podano wszystkie warunki temperaturowe w stopniach Celsjusza.Przyklad I. 7-p-pikoliloteofilina. 80,1 g teofiliny i 66,4 g chlorowodorku p-chlorku pi- kolilowego miesza sie dokladnie i ogrzewa w atmosferze azctu w ciagu 3 godzin na lazni wodnej w temperaturze 220°, przy czym za¬ chodzi silne wydzielanie sie gazowego chloro¬ wodoru. Dla zakonczenia reakcji pozostawia sie jeszcze mieszanine reakcyjna w ciagu jed¬ nej godziny w temperaturze lazni olejowej pod wodna pompa prózniowa.Ochlodzona do temperatury pokojowej stala, zabarwiona na brunatno zawartosc kolby prze- krystalizowuje sie nastepnie w 90^/oowym al¬ koholu i otrzymuje z dobra wydajnoscia czy¬ sty chlorowodorek 7-P-pikoliloteofiliny. Tem¬ peratura topnienia 258—260 (z rozkladem).Dla otrzymania wolnej zasady rozpuszcza sie chlorowodorek w malej ilosci wody, zada¬ je roztwór nadmiarem 40%-owego roztworu wodorotlenku sodowego i ekstrahuje uwolnio¬ na zasade chloroformem. Wyciag chloroformo¬ wy suszy sie siarczanem sodowym, rozpuszczal¬ nik oddestylowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem w temperaturze 50° i krystaliczna pozo¬ stalosc przekrystalizowuje dwukrotnie w abso¬ lutnym etanolu. Temperatura topnienia 142,5 — 144,5°.Przyklad II. 7-[N-(p'-hydroksyetylochlo- rek)-P-pikolilo]-teofiliny. 9,0 g zasady 7-0-pi- koliloteofiliny miesza sie z 8,02 g etylenochlo- rohydryny (= trójkrotnej ilosci teoretycznej) i ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 160°. Po dwukrotnej krystalizacji ochlodzonej do temperatury pokojowej surowej substancji z absolutnego i nastepnie 95%-owego alkoholu otrzymuje sie czysty 7-[N-(P'-hydroksyetylo- chlorek)-|5-pikolilo]-teofiliny. Surowa substancje nalezy suszyc przez wiele godzin pod próznia W temperaturze 85°, gdyz w przeciwnym ra¬ zie na skutek obecnosci, rozpuszczalnika tem¬ peratura topnienia jest niedokladna i znacz¬ nie nizsza.Temperatura topnienia (po wysuszeniu) 224 — 227° (rozklad).Przyklad III. Metylojodek 7-P-pikolilo¬ teofiliny. Do roztworu 13,55 g zasady 7- -pi- koliloteofiliny w 150 ml metanolu dodaje sie jednorazowo w temperaturze lazni wodnej 40° 21,3 g jodku metylu (= trzykrotnej ilosci te¬ oretycznej) i nastepnie mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w ciagu 7 godzin w temperatu¬ rze 40°. Utworzony osad odsacza sie i odparo¬ wuje przesacz pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 50° do suchosci. Pozostaly osad razem z odsaczonym produktem przekrystali¬ zowuje sie dwukrotnie w 98°/o-owym alkoho¬ lu. Otrzymuje sie czysty metolojodek 7-P-pi¬ koliloteofiliny, z dobra wydajnoscia. Tempera¬ tura topnienia 252—253° (rozklad).Przyklad IV. 7-Y-pikoliloteofilina. 80,1 g teofiliny i 66,4 g chlorowodorku chlorku y-pi- kolilowego miesza sie dobrze i ogrzewa w atmosferze azotu w ciagu 4 godzin, na lazni wodnej w temperaturze 200°, przy czym obser¬ wuje sie silne, wydzielanie gazowego chloro¬ wodoru. Do ukonczenia reakcji pozostawia sie mieszanine reakcyjna jeszcze w ciagu 1 godzi¬ ny w temperaturze lazni wodnej pod wodna pompa prózniowa.Ochlodzona do temperatury pokojowej stala zawartosc kolby przekrystalizowuje sie nastep¬ nie dwukrotnie w okolo 90%-owym alkoholu i otrzymuje