PL45105B1 - - Google Patents

Description

OpubIi£gw£iy) dnia 5 pazdziernika 1961 r. ¦ii tu % Urzedu Fctentowego IfilsfcW teczypospelittljojojgjj POLSKIEJ RZECZYPOSPOLITEJ LUDOWEJ OPIS PATENTOWY Nr 45105 Instytut Farmaceutyczny *) Warszawa, Polska KI. 12 p, 7/02 Sposób wytwarzania Jswasu 5fetylo-5-(l-m«tylo^butylo-)-2-tiobarbiturowego Patent trwa od dnia 5 grudnia 1959 r.Kwas 4^tylo*5-(l-TOetyIo-butylo)-2-tiobar- biturowy posiada znaczenie w technologii le¬ jców, poniewaz jego sól sodowa stosuje sie do wy*colyw«ia narkozy chirurgicznej. Kwas ten wytwarza sie na drodze syntezy ponizej &2Cxególcfwo .przedstawionej. Przez kondensacje metoda K»oefveiiagera metylo-propyloketonu z eyjan©octa»em metylu otrzymuje sie ester Kmetylo^utylideno-cyjanooctowy (wzór 1).FEster ten redukuje sie katalitycznie w celu uwodornienia podwójnego wiazania, aby otrzy¬ mac ester l-metylo^butylo-cyjanooctowy, a na¬ stepnie e#$uje bromkiem etylu wobec etoksy- tarau sodu i kwasu octowego, otrzymujac przy tym ester etylo-(l-metylo-butylo-)*cyjanoocto- t) Wlascietel ^patentu oswiadczyl, ze wspól- twórcami-wynalaiku .sa dr inz. Andrzej Sacha, «tgr ZiO^gin Malasnieki i mgr Tadeusz Brzo¬ zowski. wy. Ten ostatni ester kondensuje sie z tiomocz¬ nikiem wobec metoksylanu sodu w celu wy¬ tworzenia kwasu 5-etylo-5-(l-metylo-butylo)- -4-imino-2-tiobarbiturowego, który poddaje sie hydrolizie przez ogrzewanie z kwasem siar¬ kowym do ostatecznego produktu (wzór 2). Wy¬ dajnosc opisanego procesu jest bardzo zmienna w poszczególnych etapach przecietnie bardzo mala, co wplywa na wysoki koszt wytwarza¬ nego kwasu. Stwierdzono, ze mozna uzyskac kwas 5-etylo^5(l-metylobutylo)-2*tiobarbituro- wy, jezeli ~do reakcji etylowania stosuje sie ester 1-metylo-butylo-cyjanooctowy, w którym zawartosc estru 1-metylo-butylideno-cyjano- octowego wynosi ponizej 1%. Zawartosc estru nienasyconego w ilosci nawet kilku procent pogarsza wydajnosc w znacznie wiekszym stop¬ niu*nizly sie mozna bylo spodziewac z ubytku produktu posredniego. Otrzymuje sie bowiem wtedy produkt bardzo zanieczyszczany, któregooczyszczenie polaczone jest z duzymi stratami.Okazalo sie, ze ester niezredukowany daje przy etylowaniu: trudna do usuniecia etylo pochodna z podwójnym wiazaniem przesunie¬ tym tyzór 3), która bierze równiez udzial w procesie kondensacji z tiomocznikiem, dajac pochodne zanieczyszczajace produkt koncowy i bardzo trudne do usuniecia.Wedlug wynalazku uwodornienie estru 1-me¬ tylo-butylideno-cyjanooctowego prowadzi sie w gnany sposób z jednoczesnym kontrolowa¬ niem zawartosci tego estru, przy czym reakcje uwodorniania kontynuuje sie az do chwili, gdy zawartosc estru nienasyconego wynosi ponizej 1%. W razie stwierdzenia, ze produkt uwodor¬ niania posiada jeszcze ester nienasycony, po¬ wyzej tej ilosci reakcje uwodorniania prowadzi sie dalej lub usuwa sie reszte nienasyconego estru dzialaniem kwasnego siarczynu sodo¬ wego. Kwasny siarczyn sodowy w stezonym roztworze wodnym wytwarza zwiazek addy¬ cyjny, który wraz z warstwa wodna oddziela sie od warstwy estrowej. Kontrola zawartosci estru nienasyconego musi byc dokladna i nie¬ zawodna. Jak sie okazalo, najlepiej do tego celu nadaje sie metoda polarograficzna.Kondensacje produktu etylowania estru 1-metylo-butylo-cyjanooctowego z tiomoczni¬ kiem prowadzi sie najkorzystniej przy zasto¬ sowaniu 1 mol etylo- octanu okolo 4 gramoatomów sodu i okolo 3 moli tiomocznika. Oczyszczanie surowego kwasu 4-etylo-5-(l-metylo-butylo)-2-tiobarbi- turowego dogodnie jest prowadzic przez wygo¬ towanie w wodzie destylowanej, co poprawia temperature topnienia surowego produktu o kilka stopni przy tylko nieznacznych stratach, a nastepnie przez krystalizacje z rozcienczone¬ go alkoholu metylowego. Krystalizacje pro¬ wadzi sie w ten sposób, ze najpierw przy temperaturze pokojowej sporzadza sie stezony roztwór produktu w metanolu, wytrzasa go z dodatkiem wegla odbarwiajacego i filtruje, a nastepnie wytraca sie czysty kwas 5-etylo- -d-metylo-butylo)-2-tiobarbiturowy przez roz¬ cienczenie goraca woda destylowana.Przyklad. Kondensujac metoda Knoeve- nageFa 145 g cyjanooctanu metylu ze 165 g metylopropyloketonu wobec 8 ml piperydyny i 4,5 ml kwasu octowego lodowatego w 110 ml chloroformu otrzymano okolo 174 g raetylo- butylidenocyjanooctanu metylu (okolo 82% wy¬ dajnosci teoretycznej).Ester ten zredukowano nastepnie wodorem wobec okolo 4,5 g 10%-wego katalizatora pal¬ ladowego, otrzymujac okolo 150 g metylobu- tylocyjanooctanu metylu (okolo 85% wydaj¬ nosci teoretycznej) wrzacego w temperaturze 85—89°/4 mm Hg, w którym oznaczono metoda polarograficzna 2,5% estru wyjsciowego nie zredukowanego. Metylo-butylideno-cyjanooctan usunieto calkowicie przez przeprowadzenie w addukt z kwasnym siarczynem sodowym. W tym celu wytrzasano ester w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej z nasyconym roz¬ tworem kwasnego siarczynu, po czym warstwe estrowa oddzielono od warstwy wodnej za¬ wierajacej addukt. Warstwe wodna wyekstra¬ howano benzenem, który dodano do warstwy estrowej. Po odpedzeniu benzenu poddano ester etylowaniu. 150 g metylo-butylo-cyjano- octanu metylu etylowano 126 g bromku etylu wobec alkoholanu otrzymanego przez rozpusz¬ czenie 22,5 g sodu w 425 ml bezwodnego eta¬ nolu. Z reakcji uzyskano okolo 135 g (okolo 74% wydajnosci teoretycznej) etylo-(metylo- -butylo)-cyjanooctanu metylu. Synteze zwiazku barbiturowego wykonano jak nastepuje.Do roztworu alkoholanu otrzymanego przez rozpuszczenie 61 g sodu w 600 ml metanolu absolutnego dodano 151 g tiomocznika i po 10-ciu minutowym ogrzewaniu w temperatu¬ rze wrzenia dopuszczono 135 g estru. Po 7-*-8 godzinnym ogrzewaniu mieszaniny w tempe¬ raturze wrzenia odpedzono alkohol. Otrzymana goraca mase rozpuszczono, wrzucajac szybko do kolby taka ilosc .pokruszonego lodu, by temperatura powstalego roztworu nie prze¬ kroczyla 10°. Do roztworu tego o temperatu¬ rze 5—10° dodano 5 g wegla aktywnego, wy- trzesiono i