z- dobra wydajnoscia czysty chlo¬ rowodorek 7-Y-pikoliloteofiliny. Temperatura topnienia 291—293,5° (rozklad).Dla otrzymania zasady rozpuszcza sie chloro¬ wodorek w malej ilosci wody, dodaje do roz¬ tworu nadmiaru 40%-owego wodorotlenku so¬ dowego i ekstrahuje wolna zasade chlorofor¬ mem. Wyciag chloroformowy suszy sie siarcza¬ nem sodowym, rozpuszczalnik odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 50° i krystaliczna pozostalosc dwukrotnie przekry¬ stalizowuje w absolutnym alkoholu z dodat¬ kiem wegla aktywnego. Temperatura topnie¬ nia 182—184°.Przyklad V. 7-[N-(P'-hydroksyetylochlo- rek)-v-pikolilo]-teofiliny. 23,1 g zasady 7-Y- pikoliloteofiliny miesza sie dobrze z 24.15 g etylenochlorohydryny (= trzykrotnej ilosci te¬ oretycznej) i ogrzewa w ciagu 3 godzin na laz¬ ni olejowej w temperaturze 150°. Przez po- — 3 -wtórna krystalizacje ochlodzonej do tempera¬ tury pokojowej surowej substancji w 90°/o-owym alkoholu etylowym otrzymuje sie czysty 7-[N- (P'-hydroksyetylochlorek) - y - pikolilo-teofiliny.Temperatura topnienia 274,5—277,5° (rozklad).Przyklad VI. Metylojodek 7-Y-pikolilo- teofiliny. Do roztworu 13,55 g zasady 7-y-pi- koliloteofiliny w 150 ml chlorku metylenu w temperaturze lazni olejowej 40° dodaje sie je¬ dnorazowo 21,3 g jodku metylu (= trzykrotnej ilosci teoretycznej) i mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w ciagu 7 godzin dobrze mie¬ szajac w temperaturze 40°. Po zakonczeniu re¬ akcji odsacza sie wytracony osad i oczyszcza sie go przez powtórna krystalizacje w meta¬ nolu i malej ilosci wody. Czysty metylojodek 7-Y-pikoliloteofiliny jest bardzo wrazliwy na utlenienie i topnieje w temperaturze 236,5 — 258,5° (rozklad).Przyklad VII. 7-(4,-pirydylo)-teofilina.Mieszanine 19,8 g teofiliny, 10,6 g bezwodnego weglanu sodowego i 11,35 g 4-chloropirydyny ogrzewa sie w ciagu 6 godzin na lazni olejo¬ wej w temperaturze 170°. Pozostalosc w kol¬ bie po ochlodzeniu roztwarza sie w mieszani¬ nie 125 ml wody, 100 ml 2n roztworu wodo¬ rotlenku sodowego i 300 ml chloroformtT, od¬ sacza czesci nierozpuszczalne i ekstrahuje na¬ stepnie czterokrotnie za pomoca lacznie 1200 ml chloroformu. Polaczone wyciagi suszy sie siarczanem sodowym i nastepnie odparowuje do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 50°. Pozostaly krystaliczny osad daje po trzykrotnej krystalizacji w rozcienczo¬ nym alkoholu czysta 7-(4,-pirydylo)-teofiline.Temperatura topnienia 263^265°.Przyklad VIII. Chlorowodorek l-(7-teo- fililo)-2-(3,-pirydylo)-etanu. Mieszanine 11,9 g teofiliny i 10,7 g chlorowodorku 3-(0-chloroety- lo)-pirydyny ogrzewa sie na lazni wodnej w ciagu 1/2 godziny pod normalnym cisnieniem i 1/2 godziny pod zmniejszonym cisnieniem w atmosferze azotu w temperaturze 220°. Ochlo¬ dzona zawartosc kolby rozpuszcza sie nastepnie w 100 ml wody i dodaje sie w nadmiarze ste¬ zonego lugu sodowego. Ekstrahuje sie wielo¬ krotnie chloroformem, saczy przez wegiel akty¬ wny i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem w temperaturze 50°. Pozo¬ staly w chloformie osad saczy sie przez 200 g tlenku glinowego i odciek chloroformowy po¬ nownie odparowuje do suchosci.Dla przeprowadzenia niekrystalicznej zasady w chlorowodorek rozpuszcza sie osad w alko¬ holu i dodaje alkoholowego roztworu kwasu solnego az do kwasnej reakcji wobec czerwie¬ ni kongo. Klarowany roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 50° do suchosci i pozostalosc przekrystalizowu- je trzykrotnie w mieszaninie alkoholu i aceto¬ nu. Czysty chlorowodorek l-(7-teofililo)-2-(3'- pirydylo)-etanu topnieje w temperaturze 228 — 230° (rozklad).Przyklad IX. Chlorowodorek l-(7-teofi- lilo)-3-(4,-pirydylo)-propanu. Mieszanine 11,15 g teofiliny i 15,8 g bromowodorku 4-Y-bromopro- pylo/-pirydyny ogrzewa sie na lazni olejowej w ciagu 3 godzin pod normalnym cisnieniem zmniejszonym w atmosferze azotu. Ochlodzona zawartosc kolby rozpuszcza sie w 100 ml wody i zadaje sie nadmiarem stezonego lugu sodowego.Ekstrahuje sie wielokrotnie chloroformem, pola¬ czone wyciagi suszy siarczanem sodówym, saczy przez wegiel aktywny i odparowuje rozpuszczal¬ nik pod zmniejszonym cisnieniem w temperatu¬ rze 50°. Otrzymana pozostalosc adsorbuje sie z chloroformu na 300 g tlenku glinowego i na¬ stepnie substancje eluuje chloroformem.Pozostalosc po odcieku chloroformowym roz¬ puszcza sie w alkoholu i roztwór zadaje alko¬ holowym roztworem kwasu solnego az do re¬ akcji kwasnej wobec czerwieni kongo. Klaro¬ wny roztwór odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i pozostalosc przekrystalizo- wuje trzykrotnie w alkoholu. Chlorowodorek l-(7-teofilio)-3-(4,-pirydylo)-propanu posiada tem¬ perature topnienia 279—281° (rozklad).Przyklad X. 7-P-pikoliloteofilina. 19,8 g teofiliny i 25,3 g bromowodorku bromku 0-pi- kolilowego miesza sie dokladnie i ogrzewa w atmosferze azotu w ciagu 3 godzin na lazni olejowej w temperaturze 220°, zachodzi przy tym silne wywiazywanie sie bromowodoru. Dla ukonczenia reakcji pozostawia sie jeszcze mie¬ szanine reakcyjna w ciagu jednej godziny w temperaturze lazni wodnej pod wodna pompa prózniowa.Dla otrzymania wolnej zasady rozpuszcza sie bromowodorek w niewielkiej ilosci wody, zadaje roztwór nadmiarem 40%-owego wodo¬ rotlenku sodowego i ekstrahuje uwolniona za¬ sade chloroformem. Wyciag chlorformowy su¬ szy sie siarczanem sodowym, oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i krystaliczna pozostalosc przekrystalizowuje — 9 —dwukrotnie w absolutnym etanolu. Tempera¬ tura topnienia 142,5—144,5°.Przyklad XI. 7-Y-pikoliloteofilina. 19,8 g teofiliny i 25,3 g bromowodorku bromku y-pi- kolilowego miesza sie dobrze i ogrzewa w atmosferze azotu w ciagu 4 godzin na lazni olejowej w temperaturze 200°, przy czym obser¬ wuje sie silne wydzielanie bromowodorku. Dla ukonczenia reakcji pozostawia sie mieszanine reakcyjna jeszcze w ciagu jednej godziny w temperaturze lazni wodnej pod wodna pom¬ pa prózniowa.Dla otrzymania zasady rozpuszcza sie bro- mowodorek w malej ilosci wody, zadaje roz¬ twór nadmiarem 40*/o-owego wodorotlenku so¬ dowego i ekstrahuje wolna zasade chlorofor¬ mem. Wyciag chloroformowy suszy sie siar¬ czanem sodowym, rozpuszczalnik oddestylowu- je pod zmniejszonym cisnieniem w tempera¬ turze 50° i krystaliczna pozostalosc dwukrot¬ nie przekrystalizowuje z absolutnego alkoholu po dodaniu wegla aktywnego, Temperatura topnienia 182—184°. PL