przesaczono. Do silnie mieszanego klarownego przesaczu wkroplono okolo 50%-wy kwas octowy do pH 6, utrzymujac mieszanine w temperaturze okolo 10°. Otrzymano drobno- klaczkowaty zólty osad kwasu etylo-(l-metylo- -butylo)-imino-tiobarbiturowego. Osad ten wy¬ suszono do stalej wagi w temperaturze okolo 80°, ciezar tego osadu wynosil okolo 155 g, co stanowi okolo 95% wydajnosci teoretycznej.Punkt topnienia wynosil 175—193, jednakze punkty topnienia próbki przekrystalizowanej wynosil 195—201°. 155 g surowego kwasu etylo-(metylo-buty- lo)-imino-tiobarbiturowego ogrzano przez okolo 2,5 godz. z dwudziestokrotna iloscia okolo 15%-wego kwasu siarkowego, w temperaturze lagodnego wrzenia. Otrzymano 128 g surowegokwasu etylo-(metylo-butylo)-tlobarbiturowego o temperaturze topnienia 147—151°, co stanowi prawie 80% wydajnosci w stosunku do etylo- -(metylo-butylo)-cyjanooctanu metylu.W celu oczyszczenia surowego produktu za¬ wieszono go w 900 ml wody destylowanej i utrzymywano w temperaturze wrzenia przez 20 minut, a nastepnie schlodzono, odsaczono osad i osuszono. Otrzymano produkt topiacy sie przy okolo 153°—156°. Produkt poddano nastepnie dalszemu oczyszczaniu przez krysta¬ lizacje. W tym celu rozpuszczono go* w okolo 7-mio krotnej ilosci metanolu (800 ml); otrzy¬ many roztwór mieszano przez 15 minut z we¬ glem aktywnym i saczono dwukrotnie, naj¬ pierw przez bibule, a nastepnie na lejku Schotfa G-3. Klarowny przesacz ogrzano do wrzenia i dodano 1200 ml goracej wody desty¬ lowanej. Wypadl krystaliczny bialy osad.Otrzymano okolo 100 g kwasu 5-etylo-5)-l-ze- tylo-butylo-2-tiobarbiturowego o temperaturze topnienia 159—161°, co stanowi okolo 60% wy¬ dajnosci teoretycznej wzgledem estru etylo- -(metylo-butylo)cyjanooctowego. Ogólna wy¬ dajnosc procesu wyniosla okolo 31% w prze¬ liczeniu na cyjanooctan.Tak wysoka wydajnosc calego lancucha re¬ akcji, stanowiacych te dluga i trudna synteze, nie byla osiagalna w sposób znany. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania kwasu 5-etylo-5- lo-butylo)-2-tiobarbiturowego przez uwodornie¬ nie estru 1-metylo-butylideno-cyjanooctowego w celu otrzymania estru 1-metylo-butylo-cy- janooctowego, który nastepnie etyluje sie i kon- densuje z tiomocznikiem, znamienny tym, ze do reakcji etylowania stosuje sie .ester 1-me- tylo-butylo-cyjanooctowy, w którym zawartosc estru 1-metylo-butylideno-cyjanooctowego nie przekracza 1%, a nastepnie na produkt etylo¬ wania dziala sie metoksylanem sodu w ilosci okolo 4 gramoatomów sodu i tiomocznikiem w ilosci okolo 3 moli na moli produktu etylo¬ wania, po czym gotowy produkt oczyszcza i krystalizuje. Instytut Farmaceutyczny Zastepca: mgr inz. Witold Hennel rzecznik patentowyDo opisu patentowego nr 45105 CH2- CH2-CH2-C = C - COOCH, i i » a OH, CN NIGR 1 GHS~CH3 NHZ GH*-GHrC&-CH~G'COOCH*CS — - i i s i GHjt GM NH, CO-NH Chi CR?, i i ^G GS CH3'CH,-Gfo -Cii Jn l " - - i co - m WZÓR 3 0H£-CH3 L-CA-CH-C-C-COOCH, CHj CN ZG „Ruch" W-wa, z. 878-61 Ii5 — 100 egz. PL